[圖片上傳失敗...(image-40308-1727714409586)]

Basic Information

• 英文標(biāo)題：Glioma
• 中文標(biāo)題：膠質(zhì)瘤
• 發(fā)表日期：09 May 2024
• 文章類型：Primer
• 所屬期刊：Nature Reviews Disease Primers
• 文章作者：Michael Weller | Guido Reifenberger
• 文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41572-024-00516-y

Abstract

para

1. 膠質(zhì)瘤是原發(fā)性腦腫瘤仓坞，被認(rèn)為是起源于攜帶腫瘤啟動(dòng)基因突變的神經(jīng)干細(xì)胞或祖細(xì)胞。
2. 根據(jù)其微觀形態(tài)和分子特征妹孙，它們按照中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤的WHO分類進(jìn)行分類坷剧，并從中樞神經(jīng)系統(tǒng)WHO等級(jí)1-4的良性到惡性進(jìn)行分級(jí)爬凑。
3. 成人彌漫性浸潤(rùn)膠質(zhì)瘤包括三種腫瘤類型办绝，具有不同的疾病自然進(jìn)程次舌、治療反應(yīng)和預(yù)后：異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變型和1p/19q缺失的少突膠質(zhì)瘤預(yù)后最佳熄攘；IDH突變型星形細(xì)胞瘤預(yù)后中等；IDH野生型膠質(zhì)oblastomas預(yù)后較差彼念。
4. 毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤是兒童中最常見(jiàn)的膠質(zhì)瘤挪圾，其特征是局限性生長(zhǎng)，BRAF頻繁改變逐沙，預(yù)后良好哲思。
5. 兒童彌漫性膠質(zhì)瘤被分為臨床惰性的低級(jí)別腫瘤和具有侵略性行為的高級(jí)別腫瘤，其中組蛋白3 K27改變彌漫性中線膠質(zhì)瘤是兒童膠質(zhì)瘤相關(guān)死亡的主要原因吩案。
6. 室管膜瘤根據(jù)組織學(xué)棚赔、分子生物標(biāo)志物和位置被細(xì)分為生物學(xué)和預(yù)后不同的類型。
7. 盡管手術(shù)徘郭、放療和烷化劑化療是膠質(zhì)瘤治療的主要手段靠益，但基于腫瘤內(nèi)在主要信號(hào)通路的個(gè)體化策略已改善了一些患者的預(yù)后。

Introduction

para

1. 腦腫瘤的特點(diǎn)是高發(fā)病率和死亡率残揉，這歸因于它們的位置和通常的局部侵襲性生長(zhǎng)胧后。
2. 原發(fā)性腦腫瘤（指起源于大腦的腫瘤）與繼發(fā)性腦腫瘤（起源于大腦外部的癌癥轉(zhuǎn)移）相區(qū)分，后者比原發(fā)性腦腫瘤要常見(jiàn)五到十倍抱环。
3. 膠質(zhì)瘤和腦膜瘤是最常見(jiàn)的原發(fā)性腦腫瘤绩卤；膠質(zhì)瘤占所有原發(fā)性腦腫瘤的大約30%途样，占惡性腦腫瘤的80%，并且是原發(fā)性腦腫瘤死亡的主要原因濒憋。
4. 橄欖膠質(zhì)譜系前體細(xì)胞和神經(jīng)祖細(xì)胞干細(xì)胞在一生中持續(xù)增殖何暇，這表明它們很可能是膠質(zhì)瘤起源的最可能細(xì)胞。

[圖片上傳失敗...(image-a3426c-1727714409585)]

<figcaption>image</figcaption>

• 圖1|基于組織學(xué)腫瘤分類的所有原發(fā)性腦和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分布凛驮，以及膠質(zhì)瘤腫瘤的發(fā)病率裆站。惡性與良性腫瘤合并；基于2021年世界衛(wèi)生組織（WHO）美國(guó)中樞腦腫瘤注冊(cè)中心（CBTRUS）統(tǒng)計(jì)報(bào)告的整合組織分子分類黔夭，5年總計(jì)453,623例宏胯。請(qǐng)注意，這些數(shù)據(jù)是基于美國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)—國(guó)家癌癥登記項(xiàng)目和監(jiān)測(cè)本姥、流行病學(xué)和結(jié)果研究（NPCR和SEER）肩袍，2016-2020年，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分類尚不可用婚惫。
• 數(shù)據(jù)來(lái)自參考文獻(xiàn)2氛赐。

para

1. 膠質(zhì)瘤是一組異質(zhì)性的腫瘤，根據(jù)2021年世界衛(wèi)生組織對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤的分類先舷，它們是根據(jù)其組織學(xué)特征和獨(dú)特的分子生物標(biāo)記來(lái)診斷的艰管。
2. 世界衛(wèi)生組織的分類將膠質(zhì)瘤分為五大組：成人型彌漫性膠質(zhì)瘤；兒童型彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤蒋川；兒童型彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤牲芋；限定性星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤；和室管膜瘤（見(jiàn)表1）捺球。
3. 在2021年的標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布之前缸浦，使用的是2016年的世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)。
4. 本概述將根據(jù)需要引用這兩套標(biāo)準(zhǔn)氮兵，因?yàn)榇蠖鄶?shù)可用的最新數(shù)據(jù)使用的是2016年的標(biāo)準(zhǔn)裂逐，而且需要對(duì)根據(jù)2021年標(biāo)準(zhǔn)分類的膠質(zhì)瘤進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

para

1. 成人型彌漫性膠質(zhì)瘤占膠質(zhì)瘤的90%以上2胆剧。
2. 這些膠質(zhì)瘤包括三種具有生物學(xué)和預(yù)后差異的類型：異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變星形細(xì)胞瘤絮姆；IDH突變并1p/19q共缺失的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤醉冤；以及IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（見(jiàn)框1）秩霍。
3. 其他膠質(zhì)瘤組比成人型彌漫性膠質(zhì)瘤更為罕見(jiàn)，且更傾向于在兒童蚁阳、青少年和年輕人中出現(xiàn)铃绒。
4. 低級(jí)別膠質(zhì)瘤是兒童中最常見(jiàn)的腦腫瘤。

para

1. 在了解膠質(zhì)瘤的分子病理機(jī)制方面取得了巨大進(jìn)步螺捐，這導(dǎo)致了新型腫瘤類型的鑒定颠悬，特別是在兒童中矮燎，通過(guò)引入個(gè)體分子生物標(biāo)志物和DNA甲基化譜，顯著提高了診斷的精確性赔癌。
2. 盡管在采用基于分子生物標(biāo)志物評(píng)估的化療和放療聯(lián)合治療CNS WHO 2級(jí)和3級(jí)膠質(zhì)瘤患者方面诞外，在改善生存率方面取得了進(jìn)展，但在治療CNS WHO 4級(jí)膠質(zhì)瘤灾票，尤其是IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤方面峡谊，進(jìn)展較小。
3. 然而刊苍，對(duì)膠質(zhì)瘤病理機(jī)制的深入了解已經(jīng)確定了新的分子靶點(diǎn)和分子引導(dǎo)的治療策略既们，這些策略為改善某些患者的預(yù)后提供了可能，包括IDH突變或BRAF改變的較低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者正什，以及由可用藥融合基因驅(qū)動(dòng)的罕見(jiàn)腫瘤患者啥纸。

para

1. 本概述回顧了成人及兒童膠質(zhì)瘤的流行病學(xué)、分子病理機(jī)制婴氮、診斷斯棒、臨床狀況以及新穎的治療方法。

Box 1 WHO classification of gliomas

盒1 世界衛(wèi)生組織對(duì)膠質(zhì)瘤的分類

• 膠質(zhì)瘤是根據(jù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤的世界衛(wèi)生組織（WHO）分類進(jìn)行診斷的莹妒，該分類包括對(duì)表明細(xì)胞分化（星形細(xì)胞名船、少突膠質(zhì)細(xì)胞或室管膜細(xì)胞）和腫瘤類型的組織學(xué)特征的評(píng)估；表明CNS WHO等級(jí)的組織學(xué)異型性特征旨怠；以及診斷性分子標(biāo)記檢測(cè)的結(jié)果渠驼。
• 這三個(gè)層次被綜合在一起，形成一個(gè)最終的（"綜合"）診斷鉴腻，包括所有基于組織的組織學(xué)和分子信息迷扇。
• CNS WHO等級(jí)反映了假定自然疾病過(guò)程，因此表明腫瘤的侵略性爽哎。
• WHO分級(jí)主要基于組織學(xué)異型性特征蜓席，如有絲分裂活動(dòng)、微血管增殖和壞死课锌，但用于腫瘤分級(jí)的分子生物標(biāo)志物已經(jīng)出現(xiàn)厨内，例如，CDKN2A/CDKN2B純合子缺失作為IDH突變型星形細(xì)胞瘤中CNS WHO等級(jí)4的指標(biāo)渺贤。
• CNS WHO等級(jí)1的膠質(zhì)瘤是生長(zhǎng)緩慢且通常界限明確的腫瘤雏胃，預(yù)后良好。
• CNS WHO等級(jí)2的膠質(zhì)瘤也是生長(zhǎng)緩慢的腫瘤志鞍；然而瞭亮，這些腫瘤可能表現(xiàn)出腦侵襲性生長(zhǎng)，阻礙了完全切除固棚。
• CNS WHO等級(jí)3的膠質(zhì)瘤是快速生長(zhǎng)的侵略性腫瘤统翩，其特征是組織學(xué)異型性特征仙蚜，特別是細(xì)胞密度高、細(xì)胞多形性厂汗、核異型性增加和有絲分裂活動(dòng)活躍委粉。
• CNS WHO等級(jí)4保留給高度惡性的膠質(zhì)瘤，預(yù)后尤其差娶桦，例如成人常見(jiàn)的膠質(zhì)oblastoma艳丛，IDH野生型，以及較少見(jiàn)的兒童型彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤趟紊，包括彌漫性中線膠質(zhì)瘤氮双，組蛋白3（H3）K27改變；彌漫性半球膠質(zhì)瘤霎匈，H3 G34突變型戴差；以及兒童型彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤，IDH野生型和H3野生型铛嘱。

