Nat Biotech | 細胞+AI：智能細胞治療時代癌癥靶向策略的再思考

原創(chuàng)?三千?圖靈基因?2022-10-10 11:32?發(fā)表于江蘇

收錄于合集#前沿分子生物學技術

撰文：三千

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智能細胞療法提供了一種革命性的新方法來識別腫瘤并進行靶向治療。在這里沃测，作者展示了以人臉識別算法為框架的腫瘤識別模式聘惦，詳細介紹了如何通過免疫細胞通路編程實現(xiàn)精準靶向治療，總結了目前的研究進展并討論了接下來的研究方向。

2022年9月29日，美國加州大學舊金山分校細胞設計研究所的Wendell A. Lim教授在《?Nature Biotechnology》上發(fā)表了一篇名為“Rethinking cancer targeting strategies in the era of smart cell therapeutics”的文章。文中提出經(jīng)過細胞通路改造的免疫細胞本質上是活的計算機甫菠，可以通過編程根據(jù)腫瘤細胞固有的和微環(huán)境中的多種信號識別腫瘤，還可以啟動廣泛但高度局部化的治療冕屯，在限制癌細胞逃逸可能性的同時仍能保持高精度殺滅癌細胞寂诱。

腫瘤藥物開發(fā)長期以來一直以大量突變或過表達的癌基因產(chǎn)物為分子靶標，用小分子安聘、抗體和免疫細胞來靶向這些蛋白質痰洒。雖然已經(jīng)取得了很多進展，改善了許多癌癥患者的生活質量浴韭，但由于不能精準識別腫瘤和正常組織帶來的交叉反應毒性和因抗原丟失或突變產(chǎn)生的耐藥性普遍存在丘喻，安全持久的治療仍然很難實現(xiàn)。

基于目前免疫細胞工程的發(fā)展念颈，智能細胞療法提供了一種革命性的新方法來應對癌癥靶向治療的內在復雜性泉粉。這種新療法可以識別癌細胞和腫瘤微環(huán)境中的多方面特征，復雜的算法結合機器學習可以實現(xiàn)非常精準的識別(圖1)舍肠，并能啟動更復雜搀继、多層次的治療動作。

圖1

這種癌癥識別算法的關鍵特征是：1）通過識別腫瘤中存在的分子特征模式翠语，而不是任何單個分子叽躯，從而顯著提高癌癥靶向性。2）使用癌癥和正常組織數(shù)據(jù)庫進行學習和評估肌括，來確定最能區(qū)分腫瘤和正常組織的識別模式点骑。3）考慮到腫瘤變異機制，設計觸發(fā)更廣泛的殺傷反應來防止癌細胞變異逃逸谍夭。接下來詳細介紹如何實現(xiàn)以上三點關鍵特征黑滴。

第一，基于CAR T技術紧索，最近開發(fā)的多抗原識別程序可以精確識別癌細胞并避開正常組織袁辈。CARs是合成受體，它將T細胞受體的細胞毒性與單克隆抗體識別特定抗原的靶向能力結合起來珠漂。目前FDA批準的CAR T細胞都針對單一抗原晚缩，缺乏辨別能力，而最近開發(fā)的識別程序可以通過synNotch → CAR回路來整合來多個抗原信息媳危，以達到精確識別(圖2）荞彼。

新研發(fā)的Notch受體(synNotch)能夠控制CAR表達，具有synNotch → CAR回路的T細胞必須同時遇到引發(fā)和殺傷抗原待笑，才能啟動細胞毒性反應鸣皂。不僅如此，可以通過將多個synNotch組件串聯(lián)在一起來設計復雜的抗原識別程序暮蹂。例如寞缝，可以通過使synNotch A誘導synNotch B的表達，進而誘導CAR表達(synNotch A → synNotch B → CAR C）仰泻。也可以通過識別陰性抗原(例如第租，在癌癥中不表達但在正常組織中表達的抗原)來中止細胞殺滅動作，細胞死亡或免疫抑制蛋白的synNotch誘導也可作為一個模塊整合到多抗原識別回路中我纪。此外慎宾，還可以在蛋白質水平上設計模塊，這種多輸入識別模式可以在多個層次上進行設計(圖2）浅悉。

圖2

第二趟据，這種腫瘤識別模式只有與癌癥概況大數(shù)據(jù)分析相結合時才能發(fā)揮效果。隨著高通量組學技術的快速發(fā)展术健，腫瘤突變譜和抗原表達譜逐漸清晰汹碱。這些數(shù)據(jù)庫中最突出的是癌癥基因組圖譜(TCGA ),它提供了來自33種不同癌癥類型的20，000個樣本的公開數(shù)據(jù)集荞估。作為表達譜的補充咳促，腫瘤組織的高通量蛋白質組學分析現(xiàn)已可用稚新，包括免疫組織化學分析和表面蛋白質的質譜分析。值得注意的是跪腹，現(xiàn)有的抗原表達資源大多來自腫瘤標本褂删，但正常組織的抗原表達也需要關注，提高正常組織特征分析數(shù)據(jù)的質量和全面性迫在眉睫冲茸。

針對單一抗原靶標的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)屯阀，大多數(shù)抗原的總體辨別能力較差。有幾組研究人員正在利用腫瘤和正常組織抗原表達的數(shù)據(jù)來預測在識別特定癌癥類型中潛在有用的抗原組合轴术。目前的研究表明难衰，多抗原組合在癌癥識別方面效果更好（圖3）。

圖3

第三逗栽，通過將腫瘤識別與殺滅癌細胞分離來實現(xiàn)精準全面消滅癌細胞盖袭，第一步將識別特異性最大化，而第二步則專注于全面殺滅癌細胞彼宠。用高度特異性的腫瘤抗原標記細胞毒性反應區(qū)域苍凛，從而在不犧牲靈敏度的情況下實現(xiàn)高度特異性。這些抗原觸發(fā)的殺傷反應又受到上游組件調控限制于局部兵志，從而實現(xiàn)精準殺滅癌細胞且避免誤傷正常組織（圖4）醇蝴。

圖4

智能細胞療法有望實現(xiàn)癌癥精確識別的革命性新水平。為了推進這一領域發(fā)展想罕，作者提出了未來研究工作的方向：

1.完善生物信息學數(shù)據(jù)集悠栓，尤其是正常組織相關數(shù)據(jù)；

2.更多地使用單細胞空間分析來描述靶抗原的異質性按价，并使我們能夠了解腫瘤和正常組織內細胞類型和抗原的空間特征惭适；

3.設計更好的受體回路，更精確地識別腫瘤生態(tài)系統(tǒng)特征楼镐。

教授介紹

Wendell A. Lim是加州大學舊金山分校細胞和分子藥理學教授癞志，也是UCSF細胞設計研究所所長。在哈佛大學獲得化學學士學位框产，在麻省理工學院獲得了生物化學和生物物理學博士學位凄杯，之后，他在耶魯大學從事蛋白質相互作用域結構的博士后研究秉宿。Lim的工作集中在細胞信號傳導戒突、合成生物學和細胞工程，特別是免疫細胞描睦。使用生物化學膊存、細胞生物學、遺傳學和計算生物學來剖析信號蛋白和網(wǎng)絡的機制。使用合成生物學重新設計生物系統(tǒng)隔崎，特別是創(chuàng)建新的或修飾的信號蛋白和通路今艺。

參考文獻

Allen, G.M., Lim, W.A. Rethinking cancer targeting strategies in the era of smart cell therapeutics. Nat Rev Cancer (2022).