前言動(dòng)態(tài)
大家是否了解1型神經(jīng)纖維瘤泊匪鳌（NF1）這一罕見病呢？在醫(yī)學(xué)上它被稱為拆不掉的“定時(shí)炸彈”灰瞻、切不完的腫瘤腥例。
NF1臨床表現(xiàn)多樣，影響皮膚酝润、眼部燎竖、神經(jīng)等系統(tǒng)。叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）作為NF1的一種表現(xiàn)形式要销，其發(fā)病率為30%-50%构回。PN在兒童期生長(zhǎng)最迅速，可造成多種并發(fā)癥蕉陋，惡變風(fēng)險(xiǎn)高捐凭。
手術(shù)治療PN效果有限，難以完全切除凳鬓，且復(fù)發(fā)率高茁肠，迫切需要新的治療手段。近年來(lái)缩举，靶向治療取得了顯著進(jìn)展垦梆，尤其是MEK抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)仅孩，通過(guò)抑制MEK活性托猩，可以有效抑制腫瘤的無(wú)限增殖和生長(zhǎng)。
據(jù)SpringWorks Therapeutics宣布辽慕，美國(guó)FDA已接受該公司在研MEK抑制劑Mirdametinib的新藥申請(qǐng)（NDA）京腥。該申請(qǐng)的PDUFA目標(biāo)日期為2025年2月28日，有望成為2025年首款獲批上市的激酶抑制劑溅蛉，用于治療兒童和成人1型神經(jīng)纖維瘤病相關(guān)的叢狀神經(jīng)纖維瘤（NF1-PN）公浪。
MEK抑制劑研究正當(dāng)時(shí)他宛，目前全球已獲批上市5款藥物。新型MEK抑制劑研究也在火熱進(jìn)行中欠气。
SignalChem Biotech（義翹神州全資子公司）專注于研究厅各、開發(fā)和生產(chǎn)高質(zhì)量酶類蛋白產(chǎn)品，已成功開發(fā)20多種MEK激酶野生型和突變型蛋白预柒，助力抑制劑藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)項(xiàng)目队塘。
正視1型神經(jīng)纖維瘤病治療難點(diǎn)，守護(hù)罕見病患者預(yù)后
神經(jīng)纖維瘤惨搜臁（neurofibromatosis, NF）是一種常染色體顯性遺傳性疾病憔古，于2023年進(jìn)入我國(guó)《第二批罕見病目錄》。NF在臨床和遺傳學(xué)上主要有3種類型：NF1顾翼、NF2和雪旺細(xì)胞瘤投放。NF1屬于良性腫瘤，占所有神經(jīng)纖維瘤病的96%适贸。
NF1多在兒童期發(fā)病灸芳，臨床表現(xiàn)豐富，可累及皮膚拜姿、軟組織烙样、內(nèi)臟、骨骼及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等蕊肥。典型的臨床表現(xiàn)有咖啡牛奶斑（6個(gè)以上）谒获、腋窩和（或）腹股溝雀斑、神經(jīng)纖維瘤（如叢狀神經(jīng)纖維瘤）等壁却。年齡漸長(zhǎng)批狱，患兒可能出現(xiàn)學(xué)習(xí)、認(rèn)知展东、社交缺陷等更多癥狀赔硫。
NF1是一種治療難度大、致畸率和致殘率高的多系統(tǒng)綜合征盐肃，對(duì)患兒及家庭造成沉重的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)慢叨，顯著影響患兒生活質(zhì)量檐什。NF1還存在惡變風(fēng)險(xiǎn)眨业，在臨床上屬于疑難雜癥葱淳。
叢狀神經(jīng)纖維瘤（plexiform neurofibromas，PN）在NF1患者中的發(fā)病率高達(dá)30%-50%谦铃。研究發(fā)現(xiàn)88%的NF1患者在基線時(shí)至少有1種與PN相關(guān)的并發(fā)癥耘成，包括毀容、運(yùn)動(dòng)功能障礙、視力障礙等凿跳。如未及時(shí)干預(yù)件豌，伴隨病程進(jìn)展并發(fā)癥概率會(huì)升高，8%-13%的PN會(huì)惡變?yōu)閻盒灾車窠?jīng)鞘瘤（MPNST）控嗜。
結(jié)合臨床癥狀和美容考慮骡显，叢狀神經(jīng)纖維瘤首選手術(shù)切除疆栏。但由于PN沿神經(jīng)彌漫生長(zhǎng)，與周圍組織邊界區(qū)分不清惫谤，難以完全切除壁顶。并且對(duì)于發(fā)生在頭頸部、低齡的兒童PN患者來(lái)說(shuō)溜歪，切除更需謹(jǐn)慎若专。
PN手術(shù)治療除了難以完全切除，還存在復(fù)發(fā)率高的難題蝴猪〉魉ィ回顧性研究報(bào)道其復(fù)發(fā)率為25%-66%，且可能出現(xiàn)并發(fā)癥自阱，如圍術(shù)期出血和神經(jīng)功能缺損嚎莉。
鑒于PN手術(shù)治療的有限效果，科研人員一直在探索NF1-PN發(fā)病機(jī)制及開發(fā)有效的治療策略沛豌。新型靶向藥物對(duì)NF1臨床試驗(yàn)的結(jié)果趋箩，有望為其治療提供全新的選擇，如MEK抑制劑加派、mTOR抑制劑叫确、酪氨酸激酶抑制劑等。