para

1. 神經(jīng)膠質(zhì)瘤是根據(jù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤的WHO分類進(jìn)行診斷的暖释，該分類包括對(duì)細(xì)胞分化（星形細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞或室管膜細(xì)胞）和腫瘤類型的組織學(xué)特征的評(píng)估墨吓；表明CNS WHO級(jí)別的異型性組織學(xué)特征球匕；以及診斷性分子標(biāo)記檢測(cè)的結(jié)果。這三個(gè)層次被整合在一起帖烘，形成最終的（"綜合"）診斷亮曹，包括所有基于組織的組織學(xué)和分子信息。

para

1. CNS WHO 等級(jí)反映了假定自然的疾病進(jìn)程秘症，因此表明腫瘤的侵略性照卦。WHO 分級(jí)主要基于組織學(xué)特征的無(wú)分化，如有絲分裂活動(dòng)乡摹、微血管增殖和壞死役耕，但已經(jīng)出現(xiàn)了用于腫瘤分級(jí)的分子生物標(biāo)志物，例如聪廉，CDKN2A/CDKN2B 同源缺失作為 IDH 突變型星形細(xì)胞瘤中 CNS WHO 等級(jí) 4 的指標(biāo)瞬痘。
2. CNS WHO 等級(jí) 1 的膠質(zhì)瘤是生長(zhǎng)緩慢的，通常是邊界清晰的腫瘤板熊，預(yù)后良好框全。
3. CNS WHO 等級(jí) 2 的膠質(zhì)瘤也是生長(zhǎng)緩慢的腫瘤；然而邻邮，這些腫瘤可能出現(xiàn)腦侵襲性生長(zhǎng)竣况，阻礙完全切除克婶。
4. CNS WHO 等級(jí) 3 的膠質(zhì)瘤是快速生長(zhǎng)的侵略性腫瘤筒严，其組織學(xué)特征為無(wú)分化丹泉，特別是細(xì)胞密度高、細(xì)胞異型性鸭蛙、核異型性增加和有絲分裂活動(dòng)活躍摹恨。
5. CNS WHO 等級(jí) 4 保留給高度惡性的膠質(zhì)瘤，特別是預(yù)后特別差的娶视，例如成人常見(jiàn)的膠質(zhì)oblastoma晒哄，IDH 野生型，以及較少見(jiàn)的兒童型彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤肪获，包括彌漫性中線膠質(zhì)瘤寝凌，組蛋白 3（H3）K27 改變；彌漫性半球膠質(zhì)瘤孝赫，H3 G34 突變型较木；以及兒童型彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤，IDH 野生型和 H3 野生型青柄。

Epidemiology

Incidence and mortality

發(fā)病率和死亡率

para

1. 這里總結(jié)的許多考慮因素?zé)o疑基于使用2016年世界衛(wèi)生組織分類法的研究伐债，因?yàn)榛?021年世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類的可靠的人口基礎(chǔ)發(fā)病率和結(jié)果數(shù)據(jù)目前還沒(méi)有。
2. 根據(jù)美國(guó)中樞腦腫瘤注冊(cè)中心（CBTRUS）2016年至2020年的統(tǒng)計(jì)致开，美國(guó)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的平均年調(diào)整發(fā)病率為每10萬(wàn)人24.83例峰锁。
3. 發(fā)病率在女性中高于男性，非西班牙裔與西班牙裔和黑人相比也較高双戳。
4. 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是最常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤虹蒋，占所有腫瘤的14.2%，占所有惡性腦腫瘤的50.9%飒货，在CBTRUS注冊(cè)中千诬，男性患者的發(fā)病率高于女性。
5. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的估計(jì)平均年死亡率為每10萬(wàn)人4.42例膏斤，這與美國(guó)每年平均有17206例與中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤相關(guān)的死亡相符徐绑。
6. 在美國(guó)，男性患者的死亡率高于女性患者莫辨。

para

1. 將分子生物標(biāo)志物納入2018年CBTRUS數(shù)據(jù)集中顯示傲茄，IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的年年齡調(diào)整發(fā)病率為每100,000人口1.74；IDH突變型星形細(xì)胞瘤中沮榜，2級(jí)的發(fā)病率為每100,000人口0.14盘榨，3級(jí)為每100,000人口0.15，4級(jí)為每100,000人口0.07蟆融；IDH突變型且1p/19q編碼缺失的少突膠質(zhì)瘤的發(fā)病率為每100,000人口0.14草巡；H3-K27M突變型彌漫性中線膠質(zhì)瘤的發(fā)病率為每100,000人口0.06。
2. 根據(jù)2016年WHO分類型酥，常見(jiàn)膠質(zhì)瘤的發(fā)病率和預(yù)后數(shù)據(jù)見(jiàn)表1山憨；然而查乒，未來(lái)研究需要提供更細(xì)粒度的流行病學(xué)信息，以便對(duì)根據(jù)2021年WHO標(biāo)準(zhǔn)分類的膠質(zhì)瘤進(jìn)行分析郁竟。

[圖片上傳失敗...(image-bf117e-1727714409585)]

<figcaption>Table 1 | Epidemiological overview on common gliomas</figcaption>

para

1. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病率在不同地區(qū)之間也可能有所不同玛迄，報(bào)道的最高發(fā)病率在歐洲，而最低的在亞洲5：在歐洲棚亩，年齡調(diào)整發(fā)病率估計(jì)為每10萬(wàn)人6.59蓖议，在美國(guó)為每10萬(wàn)人5.74，但在亞洲低于每10萬(wàn)人3讥蟆。這種差異在多大程度上與數(shù)據(jù)的完整性或真實(shí)差異相關(guān)仍不確定勒虾。
2. 同樣，死亡率也因地理區(qū)域而異6瘸彤，但這些差異只能部分地通過(guò)早期診斷和治療的機(jī)會(huì)來(lái)解釋从撼。
3. 這是因?yàn)闅W洲內(nèi)部存在實(shí)質(zhì)性差異，這些差異也可能與不同的診斷方法和數(shù)據(jù)收集有關(guān)钧栖。

Risk factors

風(fēng)險(xiǎn)因素

para

1. 高級(jí)年齡是膠質(zhì)瘤的一個(gè)已知風(fēng)險(xiǎn)因素低零；然而，這種關(guān)聯(lián)的生物學(xué)基礎(chǔ)尚未被闡明拯杠。
2. 唯一確定的外部風(fēng)險(xiǎn)因素是暴露于電離輻射掏婶。
3. 與這一發(fā)現(xiàn)一致的是，長(zhǎng)期存活的接受腦放射治療的癌癥兒童潭陪，其繼發(fā)性腦腫瘤的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加雄妥，特別是膠質(zhì)瘤和腦膜瘤。
4. 確實(shí)依溯，一項(xiàng)回顧性分析發(fā)現(xiàn)老厌，在接受顱腦放射治療的兒童癌癥患者中，有1～4%的患者出現(xiàn)了放射性繼發(fā)膠質(zhì)瘤黎炉。
5. 平均劑量為1.5Gy的顱腦放射治療枝秤，用于治療頭癬（一種頭皮真菌感染）的低劑量放射也與膠質(zhì)瘤的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加三倍、腦膜瘤增加十倍以及神經(jīng)鞘瘤增加18倍有關(guān)慷嗜。
6. 診斷性輻射暴露不認(rèn)為會(huì)增加膠質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)淀弹；但是，一項(xiàng)針對(duì)22歲前接受顱腦CT檢查的歐洲隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)庆械，CT相關(guān)的輻射暴露與腦癌風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著的劑量-反應(yīng)關(guān)系薇溃，因此要求謹(jǐn)慎地證明兒科CT的合理性并盡可能使用低劑量的輻射。
7. 從分子層面來(lái)看缭乘，與放射相關(guān)的膠質(zhì)瘤通常是IDH野生型沐序、組蛋白3（H3）野生型的高級(jí)別腫瘤，具有獨(dú)特的突變譜，包括頻繁的PDGFRA突變或擴(kuò)增策幼、TP53突變以及CDK4擴(kuò)增或CDKN2A純合缺失邑时。
8. 手機(jī)使用與膠質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)。
9. 其他職業(yè)暴露也與腦腫瘤風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)垄惧。
10. 過(guò)敏性和特應(yīng)性條件可能與某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的降低風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，一項(xiàng)研究報(bào)告稱膠質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)降低了40%绰寞。
11. 然而到逊，一項(xiàng)孟德?tīng)栯S機(jī)化研究并沒(méi)有證實(shí)特應(yīng)性和膠質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)之間存在強(qiáng)烈的關(guān)系。
12. 膠質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)與過(guò)敏之間關(guān)聯(lián)的假定機(jī)制尚不清楚滤钱，但膠質(zhì)瘤患者可能存在較低的IgE水平（過(guò)敏的生物標(biāo)志物）觉壶，并且膠質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)與特定與IgE相關(guān)的SNPs以及一組包括CD25在內(nèi)的八個(gè)免疫功能基因有關(guān)。

