Nat Rev | 巨噬細(xì)胞作為癌癥治療的工具和靶點(diǎn)

原創(chuàng)?huacishu?圖靈基因?2022-08-24 10:23?發(fā)表于江蘇

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撰文：huacishu

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1菲盾、作者回顧了利用巨噬細(xì)胞作為癌癥治療工具和靶點(diǎn)的策略陵吸，包括TAM在傳統(tǒng)抗癌治療和檢查點(diǎn)阻斷中的作用瓮顽，重塑和激活TAM的策略缠局，代謝方法和巨噬細(xì)胞治療胡控；

2、作者指出巨噬細(xì)胞為中心的治療策略有可能補(bǔ)充和協(xié)同目前腫瘤的臨床療法庄涡。

意大利人文大學(xué)Alberto?Mantovani教授課題組在國際知名期刊Nat Rev Drug Discov在線發(fā)表題為“Macrophages as tools and targets in cancer therapy”的論文。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分好唯，在血管生成、細(xì)胞外基質(zhì)重塑燥翅、癌細(xì)胞增殖骑篙、轉(zhuǎn)移和免疫抑制以及對(duì)化療藥物的耐藥性和檢查點(diǎn)阻斷免疫治療中發(fā)揮作用。適當(dāng)激活時(shí)森书，巨噬細(xì)胞可以介導(dǎo)癌細(xì)胞的吞噬和細(xì)胞毒性腫瘤殺傷靶端，并與先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的組成部分進(jìn)行有效的雙向相互作用。因此凛膏，它們已成為癌癥治療中的治療靶點(diǎn)杨名。

巨噬細(xì)胞靶向策略包括參與腫瘤促進(jìn)髓系細(xì)胞募集和極化的細(xì)胞因子和趨化因子的抑制劑，以及其抗腫瘤和免疫刺激功能的激活劑猖毫。早期臨床試驗(yàn)表明台谍，針對(duì)髓系細(xì)胞功能的負(fù)調(diào)節(jié)因子（檢查點(diǎn)）確實(shí)具有抗腫瘤潛力。最后吁断，鑒于骨髓單核細(xì)胞不斷募集到腫瘤組織中趁蕊，隨著嵌合抗原受體效應(yīng)細(xì)胞的發(fā)展，巨噬細(xì)胞是細(xì)胞治療的候選細(xì)胞胯府。以巨噬細(xì)胞為中心的治療策略有可能補(bǔ)充和協(xié)同目前腫瘤的臨床療法介衔。

腫瘤微環(huán)境（TME）為癌癥的發(fā)生和發(fā)展提供了重要的生態(tài)位。炎癥細(xì)胞和介質(zhì)是TME的關(guān)鍵通用成分骂因，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）已成為炎癥和癌癥之間聯(lián)系的范例。在不同組織的癌癥中赃泡，TME的炎癥成分具有多樣性寒波。然而，骨髓單核細(xì)胞的浸潤升熊，特別是單核細(xì)胞俄烁、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，是癌癥的共同特征级野。

在骨髓單核細(xì)胞中页屠，巨噬細(xì)胞是一把雙刃劍，在癌癥中具有雙重潛能蓖柔。巨噬細(xì)胞有可能殺死腫瘤細(xì)胞辰企，介導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞毒性和吞噬作用，引發(fā)血管損傷和腫瘤壞死况鸣，并激活先天性或適應(yīng)性淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤抗性機(jī)制牢贸。相反，在大多數(shù)已建立的腫瘤中镐捧，巨噬細(xì)胞通過各種機(jī)制促進(jìn)癌癥進(jìn)展和轉(zhuǎn)移潜索，包括促進(jìn)癌細(xì)胞存活和增殖臭增、血管生成以及抑制先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)（圖1）。