靶向治療：叢狀神經(jīng)纖維瘤患者的曙光
令人欣喜的是芍锦，NF1發(fā)病機(jī)制逐步明朗竹勉。
NF1屬于NF1基因突變引起的常染色體遺傳罕見病。研究發(fā)現(xiàn)醉旦，NF1基因缺陷造成神經(jīng)纖維瘤蛋白（NF1）失活饶米，導(dǎo)致Ras-MAPK信號(hào)通路激活時(shí)間延長(zhǎng)，造成細(xì)胞過(guò)度增殖车胡，同時(shí)延長(zhǎng)PI3K-Akt信號(hào)通路激活時(shí)間檬输，使細(xì)胞免于凋亡。
MEK（絲裂原活化蛋白激酶激酶）處于MAPK信號(hào)通路中間部分匈棘，可以被上游的激酶（如RAF）激活丧慈，并進(jìn)一步磷酸化并激活下游的ERK蛋白激酶，從而促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化逃默、增殖等活動(dòng)鹃愤。
2016年，司美替尼（Selumetinib）的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果為NF1-PN患者帶來(lái)曙光完域，71%的患兒腫瘤體積縮小程度≥20%软吐。隨后開啟的多中心的單臂研究SPRINT試驗(yàn)表明，Selumetinib治療后患者的總緩解率（ORR）達(dá)到68%吟税，3年無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）達(dá)84%凹耙，最佳響應(yīng)時(shí)的中位縮瘤體積27.9%，74%患者疼痛顯著緩解肠仪。
基于此肖抱，阿利斯康（AstraZeneca）和默沙東（MSD）共同開發(fā)的Selumetinib（商品名Koselugo，科賽優(yōu)）于2020年4月在美國(guó)首次獲得FDA的批準(zhǔn)上市异旧，2023年5月在中國(guó)正式獲批上市意述，并納入國(guó)家醫(yī)保目錄。
Mirdametinib是另一種在研的新型小分子MEK1/2抑制劑吮蛹，由SpringWorks Therapeutics公司研發(fā)荤崇。該療法目前正在接受美國(guó)FDA與歐洲藥品管理局（EMA）的審評(píng)，F(xiàn)DA預(yù)計(jì)在2025年2月28日公布審評(píng)結(jié)果匹涮。
Mirdametinib的關(guān)鍵2b期ReNeu試驗(yàn)已達(dá)到主要終點(diǎn)天试，患者的腫瘤體積顯著、持久地減小然低，疼痛和健康相關(guān)生活質(zhì)量也獲得迅速喜每、持續(xù)且具有臨床意義的改善。試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在《Journal of Clinical Oncology》雳攘。
MEK小分子抑制劑研究進(jìn)展
MEK小分子抑制劑在叢狀神經(jīng)纖維瘤治療取得良好效果吨灭，那么在其他疾病治療效果怎樣呢刚照？
在許多癌癥中，蛋白激酶MEK活性高度增強(qiáng)喧兄，使腫瘤細(xì)胞無(wú)限增殖和生長(zhǎng)无畔。抑制MEK活性，阻斷下游通路吠冤，抑制上游基因突變引起的異郴胝茫活化，進(jìn)而抑制腫瘤進(jìn)展拯辙。因此郭变，MEK被認(rèn)為是一個(gè)非常重要的治療癌癥的靶點(diǎn)颜价。
截止2024年底，全球已有5款MEK1/2抑制劑獲批上市诉濒，其中科州藥物研發(fā)的妥拉美替尼（Tunlametinib周伦，商品名：科露平）是首款國(guó)產(chǎn)MEK抑制劑，也是全球首個(gè)獲批針對(duì)NRAS突變晚期黑色素瘤的靶向藥物未荒。
MEK抑制劑新藥輩出专挪，臨床不斷。
目前有多個(gè)MEK抑制劑進(jìn)入不同的研發(fā)階段片排，涉及企業(yè)有復(fù)星醫(yī)藥狈蚤、羅氏、恒瑞醫(yī)藥划纽、輝瑞等。據(jù)統(tǒng)計(jì)在研MEK1/2項(xiàng)目主要為小分子抑制劑（19個(gè)）锌畸，其他還有靶向蛋白水解嵌合體（PROTAC）勇劣、分子膠等。
其中潭枣，有多個(gè)項(xiàng)目擬用于治療神經(jīng)纖維瘤病比默。
NFX-179凝膠是NFlection Therapeutics公司開發(fā)的局部外用治療1型神經(jīng)纖維瘤病（NF1）創(chuàng)新藥盆犁，處于臨床II期階段命咐。NFX-179通過(guò)皮膚表面向腫瘤遞送容易被代謝降解的MEK抑制劑，抑制Ras-MAPK通路的過(guò)度激活谐岁，在Ⅱa期試驗(yàn)中獲得積極效果醋奠。
復(fù)邁替尼（FCN-159）是復(fù)星醫(yī)藥自主研發(fā)發(fā)MEK1/2抑制劑，擬用于治療晚期實(shí)體瘤伊佃、1型神經(jīng)纖維瘤病窜司、組織細(xì)胞腫瘤、動(dòng)靜脈畸形等疾病航揉。于2024年5月被CDE納入優(yōu)先審評(píng)塞祈，用于治療2歲及以上兒童NF1-PN，目前正在進(jìn)行隨機(jī)帅涂、雙盲议薪、安慰劑對(duì)照的多中心III期臨床研究。