Genetic risk factors

遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素

para

1. 幾種遺傳性癌癥綜合癥增加了膠質(zhì)瘤的風(fēng)險(xiǎn)件缸。最常見(jiàn)的的是1型神經(jīng)纖維瘤餐小（NF1），它容易導(dǎo)致膠質(zhì)瘤他炊，尤其是毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤争剿。
2. 2型神經(jīng)纖維瘤病（NF2）容易導(dǎo)致脊髓室管膜瘤痊末。
3. 結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合體（TSC）與室管膜下巨大細(xì)胞星形細(xì)胞瘤密切相關(guān)蚕苇。
4. 李-弗勞門尼綜合征是由TP53基因的種系突變引起的，與各種癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)凿叠，包括兒童中的IDH野生型高級(jí)別星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤和年輕成人中的IDH突變型星形細(xì)胞瘤涩笤，后者經(jīng)常顯示出非規(guī)范的IDH1 p.R132C或p.R132S變異。
5. MMR基因MLH1盒件、MSH2蹬碧、MSH6、PMS2或EPCAM的一個(gè)（林奇綜合癥）或兩個(gè)（憲法性錯(cuò)配修復(fù)缺陷綜合癥）等位基因的種系變異也與膠質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)炒刁，包括一種特殊類型的原發(fā)性MMR缺陷IDH突變型星形細(xì)胞瘤恩沽。
6. 另一種與膠質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的罕見(jiàn)綜合癥是黑素瘤-星形細(xì)胞瘤綜合癥，由于CDKN2A變異引起翔始。

para

1. 大約5%的膠質(zhì)瘤患者在沒(méi)有已知腫瘤易感綜合征的情況下有膠質(zhì)瘤家族史飒筑。大規(guī)模測(cè)序研究家族性膠質(zhì)瘤患者發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)與非編碼和編碼基因相關(guān)的疾病相關(guān)遺傳變異，包括HERC2（編碼E2泛素連接酶）和绽昏，對(duì)于家族性少突星形膠質(zhì)瘤患者协屡，POT1（編碼一個(gè)涉及染色體末端保護(hù)的端粒shelterin復(fù)合蛋白）的遺傳變異。全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)確定了幾個(gè)與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或IDH突變彌漫性膠質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的多態(tài)性位點(diǎn)全谤。例如肤晓，8q24位的rs55705857 SNP賦予IDH突變膠質(zhì)瘤六倍的風(fēng)險(xiǎn)。從機(jī)制上講，rs55705857位于一個(gè)大腦特異性增強(qiáng)子內(nèi)补憾，并破壞了OCT2/OCT4轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)漫萄，從而

Mechanisms/pathophysiology

para

1. 神經(jīng)膠質(zhì)瘤是由于單個(gè)腦細(xì)胞的基因變化引起的，很可能是神經(jīng)干細(xì)胞或祖細(xì)胞盈匾。
2. 特定的突變模式和表觀遺傳學(xué)特征決定了它們的生物學(xué)特征和臨床行為腾务，并且越來(lái)越多地用于腫瘤分類以及治療反應(yīng)和預(yù)后的預(yù)測(cè)（見(jiàn)圖2和圖3以及框1）。

[圖片上傳失敗...(image-ff7edb-1727714409585)]

<figcaption>image</figcaption>

• 根據(jù)世界衛(wèi)生組織2021年的標(biāo)準(zhǔn)削饵，重點(diǎn)突出了基本的診斷分子改變岩瘦，并列出了常見(jiàn)的額外改變痰催。擴(kuò)增吨掌，中樞神經(jīng)系統(tǒng)奕纫；聯(lián)合缺失里覆，膠質(zhì)瘤CpG島甲基化表型韩脑；H3豫柬，組蛋白3抢腐；純合子缺失旷档，異檸檬酸脫氫酶跛璧；MAPK严里，有絲分裂原激活的蛋白激酶；MGMTp追城，MGMT啟動(dòng)子田炭；突變，甲基化分析漓柑；TERTp教硫，TERT啟動(dòng)子。

[圖片上傳失敗...(image-824270-1727714409585)]

<figcaption>image</figcaption>

• 根據(jù)世界衛(wèi)生組織2021年的分類瞬矩，重點(diǎn)突出了基本診斷分子改變，并列出了常見(jiàn)的額外改變锋玲。擴(kuò)增（amp）景用、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）、拷貝數(shù)變異（CNV）惭蹂、缺失（del）伞插、組蛋白3（H3）、純合子缺失（homo del）盾碗、突變（mut）媚污、甲基化分析（MP）、雷帕霉素機(jī)制靶點(diǎn)（mTOR）廷雅、TERT啟動(dòng)子（TERTp）耗美。

Adult-type diffuse gliomas

para

1. 成人型彌漫性膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的膠質(zhì)瘤京髓。這些膠質(zhì)瘤通常出現(xiàn)在成人中，并彌漫性浸潤(rùn)腦實(shí)質(zhì)商架。
2. 腫瘤細(xì)胞可以具有星形膠質(zhì)細(xì)胞堰怨、少突膠質(zhì)細(xì)胞或未分化的特征。
3. 兩個(gè)分子生物標(biāo)志物蛇摸，IDH突變和1p/19q共缺失备图，對(duì)于區(qū)分三種腫瘤類型是決定性的：星形細(xì)胞瘤，IDH突變型赶袄；少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤揽涮，IDH突變型和1p/19q共缺失型；以及膠質(zhì)母細(xì)胞瘤弃鸦，IDH野生型（圖2）绞吁。

IDH-mutant gliomas

IDH突變型膠質(zhì)瘤

para

1. IDH1突變首次在年輕成人的罕見(jiàn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中被發(fā)現(xiàn)幢痘，隨后在低級(jí)別彌漫性星形細(xì)胞和少突膠質(zhì)瘤中頻繁檢測(cè)到IDH1和較少見(jiàn)的IDH2突變唬格。
2. IDH催化異檸檬酸氧化脫羧生成α-酮戊二酸（α-KG），從而將NADP+轉(zhuǎn)化為NADPH颜说。
3. 相比之下购岗，突變型IDH催化NADPH消耗的還原反應(yīng)，將α-KG還原為R(-)-2-羥基戊二酸（2-HG）门粪；因此喊积，IDH突變型膠質(zhì)瘤中2-HG水平升高，NADPH生成減少玄妈。
4. 2-HG的增加產(chǎn)生了幾種后果：2-HG抑制了α-KG依賴的雙加氧酶的活性乾吻，包括組蛋白去甲基酶和十個(gè)一組的甲基胞嘧啶羥基化酶（TET）家族，導(dǎo)致IDH突變型膠質(zhì)瘤細(xì)胞中組蛋白甲基化和DNA過(guò)度甲基化拟蜻，稱為膠質(zhì)瘤CpG島甲基化表型（gCIMP）绎签，這是由于CpG島廣泛過(guò)度甲基化所致。
5. 2-HG還從其作為其他酶的輔因子的活性中取代α-KG酝锅，這可能有助于突變型IDH功能的復(fù)雜代謝后果诡必。
6. 2-HG可能由于干擾核因子激活的T細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄活性和多胺生物合成，損害局部抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)搔扁，并通過(guò)2-HG依賴的哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶標(biāo)（mTOR）過(guò)度激活促進(jìn)癲癇發(fā)作爸舒。

[圖片上傳失敗...(image-871ee6-1727714409584)]