專門針對(duì)巨噬細(xì)胞的策略竹习，包括設(shè)計(jì)用于細(xì)胞治療的單核吞噬細(xì)胞誊抛，如嵌合抗原受體巨噬細(xì)胞（CAR-M），已進(jìn)入臨床評(píng)估整陌。正在接受臨床評(píng)估的治療方法包括廣泛的策略拗窃，從靶向招募和分化到通過激活或抑制（檢查點(diǎn)）受體進(jìn)行功能重編程，后者取得了較好的結(jié)果蔓榄。在此并炮，作者將回顧利用巨噬細(xì)胞作為癌癥治療工具和靶點(diǎn)的策略，包括TAM在傳統(tǒng)抗癌治療和檢查點(diǎn)阻斷中的作用甥郑，重塑和激活TAM的策略逃魄，代謝方法和巨噬細(xì)胞治療。

TAM多樣性與預(yù)后

長期以來澜搅，人們一直認(rèn)為TAM來源于骨髓（BM）衍生的單核細(xì)胞前體伍俘。然而，TRM除了BM衍生的前體外勉躺，還可能維持TAM水平（圖1）癌瘾。巨噬細(xì)胞通過腫瘤細(xì)胞、極化的2型適應(yīng)性免疫應(yīng)答饵溅、B細(xì)胞妨退、基質(zhì)成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞自身產(chǎn)生的信號(hào)被募集并設(shè)置為腫瘤促進(jìn)模式。參與TAM招募和培養(yǎng)的分子包括轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGFβ）蜕企、巨噬細(xì)胞集落刺激因子1（CSF1）咬荷、趨化因子如CCL2、細(xì)胞因子如IL-4和IL-1轻掩、受體識(shí)別的抗免疫球蛋白G（FcγR）Fc部分的免疫復(fù)合物和補(bǔ)體（圖1）幸乒。

更好地理解導(dǎo)致TAM募集的途徑為制定以巨噬細(xì)胞為中心的治療策略提供了基礎(chǔ)。通過常規(guī)免疫組織學(xué)唇牧、分子標(biāo)記或單細(xì)胞分析評(píng)估的巨噬細(xì)胞浸潤的負(fù)面預(yù)后意義罕扎，推動(dòng)了巨噬細(xì)胞靶向策略的臨床評(píng)估。

常規(guī)癌癥治療中的TAM

巨噬細(xì)胞在不同抗癌方式的活動(dòng)中具有重要的雙重作用丐重，包括化療腔召、放療、抗血管生成和激素治療以及免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）免疫治療弥臼。一些選定的化療藥物（如阿霉素）誘導(dǎo)腫瘤抗原和佐劑分子的釋放宴咧，這一過程稱為免疫原性細(xì)胞死亡，使巨噬細(xì)胞參與富有成效的癌癥免疫循環(huán)径缅。其他細(xì)胞還原療法通過消耗巨噬細(xì)胞來靶向它們掺栅。

選定的抗癌藥物可以逆轉(zhuǎn)TAM極化烙肺，導(dǎo)致對(duì)治療的反應(yīng)增加。對(duì)于通過產(chǎn)生活性氧（ROS）誘導(dǎo)DNA損傷的藥物氧卧，腸道微生物組可以激發(fā)腫瘤內(nèi)單核吞噬細(xì)胞產(chǎn)生ROS桃笙，積極調(diào)節(jié)這些藥物的療效。在放射治療的情況下沙绝，在乳腺癌和黑色素瘤小鼠模型中搏明，真菌的消耗增強(qiáng)了對(duì)輻射的反應(yīng)性。在這種情況下闪檬，巨噬細(xì)胞的作用是通過抗癌治療星著、協(xié)同殺死腫瘤細(xì)胞以及自身作為靶點(diǎn)來促進(jìn)適應(yīng)性免疫反應(yīng)的激活。