除此之外媳友，還有兩款用于治療1型神經(jīng)纖維瘤病的MEK抑制劑正在研發(fā)中斯议，分別是正大天晴研發(fā)的TQ-B3234處于臨床Ⅰ期，Pasithea Therapeutics研發(fā)的CIP-137401處于臨床前階段庆锦。
總之捅位，MEK1/2抑制劑的開發(fā)和研究是當(dāng)前癌癥治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)，取得的研究進(jìn)展令人鼓舞，但也面臨耐藥性的難題艇搀。隨著對(duì)MEK分子機(jī)制和突變體研究的不斷深入尿扯，以及他治療方法聯(lián)合使用，在克服耐藥性和提高療法方面具有極大潛力焰雕，為為眾多癌癥患者帶來(lái)新的曙光衷笋。
MEK激酶抑制劑發(fā)現(xiàn)解決方案
SignalChem Biotech（義翹神州全資子公司）專注于研究、開發(fā)和生產(chǎn)高質(zhì)量酶類蛋白產(chǎn)品矩屁，已成功開發(fā)20多種MEK激酶野生型和突變型蛋白辟宗，助力抑制劑藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)項(xiàng)目。
SignalChem Biotech深耕酶領(lǐng)域二十多年吝秕，始終堅(jiān)持“激酶活性為王”泊脐。SignalChem Biotech已成功開發(fā)出1100多種高活性重組激酶，包括700+野生型激酶及400+臨床相關(guān)突變體烁峭，并提供高度定制化的酶蛋白和檢測(cè)方法開發(fā)服務(wù)容客、以及快速高效的化合物篩選和分析服務(wù)，為科學(xué)家提供從基礎(chǔ)研究到藥物發(fā)現(xiàn)及開發(fā)的全方位解決方案约郁。
免責(zé)聲明：義翹神州內(nèi)容團(tuán)隊(duì)僅是分享和解讀公開的研究論文及其發(fā)現(xiàn)缩挑，專注于介紹全球生物醫(yī)藥研究新進(jìn)展。本文僅作信息交流用鬓梅，文中觀點(diǎn)不代表義翹神州立場(chǎng)供置。隨著對(duì)疾病機(jī)制研究的深入，新的實(shí)驗(yàn)結(jié)果或結(jié)論可能會(huì)修改或推翻文中的描述绽快，還請(qǐng)大家理解芥丧。
本文不屬于治療方案推薦，如需獲得治療方案指導(dǎo)谎僻，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診娄柳。本司產(chǎn)品目前僅可用于科學(xué)研究，不可用于臨床治療艘绍。
【參考文獻(xiàn)】
1. SpringWorks Therapeutics Announces Publication of the Pivotal Phase?2b ReNeu Trial Evaluating Mirdametinib in Adults and Children with NF1-PN in?the Journal of Clinical Oncology.
2.?FDA Grants Priority Review to SpringWorks Therapeutics’ New Drug?Application for Mirdametinib for the Treatment of Adults and Children with?NF1-PN.
3.?Moertel C.L. et al. (2024) “ReNeu: A Pivotal, Phase IIb Trial of Mirdametinib in Adults and Children With Symptomatic Neurofibromatosis Type 1-Associated Plexiform Neurofibroma” Journal of Clinical Oncology. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.24.01034
4.?Chunhui Jiang, et al. Tumorigenesis in neurofibromatosis type 1: role of the microenvironment. Oncogene, 2021. https://doi.org/10.1038/s41388-021-01979-z
5.?Angela C Hirbe, David H Gutmann. Neurofibromatosis type 1: a multidisciplinary approach to care. Lancet Neurol, 2014. DOI: 10.1016/S1474-4422(14)70063-8
6.?智慧芽數(shù)據(jù)庫(kù)https://account.zhihuiya.com