<figcaption>image</figcaption>

para

1. 單獨(dú)的IDH突變并不足以在小鼠中引起膠質(zhì)瘤，但當(dāng)其在室管膜下區(qū)干細(xì)胞中表達(dá)時(shí)稿蹲，可能重現(xiàn)早期膠質(zhì)瘤形成的特征扭勉，例如形成結(jié)節(jié)和誘導(dǎo)DNA甲基化。
2. 然而苛聘，當(dāng)IDH1突變與ATRX或TP53基因的額外突變結(jié)合時(shí)剖效，可以在小鼠中引起IDH突變型星形細(xì)胞瘤嫉入。
3. 在小鼠中，當(dāng)存在ATRX和TP53突變時(shí)璧尸，突變型IDH會(huì)增強(qiáng)DNA損傷反應(yīng)途徑咒林。

para

1. 幕下IDH突變星形細(xì)胞瘤是一種亞型，其特點(diǎn)是非經(jīng)典IDH突變頻繁（高達(dá)80%的患者中存在）爷光，ATRX改變和MGMT啟動(dòng)子甲基化較少見(jiàn)垫竞，且具有獨(dú)特的DNA甲基化譜44。

para

1. 推動(dòng)IDH突變星形細(xì)胞瘤患者腫瘤進(jìn)展和較短生存期的分子機(jī)制包括高腫瘤突變負(fù)荷蛀序、增加的拷貝數(shù)變異負(fù)荷和全局DNA甲基化減少（gCIMPlow）欢瞪，以及各種單基因異常45。
2. 在這些機(jī)制中徐裸，細(xì)胞周期調(diào)控因子CDKN2A/CDKN2B的純合缺失與特別差的預(yù)后相關(guān)遣鼓，并在IDH突變星形細(xì)胞瘤中指示CNS WHO 4級(jí)46。

para

1. IDH突變型和1p/19q聯(lián)合缺失的星形細(xì)胞瘤經(jīng)常攜帶TERT啟動(dòng)子和果蠅capicua同源基因（CIC）的突變重贺，CIC是一種轉(zhuǎn)錄抑制因子骑祟。
2. FUBP1基因的突變，該基因編碼一個(gè)DNA結(jié)合和RNA結(jié)合蛋白气笙，存在于三分之一的腫瘤中次企。
3. 目前還沒(méi)有能夠再現(xiàn)這一遺傳特征的小鼠模型，且患者來(lái)源的細(xì)胞系也很少潜圃。
4. 因此缸棵，星形細(xì)胞瘤的發(fā)生和進(jìn)展的病理機(jī)制仍然知之甚少。
5. CDKN2A/CDKN2B的純合性缺失是罕見(jiàn)的（小于10%的患者）谭期，與不良預(yù)后有關(guān)堵第。
6. 多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是IDH突變型膠質(zhì)瘤的一種侵襲性亞型，以肉瘤樣組織學(xué)隧出、IDH突變踏志、TERT啟動(dòng)子突變和/或1p/19q聯(lián)合缺失、頻繁的CDKN2A/CDKN2B純合性缺失以及獨(dú)特的DNA甲基化譜為特征鸳劳。

IDH-wild-type glioblastoma

野生型IDH膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

para

1. IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤最常見(jiàn)于50歲以上的患者狰贯。在兒童、青少年和年輕成人中赏廓，必須將這些腫瘤與兒童型彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤區(qū)分開(kāi)來(lái)（見(jiàn)下文）涵紊。IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤缺乏IDH1、IDH2和H3-3A突變幔摸。常見(jiàn)的改變包括染色體7的拷貝數(shù)增加合并染色體10的拷貝數(shù)減少（+7/-10）摸柄，TERT啟動(dòng)子突變，PTEN突變既忆，純合CDKN2A/CDKN2B缺失驱负，TP53突變嗦玖，NF1突變，以及較少見(jiàn)的PI3激酶途徑基因突變跃脊，例如PIK3CA和PIK3R1宇挫。此外，編碼各種原癌基因的基因可能被擴(kuò)增和過(guò)表達(dá)酪术，特別是EGFR器瘪、PDGFRA和MET（編碼酪氨酸激酶受體）或CDK4、CDK6和MDM2绘雁、MDM4（編碼細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子）橡疼。大約一半的EGFR擴(kuò)增膠質(zhì)母細(xì)胞瘤攜帶EGFR外顯子2-7的缺失，編碼一個(gè)細(xì)胞外截短且持續(xù)活性的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）蛋白庐舟，稱為EGFRvIII欣除。

para

1. IDH-wild-type膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的分子改變集中在了幾個(gè)促進(jìn)腫瘤的途徑上，包括絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和蛋白激酶B-AKT（PKB-AKT）信號(hào)級(jí)聯(lián)挪略，或者是導(dǎo)致TERT激活或ATRX失活历帚。
2. 此外，與p53和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（pRB1）依賴的調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期進(jìn)展相關(guān)的機(jī)制也被損害瘟檩。
3. 而且抹缕，腫瘤的快速生長(zhǎng)導(dǎo)致組織缺氧澈蟆，進(jìn)而引起腫瘤壞死和低氧誘導(dǎo)因子1和2（HIF1和HIF2）的上調(diào)墨辛。
4. 這增加了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的產(chǎn)生，這是驅(qū)動(dòng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中異常血管生成的主要因素趴俘。
5. 另一個(gè)重要特征是有效抗腫瘤免疫反應(yīng)的抑制睹簇，例如，通過(guò)上調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-[圖片上傳失敗...(image-51492c-1727714409577)] 來(lái)實(shí)現(xiàn)寥闪。

para

1. 大多數(shù)IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤對(duì)應(yīng)于三種分子亞型之一太惠，分別被指定為‘受體酪氨酸激酶1 (RTK1)’、‘經(jīng)典/RTK2’或‘間充質(zhì)’膠質(zhì)母細(xì)胞瘤疲憋，這些亞型以不同的DNA甲基化譜和遺傳改變模式為特征凿渊，包括RTK1中頻繁的PDGFRA擴(kuò)增，經(jīng)典/RTK2中頻繁的EGFR擴(kuò)增缚柳，以及間充質(zhì)亞型中頻繁的NF1突變埃脏。
2. 基于轉(zhuǎn)錄組的研究已將膠質(zhì)母細(xì)胞瘤分為經(jīng)典型、間充質(zhì)型秋忙、前神經(jīng)型和神經(jīng)型腫瘤彩掐，其中前神經(jīng)型、經(jīng)典型和間充質(zhì)型腫瘤大體上分別對(duì)應(yīng)于RTK1灰追、RTK2/經(jīng)典型和間充質(zhì)亞型堵幽，這些亞型是通過(guò)甲基化分析定義的狗超。
3. 然而，這些組別是否與不同的預(yù)后相關(guān)或?qū)ΜF(xiàn)有治療有不同的反應(yīng)尚未確定朴下，需要進(jìn)一步研究努咐。

Paediatric-type diffuse low-grade gliomas

小兒型彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤

para

1. 這一組包括：彌漫性星形細(xì)胞瘤，MYB或MYBL1發(fā)生改變殴胧；血管中心性膠質(zhì)瘤麦撵；青少年多形性低級(jí)別神經(jīng)上皮腫瘤（PLNTY）；以及彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤溃肪，MAPK途徑發(fā)生改變免胃。所有類型均為IDH野生型和H3野生型腫瘤，主要發(fā)生在兒童惫撰、青少年和年輕成人中羔沙。這些腫瘤在大多數(shù)患者中呈惰性臨床過(guò)程，不需要超出手術(shù)的治療56厨钻。這些腫瘤的基因改變較為稀少扼雏。MYB或MYBL1的重排或融合是彌漫性星形細(xì)胞瘤、MYB或MYBL1改變的血管中心性膠質(zhì)瘤的驅(qū)動(dòng)因素夯膀，其中MYB-QKI融合是血管中心性膠質(zhì)瘤的典型表現(xiàn)57诗充。PLNTY具有獨(dú)特的DNA甲基化譜，通常攜帶BRAF600變異或FGFR2或FGFR3與其他各種基因的融合58诱建。彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤蝴蜓，MAPK途徑發(fā)生改變，攜帶BRAF俺猿、NRAS茎匠、FGFR1或其他MAPK途徑基因的改變，但缺乏診斷性DNA甲基化譜3押袍。

Paediatric-type diffuse high-grade gliomas

小兒型彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤

para

1. 這些腫瘤包括四種侵襲性膠質(zhì)瘤诵冒，分別是彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3 K27改變谊惭；彌漫性半球膠質(zhì)瘤汽馋，H3 G34突變；彌漫性兒童型高級(jí)別膠質(zhì)瘤圈盔，H3和IDH野生型豹芯；以及嬰兒型半球膠質(zhì)瘤。
2. 彌漫性中線膠質(zhì)瘤药磺，H3 K27改變告组，以及彌漫性半球膠質(zhì)瘤，H3 G34突變癌佩，以前常被診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或原始神經(jīng)外胚層腫瘤木缝，并且它們已成為由組蛋白點(diǎn)突變驅(qū)動(dòng)的腦腫瘤發(fā)生的范例便锨，這些點(diǎn)突變導(dǎo)致廣泛的表觀遺傳學(xué)改變。

para

1. 彌漫性中線膠質(zhì)瘤我碟，H3 K27突變型生長(zhǎng)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中線結(jié)構(gòu)中放案，最常見(jiàn)的是腦橋、丘腦或脊髓矫俺。
2. 它們更傾向于在兒童中發(fā)展吱殉，腦橋腫瘤的診斷在6歲時(shí)達(dá)到高峰，而丘腦和脊髓腫瘤發(fā)生在所有年齡段厘托，但更偏好于年輕成人友雳。
3. 彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3 K27突變型的預(yù)后較差铅匹；患有腦橋腫瘤的患者（也稱為彌漫性內(nèi)在腦橋膠質(zhì)瘤）的中位生存期從診斷開(kāi)始為10個(gè)月押赊，而非腦干腫瘤患者的中位生存期從診斷開(kāi)始為13個(gè)月；5年生存率是小于1%包斑。