TAMs和ICB免疫治療

釋放T細(xì)胞介導(dǎo)的1型免疫應(yīng)答是ICB免疫治療的基石粗悯。骨髓單核細(xì)胞是免疫抑制回路的主要協(xié)調(diào)者虚循，是ICB反應(yīng)的重要決定因素，并與耐藥性和治療密切相關(guān)样傍。骨髓單核細(xì)胞通過表達(dá)多種免疫抑制分子横缔，包括檢查點(diǎn)配體，如PDL1衫哥、PDL2茎刚、CD80和CD86，是對(duì)ICB產(chǎn)生原發(fā)性和適應(yīng)性抗性的腫瘤外源性途徑的一部分（圖1）撤逢。

重塑TAM

TAM的功能重新編程可以通過不同的策略實(shí)現(xiàn)（圖2）膛锭。

以TAM招募和積累為目標(biāo)

趨化因子和CSF1在腫瘤中單核細(xì)胞的募集和形成及其在TME中的功能方面起著重要作用。幾項(xiàng)臨床前模型研究證明蚊荣，抑制CSF1R可降低TAM的密度和腫瘤生長泉沾，并提高對(duì)化療的敏感性「狙海科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)一種通過利用CAR T細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞的細(xì)胞毒性來減少腫瘤中TAM數(shù)量的方法。但是姓迅，靶向TAM募集策略也面臨著諸多障礙敲霍，如中性粒細(xì)胞的代償性積聚，這可能起到免疫抑制作用丁存。

炎癥小體和IL-1

雖然IL-1可以觸發(fā)保護(hù)性免疫反應(yīng)肩杈，但該途徑的主要功能是促進(jìn)癌變和轉(zhuǎn)移。IL-1通過復(fù)雜的機(jī)制促進(jìn)癌癥相關(guān)免疫抑制解寝，包括促進(jìn)緊急造血和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的生成和募集扩然，以及促進(jìn)TAM免疫抑制和腫瘤促進(jìn)功能。

mRNA和microRNA

體外轉(zhuǎn)錄的mRNA作為一種潛在的新藥聋伦，用于誘導(dǎo)效應(yīng)分子或重編程細(xì)胞的產(chǎn)生夫偶。被配制成可注射納米載體的mRNA已被用于將TAM基因重新編程為抗腫瘤效應(yīng)器界睁。MicroRNA（miRNA）是小的非編碼RNA分子，在調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)中起著重要作用兵拢。miRNA已成為巨噬細(xì)胞分化和極化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑翻斟，包括TAM∷盗澹基于miRNA的癌癥治療已經(jīng)在具有多種遞送策略的實(shí)驗(yàn)性腫瘤模型中進(jìn)行了測(cè)試访惜。到目前為止，還沒有使用miRNA遞送來重新編程腫瘤巨噬細(xì)胞的臨床試驗(yàn)腻扇。

巨噬細(xì)胞活化

M1樣巨噬細(xì)胞的殺瘤活性由感受微生物分子和細(xì)胞因子（如IFNγ）的受體觸發(fā)债热。下面將重點(diǎn)介紹三類巨噬細(xì)胞激活劑（圖2）：

CD40

CD40受體是在抗原呈遞細(xì)胞（包括巨噬細(xì)胞）上表達(dá)的TNF受體家族的成員。當(dāng)與活化的輔助性T淋巴細(xì)胞表面表達(dá)的特異性配體CD40L結(jié)合時(shí)幼苛，它觸發(fā)TNF窒篱、ROS和活性氮物質(zhì)的產(chǎn)生。這些因子介導(dǎo)巨噬細(xì)胞的殺菌和殺瘤活性蚓峦。

Toll樣受體

toll樣受體（TLR）激活免疫刺激反應(yīng)舌剂，并且該方法已用于繞過腫瘤中巨噬細(xì)胞的免疫抑制活性∈钜科學(xué)家們研究了幾種具有免疫刺激活性的TLR激動(dòng)劑在不同腫瘤模型中對(duì)TAM的重新編程霍转，顯示出對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性增加和免疫刺激細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