para

1. 彌漫性中線膠質(zhì)瘤有四種分子亞型流礁，即H3 K27改變的亞型，它們共同特征是核內(nèi)表達(dá)喪失罗丰，即組蛋白H3蛋白在賴氨酸27處三甲基化（H3K27me3）神帅。
2. 最常見(jiàn)的亞型是特征為H3-3A p.K28M（H3.3-K27M）變異體。
3. 一部分彌漫性固有橋腦膠質(zhì)瘤存在H3基因H3C2或H3C3的突變（稱為H3.1-K27M）萌抵，而另一部分則是由EZHIP過(guò)表達(dá)所驅(qū)動(dòng)找御。
4. 第四種亞型頻繁出現(xiàn)EGFR突變，且偏好發(fā)生在丘腦谜嫉。

para

1. 激活素受體1突變存在于大約20%的患者中萎坷，并且常常與H3.1-K27M突變同時(shí)出現(xiàn)凹联。TP53沐兰、PPM1D（編碼蛋白磷酸酶鎂/錳依賴性1D）、ATRX和DAXX（編碼死亡相關(guān)蛋白6）的突變也較為常見(jiàn)蔽挠。H3-K27M突變通過(guò)失調(diào)負(fù)責(zé)在H3K27上進(jìn)行抑制性三甲基化標(biāo)記的表觀遺傳機(jī)制住闯，導(dǎo)致廣泛的表觀遺傳失調(diào)，從而驅(qū)動(dòng)惡性行為澳淑。

para

1. 彌漫性半球膠質(zhì)瘤比原，H3 G34突變攜帶密碼子35（p.G35R或p.G35V）的H3-3A錯(cuò)義變異（參考文獻(xiàn)3）。這些腫瘤主要發(fā)生在青少年和年輕成人中杠巡，盡管經(jīng)常顯示MGMT啟動(dòng)子甲基化量窘，預(yù)后仍然很差（參考文獻(xiàn)68）。
2. 其他常見(jiàn)的遺傳改變包括ATRX和TP53突變氢拥，CDKN2A/CDKN2B純合子缺失蚌铜，CDK4锨侯、CDK6或CCND2擴(kuò)增，以及PDGFRA突變或擴(kuò)增（參考文獻(xiàn)69）冬殃。

para

1. 彌漫性兒童型高級(jí)別膠質(zhì)瘤囚痴，IDH野生型和H3野生型，在分子水平上及其年齡高峰與IDH野生型膠質(zhì)oblastoma（兒童年齡相對(duì)于55歲以上）不同审葬，盡管組織學(xué)特征重疊深滚。
2. 彌漫性兒童型高級(jí)別膠質(zhì)瘤，IDH野生型和H3野生型的分類需要DNA甲基化分析涣觉，這可以將與MYCN痴荐、PDGFRA、EGFR或其他致癌基因的擴(kuò)增相關(guān)聯(lián)的三個(gè)亞型區(qū)分開(kāi)來(lái)官册。

para

1. 嬰兒型半球膠質(zhì)瘤出現(xiàn)在生命的第一年蹬昌，其特點(diǎn)是與NTRK1、NTRK2或NTRK3攀隔、ALK皂贩、ROS1或MET^{70}相關(guān)的基因融合。盡管具有間變性的組織學(xué)特征昆汹，但其突變負(fù)擔(dān)和DNA復(fù)制改變負(fù)荷較低明刷，預(yù)后比其他兒童型、彌漫性满粗、高級(jí)別膠質(zhì)瘤要好辈末。

Micro environment in diffuse gliomas

彌漫性膠質(zhì)瘤中的微環(huán)境

para

1. 膠質(zhì)瘤的微環(huán)境復(fù)雜，由宿主免疫細(xì)胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞組成映皆。
2. 免疫細(xì)胞主要是髓源性的挤聘，例如單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，被認(rèn)為通過(guò)直接的細(xì)胞間接觸和釋放可溶性免疫抑制介質(zhì)（如TGFβ）來(lái)促進(jìn)膠質(zhì)瘤中顯著的局部免疫抑制捅彻。
3. 這導(dǎo)致彌漫性膠質(zhì)瘤被認(rèn)為是免疫學(xué)上的‘冷’腫瘤组去。

para

1. 神經(jīng)系統(tǒng)本身的活動(dòng)是推動(dòng)彌漫性膠質(zhì)瘤病理生理學(xué)的重要因素（圖5）。
2. 谷氨酸能神經(jīng)元的活性促進(jìn)了兒童型和成人型高級(jí)75和低級(jí)彌漫性膠質(zhì)瘤76的增殖和生長(zhǎng)步淹。
3. 這一過(guò)程是通過(guò)活性調(diào)節(jié)的旁分泌生長(zhǎng)因子如神經(jīng)調(diào)節(jié)素3从隆、BDNF、IGF1等75實(shí)現(xiàn)的缭裆，以及通過(guò)由鈣滲透性AMPA受體介導(dǎo)的具有電生理功能的神經(jīng)元-膠質(zhì)瘤突觸77實(shí)現(xiàn)的键闺。
4. 這些神經(jīng)元-膠質(zhì)瘤突觸通過(guò)不完全理解的機(jī)制促進(jìn)膠質(zhì)瘤的增殖、生長(zhǎng)和侵襲澈驼，這些機(jī)制涉及膜去極化辛燥、鈣信號(hào)傳導(dǎo)和其他電壓敏感的細(xì)胞內(nèi)級(jí)聯(lián)反應(yīng)77。

[圖片上傳失敗...(image-74f359-1727714409584)]

<figcaption>image</figcaption>

• 圖5展示了神經(jīng)元與膠質(zhì)瘤之間的相互作用驅(qū)動(dòng)膠質(zhì)瘤的病理過(guò)程。
• 神經(jīng)元與膠質(zhì)瘤細(xì)胞之間的相互作用包括活性調(diào)節(jié)的旁分泌生長(zhǎng)因子分泌（圖a板）挎塌，神經(jīng)元到膠質(zhì)瘤的突觸信號(hào)傳導(dǎo)（圖b板）以及活性調(diào)節(jié)的鉀電流（圖c板）畅铭。
• 這些配體介導(dǎo)的生化和電化學(xué)信號(hào)機(jī)制促進(jìn)膠質(zhì)瘤的啟動(dòng)、維持勃蜘、增殖硕噩、生長(zhǎng)和侵襲。

para

1. 認(rèn)識(shí)到的神經(jīng)膠質(zhì)瘤與它們滲透的神經(jīng)回路之間的這些重要交互作用為潛在療法開(kāi)辟了新途徑缭贡，也許這也解釋了為什么這些癌癥如此難以治療炉擅。
2. 此外，其他研究還揭示了一小部分膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞阳惹，它們展示出由KCa3.1離子通道功能驅(qū)動(dòng)的節(jié)律性Ca2+振蕩谍失，并且似乎通過(guò)涉及MAPK和核因子-κB(NF-κB)路徑的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制推動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)。
3. 例如莹汤，通過(guò)KCa3.1抑制藥物針對(duì)這種自主節(jié)律活動(dòng)快鱼，破壞了腫瘤固有的網(wǎng)絡(luò)并減少了小鼠的腫瘤生長(zhǎng)，從而提示了潛在的新的膠質(zhì)瘤治療途徑纲岭。
4. 總的來(lái)說(shuō)抹竹，考慮到空間維度以及腫瘤與其微環(huán)境之間的復(fù)雜交互作用的新型建模系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)，將增強(qiáng)我們對(duì)疾病發(fā)展的理解止潮，并有助于識(shí)別干預(yù)的新靶點(diǎn)窃判。

Circumscribed astrocytic gliomas

限定性星形細(xì)胞瘤

para

1. 這個(gè)小組包括毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤；具有毛細(xì)胞特征的 高級(jí)別星形細(xì)胞瘤（HGAP）喇闸；多形性黃色星形細(xì)胞瘤袄琳；室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤（SEGA）；膠樣神經(jīng)膠質(zhì)瘤燃乍；和星形母細(xì)胞瘤唆樊，MN1 改變 3。大多數(shù)界限清楚的星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤發(fā)生在兒童刻蟹、青少年和年輕成人中逗旁，除了膠樣神經(jīng)膠質(zhì)瘤， 主要影響成人座咆。

para

1. 毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤是兒童中最常見(jiàn)的膠質(zhì)瘤痢艺，其分子特征是編碼MAPK通路組分的基因發(fā)生改變，最常見(jiàn)的是致癌BRAF基因融合介陶，如KIAA1549–BRAF。
2. 較少見(jiàn)的是BRAF突變色建、NF1突變哺呜、RAF融合以及FGFR1或NTRK基因改變。
3. FGFR1突變或融合在后顱窩腫瘤中尤為常見(jiàn)箕戳，這些腫瘤在組織學(xué)上具有 oligoastrocytic 特征某残。
4. 異常的MAPK国撵、RAS和BRAF信號(hào)在腫瘤發(fā)生中的作用得到了支持，表現(xiàn)為NF1基因突變個(gè)體的毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤發(fā)病率升高玻墅，這是由于神經(jīng)纖維蛋白1的突變失活導(dǎo)致MAPK信號(hào)增加介牙。
5. 此外，持續(xù)活化的BRAF在小鼠中引起的膠質(zhì)瘤在形態(tài)學(xué)和生物學(xué)上重現(xiàn)了毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤的特征澳厢。

para

1. 像毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤一樣环础，高級(jí)別星形細(xì)胞瘤顯示MAPK通路基因的改變，即NF1突變或BRAF突變或融合剩拢，并且在組織學(xué)上有毛細(xì)胞（纖維樣）分化的證據(jù)线得。然而掉冶，這些腫瘤表現(xiàn)出異常增生的組織學(xué)特征壤巷，經(jīng)常顯示同源CDKN2A/CDKN2B缺失和ATRX突變，并且具有診斷性的DNA甲基化譜87畜份。在具有NF1的患者中存在一種在表觀遺傳學(xué)上不同的亞型（參考文獻(xiàn)88）办素。

para

1. 多形性黃色星形細(xì)胞瘤的診斷具有挑戰(zhàn)性角雷，因?yàn)槊黠@的細(xì)胞多形性可能會(huì)被誤認(rèn)為是惡性的證據(jù)。然而性穿，大多數(shù)多形性黃色星形細(xì)胞瘤生長(zhǎng)緩慢谓罗，組織學(xué)上對(duì)應(yīng)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)世界衛(wèi)生組織2級(jí)腫瘤。
2. 存在組織學(xué)上無(wú)序特征與較短的生存期相關(guān)季二。
3. 總的來(lái)說(shuō)檩咱，多形性黃色星形細(xì)胞瘤的組織學(xué)譜很廣，與IDH野生型上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的鑒別可能很困難胯舷。
4. 多形性黃色星形細(xì)胞瘤通常攜帶BRAF600突變和純合CDKN2A/CDKN2B缺失刻蚯，這種組合可以在小鼠中誘導(dǎo)神經(jīng)祖細(xì)胞發(fā)生膠質(zhì)瘤。
5. TERT啟動(dòng)子突變罕見(jiàn)桑嘶，與較短的生存期相關(guān)炊汹。

para

1. SEGA 是 TSC 患者的一種標(biāo)志性病變，這是由于 TSC1（編碼哈馬吞佣ァ）或 TSC2（編碼土柏林）的失活讨便，導(dǎo)致哈馬汀-土柏林復(fù)合物功能喪失。
2. 與人類數(shù)據(jù)一致以政，神經(jīng)干細(xì)胞和祖細(xì)胞中 Tsc1 的丟失會(huì)在小鼠中導(dǎo)致類似于 SEGA 的損傷霸褒。
3. 哈馬汀-土柏林復(fù)合物的失活會(huì)導(dǎo)致 mTOR 信號(hào)通路異常激活。
4. 臨床實(shí)驗(yàn)中盈蛮，使用 mTOR 抑制劑的藥理學(xué)治療在 SEGA 患者中顯示了鼓舞人心的結(jié)果废菱。

para

1. 脊索樣膠質(zhì)瘤是起源于第三腦室的病變。
2. 這些病變的特征是PRKCAD463H錯(cuò)義突變，這種突變會(huì)增加磷酸化ERK信號(hào)殊轴，增強(qiáng)細(xì)胞增殖并使細(xì)胞能夠在無(wú)依附狀態(tài)下生長(zhǎng)衰倦，這些效應(yīng)可以通過(guò)MEK抑制來(lái)阻斷96,97。
3. 星形細(xì)胞瘤旁理，MN1改變的病例較為罕見(jiàn)樊零，其分子特征是MN1基因融合，最常見(jiàn)的是MN1–BEND2融合（參見(jiàn)文獻(xiàn)3）孽文。
4. 極少數(shù)情況下驻襟，具有星形細(xì)胞瘤組織學(xué)特征的腫瘤缺乏MN1融合，但攜帶EWSR1–BEND2（參見(jiàn)文獻(xiàn)98）或MAMLD1–BEND2融合99叛溢。

Ependymal tumours

室管膜瘤

para

1. 室管膜瘤雖然罕見(jiàn)塑悼，但給臨床帶來(lái)了挑戰(zhàn)，這主要是因?yàn)榻M織學(xué)分級(jí)與患者預(yù)后關(guān)系不大楷掉，而且它們對(duì)化療相對(duì)抵抗厢蒜，因此治療選擇僅限于最大限度的安全手術(shù)切除和放射治療。
2. 幕上烹植、幕下和脊髓室管膜瘤是區(qū)分這三種類型斑鸦。

para

1. 室管膜下瘤是發(fā)生在幕上、幕下和脊髓區(qū)的良性腫瘤草雕，但根據(jù)腫瘤位置攜帶特定的DNA甲基化譜101巷屿。
2. 遺傳驅(qū)動(dòng)因素尚不清楚，除了攜帶染色體6缺失和TERT啟動(dòng)子突變的后顱凹室管膜下瘤亞組墩虹，這一亞組有復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加102嘱巾。

para

1. 在顱上腫瘤中，ZFTA融合陽(yáng)性的室管膜瘤（以前稱為室管膜瘤诫钓，RELA融合陽(yáng)性）約占兒童顱上室管膜瘤的70%旬昭。
2. 在這些腫瘤中，ZFTA（編碼鋅指移位相關(guān)蛋白）最常見(jiàn)于與RELA（編碼v-Rel禽類網(wǎng)狀內(nèi)胚層病毒致癌同源物A）融合菌湃，ZFTA-RELA融合通常是由涉及11q13.1染色體帶的染色質(zhì)破碎引起的问拘。
3. ZFTA-RELA融合驅(qū)動(dòng)的腫瘤發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，一項(xiàng)研究顯示了一個(gè)包括ZFTA融合蛋白的核轉(zhuǎn)位惧所、廣泛的染色質(zhì)結(jié)合和招募各種染色質(zhì)修飾復(fù)合體的三聯(lián)機(jī)制骤坐，從而導(dǎo)致廣泛的染色質(zhì)修飾和轉(zhuǎn)化基因異常轉(zhuǎn)錄的促進(jìn)。
4. 另一項(xiàng)研究將轉(zhuǎn)錄因子GLI2視為關(guān)鍵下游調(diào)節(jié)因子下愈。
5. ZFTA-RELA融合還可能驅(qū)動(dòng)典型的NF-κB信號(hào)通路纽绍、以PLAGL轉(zhuǎn)錄因子為標(biāo)志的發(fā)育程序以及富含MAPK、焦點(diǎn)粘附和基因印記網(wǎng)絡(luò)的腫瘤程序驰唬。
6. CDKN2A基因的同源性缺失與顱上室管膜瘤顶岸、ZFTA融合陽(yáng)性的患者生存期短有關(guān)腔彰。

para

1. 幕上室管膜瘤叫编，YAP1融合陽(yáng)性非常罕見(jiàn)辖佣，其侵略性小于幕上室管膜瘤ZFTA融合陽(yáng)性，主要影響幼兒搓逾，研究表明YAP1融合蛋白的核表達(dá)通過(guò)招募TEA結(jié)構(gòu)域（TEAD）和核因子I家族的致癌轉(zhuǎn)錄因子推動(dòng)腫瘤發(fā)生卷谈。
2. 近期報(bào)道了具有室管膜瘤樣組織學(xué)特征的幕上腫瘤與PLAGL1融合。

para

1. 已經(jīng)確定有兩種后顱窩室管膜瘤類型霞篡；每種類型都有其獨(dú)特的流行病學(xué)特征世蔗、臨床過(guò)程、細(xì)胞遺傳學(xué)朗兵、DNA甲基化特征和異常激活的分子通路污淋。
2. 后顱窩室管膜瘤A組（PFA）主要發(fā)生在幼兒中，并且常常呈現(xiàn)臨床上的侵襲性過(guò)程余掖。
3. PFA沒(méi)有反復(fù)出現(xiàn)的驅(qū)動(dòng)突變寸爆，但根據(jù)DNA甲基化特征已被劃分為九個(gè)不同的分子亞型。
4. PFA的發(fā)展被認(rèn)為是由表觀遺傳組的代謝調(diào)節(jié)驅(qū)動(dòng)的盐欺。
5. 免疫組化顯示核H3K27me3表達(dá)喪失和核頻繁陽(yáng)性EZHIP赁豆。
6. 常見(jiàn)的染色體拷貝數(shù)改變是1q獲得和6q丟失，兩者在復(fù)發(fā)性腫瘤中更頻繁冗美，并與不良預(yù)后相關(guān)魔种。
7. 相比之下，OTX2的表達(dá)與良好預(yù)后相關(guān)粉洼。
8. 后顱窩室管膜瘤B組（PFB）比PFA腫瘤更常見(jiàn)节预，尤其是在成人中。
9. PFB包含由甲基化分析定義的五個(gè)不同的分子亞型属韧，所有亞型中都有頻繁的DNA拷貝數(shù)變異安拟；然而，1q獲得與不良預(yù)后無(wú)關(guān)挫剑。

para

1. 室管膜瘤主要發(fā)生在成人中去扣，其特點(diǎn)為染色體22缺失和NF2基因突變。NF2基因攜帶者患這些室管膜瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加樊破。
2. MYCN原癌基因的擴(kuò)增特征表明了一種高度侵襲性的脊髓室管膜瘤類型愉棱。
3. 黏液乳頭狀室管膜瘤通常出現(xiàn)在成人脊髓的下部。盡管DNA甲基化分析揭示了與不同診斷年齡和結(jié)果相關(guān)的兩個(gè)分子亞型哲戚，但尚未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性驅(qū)動(dòng)突變奔滑。