干擾素基因刺激因子

干擾素基因刺激因子（STING）蛋白接收來自不同細(xì)胞質(zhì)受體的輸入一汽，這些受體感測(cè)來自病原體以及內(nèi)源性受損DNA的異位核苷酸避消，從而產(chǎn)生I型干擾素。因此召夹，STING在抗腫瘤免疫反應(yīng)中也起著關(guān)鍵作用岩喷。

髓樣檢查點(diǎn)和調(diào)節(jié)器

骨髓單核細(xì)胞的功能受到許多負(fù)調(diào)節(jié)因子的嚴(yán)格控制，這些負(fù)調(diào)節(jié)因子直接抑制或轉(zhuǎn)移其效應(yīng)器功能监憎。其中一些分子（如信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白-α（SIRPα）纱意、唾液酸結(jié)合免疫球蛋白樣凝集素（SIGLEC）和白細(xì)胞免疫球蛋白類受體B（LILRB）家族的成員）被稱為髓樣檢查點(diǎn)，類似于T細(xì)胞的調(diào)節(jié)分子（圖3a）鲸阔。這些在生理上用于保護(hù)宿主組織免受不必要的攻擊的通路偷霉，導(dǎo)致免疫抑制和TAM組織營養(yǎng)功能的激活狀態(tài)，以逃避免疫系統(tǒng)的識(shí)別并增殖褐筛。

SIRPα and CD47

CD47在正常細(xì)胞上表達(dá)类少，作為“不要吃我”的信號(hào)，指示表達(dá)SIRPα的單核吞噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞避免宿主細(xì)胞被去除渔扎。在許多癌癥類型中硫狞，腫瘤細(xì)胞過度表達(dá)CD47，偽裝成健康細(xì)胞并避免吞噬。CD47靶向方法包括抗CD47残吩、SRF231财忽、IBI188和抗SIRPα的抗體（圖3b）。新的證據(jù)表明世剖，結(jié)合是免疫策略成功的關(guān)鍵定罢。破壞CD47–SIRPα軸的療法的強(qiáng)度在于同時(shí)使巨噬細(xì)胞更具吞噬性并增加其抗原負(fù)荷，從而增強(qiáng)對(duì)T細(xì)胞的抗原呈遞（圖3b）旁瘫。因此祖凫，CD47方法與T細(xì)胞檢查點(diǎn)抑制劑結(jié)合可能具有協(xié)同效應(yīng)，首先改善吞噬功能和抗原呈遞酬凳，其次釋放活化T細(xì)胞的反應(yīng)惠况。

SIGLEC家族

SIGLEC分子是結(jié)合唾液酸并參與細(xì)胞間相互作用的膜蛋白。這些蛋白質(zhì)在其細(xì)胞質(zhì)尾部含有酪氨酸基抑制受體基序（ITIM）宁仔，通常是抑制和抑制激活信號(hào)的免疫受體的組成部分稠屠，從而調(diào)節(jié)若干免疫細(xì)胞的功能。

LILRB家族

MHC I類分子的下調(diào)可能是癌細(xì)胞逃避T細(xì)胞識(shí)別的最著名機(jī)制之一翎苫。然而权埠，腫瘤細(xì)胞可以通過與LILRB家族成員相互作用，利用MHC I類作為逃避吞噬的機(jī)制煎谍。LILRB1是一種MHC結(jié)合蛋白攘蔽，在免疫細(xì)胞上廣泛表達(dá)，并在TAM上富集呐粘；它含有ITIM基序并轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制信號(hào)满俗。LILRB表達(dá)與抑制癌細(xì)胞的吞噬功能相關(guān)。