Diagnosis, screening and prevention

para

1. 膠質(zhì)瘤的診斷通常是基于之前健康的患者在出現(xiàn)局灶性神經(jīng)功能障礙，如肌肉無(wú)力或新發(fā)癲癇時(shí)進(jìn)行的評(píng)估顺少。
2. 局灶性神經(jīng)功能障礙取決于腫瘤的位置朋其，某些腫瘤王浴，例如少突膠質(zhì)瘤和星形細(xì)胞瘤，可能比其他原發(fā)性腦腫瘤更常見(jiàn)癲癇發(fā)作梅猿。
3. 在兒童中氓辣，特別是小兒童，診斷可能會(huì)被延遲袱蚓，因?yàn)楠q豫是否安排可能需要麻醉的MRI評(píng)估钞啸。
4. 患者可能因?yàn)榕既坏纳窠?jīng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)而被診斷為膠質(zhì)瘤，例如喇潘，在頭痛的診斷評(píng)估過(guò)程中或顱腦外傷后体斩。

Imaging

成像

para

1. 檢測(cè)膠質(zhì)瘤的首選方法是MRI（圖6）。低級(jí)別彌漫性膠質(zhì)瘤在MRI上通常表現(xiàn)為非增強(qiáng)性T2高信號(hào)颖低，而大多數(shù)高級(jí)別膠質(zhì)瘤為對(duì)比增強(qiáng)性病變絮吵。
2. MR波譜成像（MRS）可能有助于區(qū)分膠質(zhì)瘤和非腫瘤性病變，并可以檢測(cè)IDH突變型腫瘤中2-HG的升高水平忱屑。
3. 使用氨基酸示蹤劑如[圖片上傳失敗...(image-d71f2e-1727714409577)] 甲硫氨酸蹬敲、[圖片上傳失敗...(image-aa35e4-1727714409577)] 氟乙基-l-酪氨酸或[圖片上傳失敗...(image-f02cb-1727714409577)] 二羥基苯丙氨酸的PET也有助于腫瘤性與非腫瘤性病變的鑒別診斷。
4. 此外想幻，使用氨基酸示蹤劑的PET有助于區(qū)分高級(jí)別和低級(jí)別膠質(zhì)瘤粱栖，因?yàn)槭聚檮┑臄z取隨惡性的程度增加，可以確定最佳的活檢部位脏毯，通過(guò)指示代謝熱區(qū)闹究，并為手術(shù)和放療計(jì)劃描繪腫瘤范圍。
5. 另外食店，PET可能能夠區(qū)分膠質(zhì)瘤的復(fù)發(fā)和治療相關(guān)變化渣淤，因?yàn)閺?fù)發(fā)性腫瘤顯示出增強(qiáng)的示蹤劑攝取，而反映放（化）療引起的神經(jīng)毒性的病變則不顯示吉嫩。
6. 作為工作的一部分价认，一些患者，例如那些疑似腦轉(zhuǎn)移的患者自娩，會(huì)接受全身掃描用踩，如胸部、腹部和骨盆的CT或PET掃描忙迁，以排除全身性惡性腫瘤脐彩。

[圖片上傳失敗...(image-b3a210-1727714409583)]

<figcaption>image</figcaption>

• 圖6 | 成人膠質(zhì)瘤的代表性軸向平面MRI和FET-PET成像。a 姊扔，星形細(xì)胞瘤惠奸，異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變型，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）世界衛(wèi)生組織（WHO）分級(jí)2恰梢。b 佛南，少突膠質(zhì)瘤梗掰，IDH突變型和1p/19q共缺失，CNS WHO分級(jí)3嗅回。c 及穗，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型妈拌，CNS WHO分級(jí)4拥坛。CE蓬蝶，對(duì)比增強(qiáng)尘分；FET，氟乙基-l-酪氨酸丸氛；FLAIR培愁，液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)。圖片由Z.Kulcsar和P.Kaufmann提供缓窜。

Tissue-based classification of gliomas

基于組織的膠質(zhì)瘤分類

para

1. 成像研究無(wú)法對(duì)膠質(zhì)瘤做出明確診斷定续；因此，基于組織的診斷是必須的禾锤。
2. 組織樣本可以通過(guò)立體定向活檢私股、開(kāi)放性活檢或開(kāi)放性切除獲得。
3. 無(wú)論采用何種方法恩掷，獲得代表病變的樣本至關(guān)重要倡鲸。
4. 因此，在立體定向活檢中會(huì)取得多個(gè)樣本黄娘。

para

1. 膠質(zhì)瘤的分類是基于組織樣本的的組織學(xué)和分子評(píng)估峭状，根據(jù)世界衛(wèi)生組織分類3（框1）。除了個(gè)別基因測(cè)試外逼争，高通量方法（包括下一代測(cè)序（NGS）和DNA甲基化分析）也很重要优床，后者對(duì)某些罕見(jiàn)膠質(zhì)瘤類型的分類至關(guān)重要3（圖2和圖3）∈慕梗基于DNA甲基化的分類使用生物信息學(xué)分類器胆敞，將個(gè)體腫瘤的'DNA甲基組'與數(shù)千個(gè)特征明確的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤參考數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行比較54，從而實(shí)現(xiàn)精確的杂伟、獨(dú)立于組織學(xué)的分類移层。除了這些大規(guī)模分析方法外，個(gè)體分子標(biāo)記的評(píng)估對(duì)膠質(zhì)瘤分類也很重要稿壁。以下是最常見(jiàn)的分子標(biāo)記幽钢；關(guān)于每個(gè)標(biāo)記及其相應(yīng)測(cè)試方法的更全面信息，請(qǐng)參見(jiàn)其他文獻(xiàn)123傅是。
2. ,

Molecular diagnostic markers for gliomas

膠質(zhì)瘤的分子診斷標(biāo)志物

para

1. 原發(fā)腦腫瘤的診斷算法正在迅速發(fā)展匪燕，并且在不同機(jī)構(gòu)蕾羊、國(guó)內(nèi)以及地理區(qū)域之間存在很大差異。
2. 世界衛(wèi)生組織分類已經(jīng)制定了一些建議帽驯，以闡明特定腦腫瘤類型的基本診斷分子標(biāo)志物龟再，以及理想但非必需的標(biāo)志物。

IDH mutation

IDH突變

para

1. 確定IDH突變狀態(tài)對(duì)于區(qū)分IDH突變型和IDH野生型膠質(zhì)瘤至關(guān)重要尼变，特別是IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤利凑。
2. 在2021年WHO分類中，之前被稱為IDH突變的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤嫌术，現(xiàn)在被稱為星形細(xì)胞瘤哀澈，IDH突變，CNS WHO 4級(jí)度气，以表明這些腫瘤在本質(zhì)上與IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤不同割按，盡管它們具有相似的的組織學(xué)特征。
3. 膠質(zhì)瘤中最常見(jiàn)的IDH突變是IDH1 p.R132H磷籍，可以通過(guò)免疫組化輕松檢測(cè)（圖7）适荣。
4. 如果IDH1 p.R132H免疫染色為陰性，則需要對(duì)所有組織學(xué)CNS WHO 2級(jí)和3級(jí)彌漫性膠質(zhì)瘤以及55歲以下患者的CNS WHO 4級(jí)腫瘤進(jìn)行基于DNA的檢測(cè)院领。

[圖片上傳失敗...(image-1f5480-1727714409582)]