清道夫受體

幾種類型的清除受體在TAM中大量表達(dá)作岖，它們的靶向性是增強(qiáng)促炎開關(guān)的一種選擇（圖2）唆垃。

臨床證據(jù)表明，表達(dá)清道夫受體CD163的巨噬細(xì)胞與多種癌癥的腫瘤進(jìn)展之間存在顯著相關(guān)性痘儡。

PD1

通過TAMs表達(dá)PD1抑制吞噬和腫瘤免疫辕万，扭轉(zhuǎn)了PD1–PDL1軸作為特異性T細(xì)胞檢查點(diǎn)的傳統(tǒng)觀點(diǎn)。因此沉删，癌細(xì)胞上的PDL1表達(dá)可同時(shí)避免T細(xì)胞毒性和巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用蓄坏，表明阻斷該軸可能通過適應(yīng)性和先天機(jī)制釋放抗腫瘤免疫。由PD1對(duì)巨噬細(xì)胞的作用觸發(fā)的吞噬抑制機(jī)制尚未闡明丑念，誘導(dǎo)PD1上調(diào)的信號(hào)也尚未闡明。

TREM2

髓樣細(xì)胞2上表達(dá)的觸發(fā)受體（TREM2）由多種組織的巨噬細(xì)胞表達(dá)结蟋，并在人和小鼠腫瘤中的TAMs上上調(diào)脯倚，其中TREM2+巨噬細(xì)胞的靶向限制了腫瘤生長并使抗PD1治療的反應(yīng)敏感。

PSGL1

PSGL1在造血來源的細(xì)胞中廣泛表達(dá)，在巨噬細(xì)胞中被M2極化信號(hào)強(qiáng)烈上調(diào)推正，在TAM中高水平表達(dá)恍涂。

靶向TAM代謝

轉(zhuǎn)錄因子、表觀遺傳修飾和mRNA網(wǎng)絡(luò)是巨噬細(xì)胞可塑性和極化激活的基礎(chǔ)植榕。巨噬細(xì)胞功能的下游重組涉及氨基酸再沧、脂質(zhì)和鐵代謝的變化。這種復(fù)雜的級(jí)聯(lián)反應(yīng)提供了重新編程巨噬細(xì)胞功能的潛在靶點(diǎn)尊残。通過抑制IIa類組蛋白去乙醭慈常化酶（HDACs）進(jìn)行表觀遺傳調(diào)節(jié)是利用巨噬細(xì)胞抗腫瘤潛力的一種有前途的方法。TMP195被鑒定為選擇性IIa類HDAC抑制劑寝衫，能夠修飾巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄譜顷扩。在臨床前乳腺癌模型中屋吨，TMP195導(dǎo)致巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤生長減少钝诚。

巨噬細(xì)胞治療

CAR T細(xì)胞在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中是有效的，但進(jìn)入實(shí)體瘤是基于T細(xì)胞的細(xì)胞治療的阻礙洛姑⌒谖福考慮到單核吞噬細(xì)胞不斷進(jìn)入腫瘤婶芭，基于巨噬細(xì)胞的細(xì)胞療法可以克服這一限制。人類CAR-M有識(shí)別血清癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞粘附分子5（CEACAM5）着饥、CD19犀农、CD22、HER2和CD514的受體贱勃，可攻擊造血和實(shí)體腫瘤（圖4）井赌。CAR-M細(xì)胞介導(dǎo)吞噬作用，以穩(wěn)定的方式表達(dá)M1功能贵扰，并向原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤轉(zhuǎn)移仇穗。目前正在進(jìn)行或計(jì)劃進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以評(píng)估CAR-M在不同腫瘤中的潛力戚绕。

結(jié)論

巨噬細(xì)胞是TME的普遍組成部分纹坐，與癌細(xì)胞、基質(zhì)和免疫活性細(xì)胞進(jìn)行復(fù)雜的相互作用舞丛。最近發(fā)現(xiàn)耘子，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞獲得髓系遺傳程序的表達(dá)，說明了巨噬細(xì)胞在癌癥發(fā)生和癌癥進(jìn)展中的基本作用球切。

從化療到ICB免疫治療谷誓，巨噬細(xì)胞在當(dāng)前治療模式的有效性中起著雙重作用。在許多人類腫瘤中吨凑，TAM是T細(xì)胞檢查點(diǎn)阻斷的主要驅(qū)動(dòng)因素捍歪，并介導(dǎo)對(duì)免疫治療的抵抗户辱。盡管直接靶向骨髓單核細(xì)胞在癌癥的起源、進(jìn)展和治療中起著至關(guān)重要的作用糙臼，但迄今為止尚未產(chǎn)生重大的治療效果庐镐。TAM免疫生物學(xué)治療轉(zhuǎn)化的阻礙包括腫瘤中單核吞噬細(xì)胞的多樣性和可塑性。在單細(xì)胞水平上對(duì)TAM多樣性及其個(gè)體發(fā)生關(guān)系的剖析可以為選擇性地耗盡腫瘤促進(jìn)和腫瘤抑制亞群的策略提供新的觀點(diǎn)变逃。

雖然巨噬細(xì)胞浸潤是具有共同特性的不同腫瘤的共同特征必逆，但有證據(jù)表明TAM表型和在不同器官中產(chǎn)生或傳播的腫瘤中的作用存在顯著差異。此外揽乱，原發(fā)部位或轉(zhuǎn)移病灶的組織固有特性在一定程度上影響了炎癥微環(huán)境的特征名眉。因此，TAM的開發(fā)可能必須考慮腫瘤原發(fā)和繼發(fā)定位的組織背景锤窑。

巨噬細(xì)胞功能由表面受體調(diào)節(jié)璧针，其中一些受體抑制效應(yīng)器功能或使其向不適當(dāng)?shù)姆较騼A斜。這些髓單核細(xì)胞功能調(diào)節(jié)因子屬于不同的分子類別渊啰，是明顯的治療靶點(diǎn)探橱。針對(duì)CD47–SIRP1α軸、LILRB2和CLEER 1的單克隆抗體的早期臨床試驗(yàn)首次給出了陽性結(jié)果绘证。這些陽性反應(yīng)雖然仍處于早期階段隧膏，但可能預(yù)示著髓系檢查點(diǎn)免疫治療的曙光。正在計(jì)劃在肺癌高危人群中使用抗IL-1β單克隆抗體的試驗(yàn)嚷那“恚口服活性炎癥小體抑制劑，如果被證明在常規(guī)炎癥條件下安全有效魏宽，可能是藥物預(yù)防工作的理想選擇腐泻。

教授介紹

AlbertoMantovani博士是意大利人文大學(xué)病理學(xué)教授，也是臨床人文研究所的科學(xué)主任队询。他的注意力集中在先天免疫和炎癥的分子機(jī)制上派桩。他為免疫學(xué)領(lǐng)域的知識(shí)進(jìn)步做出了貢獻(xiàn)，并識(shí)別了新的分子和功能蚌斩。由于他的研究活動(dòng)铆惑，他獲得了多個(gè)國家和國際獎(jiǎng)項(xiàng)，如歐洲癌癥研究所組織三年一度的OECI獎(jiǎng)送膳、免疫治療貢獻(xiàn)獎(jiǎng)员魏、美國-意大利癌癥基金會(huì)（AICF）醫(yī)學(xué)卓越獎(jiǎng)，以及美國癌癥研究協(xié)會(huì)獎(jiǎng)叠聋，表彰其在癌癥研究方面的杰出成就撕阎。發(fā)表的文章也證明了他的貢獻(xiàn)的廣泛影響。截至2019年11月碌补，他有超過115900（Scopus）闻书、108900（科學(xué)網(wǎng)）或166900（谷歌學(xué)者）的引用名斟，H指數(shù)為163（Scopu）、161（科學(xué)網(wǎng)）魄眉、187（谷歌學(xué)者）。

參考文獻(xiàn)

Mantovani A, Allavena P, Marchesi F, Garlanda C. Macrophages as tools and targets in cancer therapy. Nat Rev Drug Discov. 2022;10.1038/s41573-022-00520-5.