<figcaption>image</figcaption>

• 圖7：代表性組織學(xué)和免疫組化特征以及典型膠質(zhì)瘤的DNA拷貝數(shù)譜弛矛。a，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤比然，異檸檬酸脫氫酶（IDH）野生型丈氓，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）WHO 4級(jí)。蘇木精-伊紅（HE）染色切片顯示多形性星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤伴微血管增殖谈秫。表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）過(guò)表達(dá)扒寄，相應(yīng)的DNA拷貝數(shù)譜顯示EGFR和CDK4擴(kuò)增，以及染色體7的獲得與染色體10的丟失（+7/?10拟烫，箭頭）该编。
• b，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤硕淑，IDH野生型课竣，CNS WHO 4級(jí)，分子定義置媳。組織學(xué)（HE染色）顯示分化良好的星形細(xì)胞瘤于樟，增殖活性低（MIB1）∧茨遥基因譜顯示+7/?10（箭頭）迂曲。腫瘤為IDH野生型，TERT啟動(dòng)子突變型（未顯示）寥袭。
• c路捧，星形細(xì)胞瘤关霸，IDH突變型，CNS WHO 4級(jí)杰扫。組織學(xué)（HE染色）顯示細(xì)胞星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤伴微血管增殖和IDH1-R132H免疫染色队寇。此腫瘤具有多種DNA拷貝數(shù)改變，包括純合CDKN2A/CDKN2B缺失（箭頭）章姓。
• d佳遣，少突膠質(zhì)瘤，IDH突變型和1p/19q共缺失凡伊，CNS WHO 2級(jí)零渐。注意彌漫性浸潤(rùn)的膠質(zhì)瘤細(xì)胞，圓形核和清晰細(xì)胞質(zhì)窗声。核表達(dá)ATRX保持相恃，DNA拷貝數(shù)譜顯示1p和19q的共缺失（箭頭）。腫瘤還攜帶IDH2密碼子172的突變（未顯示）笨觅。
• e，彌漫性半球膠質(zhì)瘤耕腾，組蛋白3（H3）G34突變型见剩，CNS WHO 4級(jí)。組織學(xué)（HE染色）特征為細(xì)胞星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤扫俺，免疫組化陽(yáng)性H3-G34R苍苞。DNA拷貝數(shù)譜顯示純合CDKN2A/CDKN2B缺失（箭頭）以及其他幾種改變。
• f狼纬，血管中心性膠質(zhì)瘤羹呵，CNS WHO 1級(jí)。注意腫瘤細(xì)胞周圍血管排列和低增殖活性（MIB1）疗琉。DNA拷貝數(shù)譜平滑冈欢，除了對(duì)應(yīng)于MYB和QKI*位點(diǎn)的6q限定缺失（箭頭），這種情況融合了（未顯示）盈简。所有病例顯示DNA甲基化譜凑耻，其相應(yīng)的膠質(zhì)瘤類型的顯著分類器得分>0.9（MolecularNeuropathology.org）。所示的DNA拷貝數(shù)譜來(lái)自850K/EPIC甲基化陣列（綠色柠贤，拷貝數(shù)值>0.0香浩；紅色，拷貝數(shù)值<0.0）臼勉。免疫組化陽(yáng)性由3,3-二氨基苯聯(lián)氨作為色基（棕色）指示邻吭，切片用蘇木精（藍(lán)色）復(fù)染。標(biāo)尺對(duì)應(yīng)于50μm宴霸。

ATRX alteration and 1p/19q codeletion

ATRX基因改變和1p/19q共缺失

para

1. 通過(guò)免疫組化檢測(cè)核ATRX表達(dá)的丟失或通過(guò)測(cè)序檢測(cè)ATRX突變囱晴，在IDH突變型彌漫性膠質(zhì)瘤中具有診斷IDH突變型星形細(xì)胞瘤的意義岸裙。
2. 對(duì)于沒(méi)有ATRX改變的IDH突變型膠質(zhì)瘤，必須評(píng)估1p/19q編碼缺失速缆，因?yàn)檫@種改變的存在對(duì)于診斷少突膠質(zhì)瘤降允、IDH突變且1p/19q編碼缺失是有診斷意義的。
3. 只有當(dāng)兩個(gè)染色體的整個(gè)臂都發(fā)生全長(zhǎng)缺失時(shí)艺糜，才被認(rèn)為是1p/19q編碼缺失剧董。

CDKN2A/CDKN2B homozygous deletion

CDKN2A/CDKN2B 同源缺失

para

1. 檢測(cè)CDKN2A/CDKN2B基因座的純合缺失可以提示膠質(zhì)瘤的預(yù)后。在IDH突變型星形細(xì)胞瘤中破停，9p21上的CDKN2A/CDKN2B基因座的純合缺失與不良預(yù)后相關(guān)翅楼，并表明為中樞神經(jīng)系統(tǒng)WHO 4級(jí)疾病（圖7）真慢。
2. CDKN2A/CDKN2B的純合缺失也與IDH突變型和1p/19q共缺失的少突膠質(zhì)星形細(xì)胞瘤患者的生存率差有關(guān)毅臊。與BRAF^600突變結(jié)合，CDKN2A/CDKN2B的純合缺失代表了用于多形性黃色星形細(xì)胞瘤的診斷生物標(biāo)志物黑界。此外管嬉，包括IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和彌漫性半球膠質(zhì)瘤在內(nèi)的不同類型的高級(jí)別膠質(zhì)瘤，H3 G34突變（圖7）朗鸠，可能表現(xiàn)出CDKN2A/CDKN2B的純合缺失蚯撩。

EGFR amplification, TERT promoter mutation and [圖片上傳失敗...(image-51b24f-1727714409577)]

?10 copy num- ber alteration

EGFR擴(kuò)增，TERT啟動(dòng)子突變以及+7/?10拷貝數(shù)改變

para

1. 這些異常是成人IDH野生型彌漫性星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤的重要標(biāo)志物烛占，在這些腫瘤中胎挎，它們與對(duì)應(yīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、IDH野生型的侵略性腫瘤行為相關(guān)（圖7）忆家。
2. 因此犹菇，檢測(cè)到這些標(biāo)志物中的至少一個(gè)就足以將沒(méi)有IDH或H3突變的彌漫性星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤歸類為IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，即使經(jīng)典的組織學(xué)特征（如微血管增殖和壞死）缺失（圖7）芽卿。
3. 如果在IDH野生型的低級(jí)別彌漫性膠質(zhì)瘤中沒(méi)有檢測(cè)到這些標(biāo)志物揭芍，則需要進(jìn)一步的分子研究以排除其他類型的膠質(zhì)瘤，例如兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤蹬竖。

Histone 3 alterations

組蛋白3的改變

para

1. 免疫組化顯示沼沈，位于丘腦、腦橋币厕、腦干或脊髓的彌漫性星形細(xì)胞瘤中核表達(dá)H3K27me3的丟失是彌漫性中線膠質(zhì)瘤列另，H3K27改變的特異性標(biāo)志。大多數(shù)此類腫瘤攜帶H3.3-K27M變異旦装，而H3.1-K27M變異罕見(jiàn)页衙，僅限于腦橋腫瘤。過(guò)度表達(dá)EZHIP或EGFR突變是導(dǎo)致部分丘腦彌漫性中線膠質(zhì)瘤H3K27me3丟失的替代機(jī)制。在彌漫性大腦星形細(xì)胞瘤中檢測(cè)到H3.3密碼子34錯(cuò)義變異（H3.3-G34R或H3.3-G34V）對(duì)于彌漫性半球膠質(zhì)瘤店乐，H3G34改變具有診斷意義（圖7）艰躺。
2. 大多數(shù)此類腫瘤攜帶H3.3-K27M變異，而H3.1-K27M變異罕見(jiàn)眨八，僅限于腦橋腫瘤腺兴。
3. 過(guò)度表達(dá)EZHIP或EGFR突變是導(dǎo)致部分丘腦彌漫性中線膠質(zhì)瘤H3K27me3丟失的替代機(jī)制。
4. 在彌漫性大腦星形細(xì)胞瘤中檢測(cè)到H3.3密碼子34錯(cuò)義變異（H3.3-G34R或H3.3-G34V）對(duì)于彌漫性半球膠質(zhì)瘤廉侧，H3G34改變具有診斷意義（圖7）页响。

Other molecular markers in paediatric-type diffuse gliomas

兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤中的其他分子標(biāo)記物

para

1. MYB或MYBL1的結(jié)構(gòu)改變，包括與各種伙伴基因的融合段誊，是彌漫性星形細(xì)胞瘤的診斷標(biāo)志闰蚕，MYB或MYBL1發(fā)生改變的126，MYB-QKI融合在血管中心性膠質(zhì)瘤中頻繁出現(xiàn)127（圖7）连舍。
2. FGFR1的點(diǎn)突變或內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)没陡，或BRAF V600E突變?cè)趶浡缘图?jí)別膠質(zhì)瘤中常見(jiàn)，MAPK通路發(fā)生改變索赏，而PLNTY通常攜帶BRAF V600E突變或涉及FGFR2或FGFR3的基因融合（參考文獻(xiàn)58, 126）盼玄。
3. 涉及NTRK1-3、ROS1参滴、ALK或MET的基因融合在嬰兒型半球膠質(zhì)瘤中頻繁出現(xiàn)70强岸。

MGMT promoter methylation

MGMT 啟動(dòng)子甲基化

para

1. 甲基化特異性PCR和亞硫酸鈉修飾DNA的焦磷酸測(cè)序最常用于確定MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)，盡管也可以使用DNA甲基化分析砾赔。
2. 每種方法的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)，甲基化和未甲基化腫瘤之間的灰色區(qū)域問(wèn)題青灼，以及診斷測(cè)試質(zhì)量保證措施的重要性暴心，已在其他地方進(jìn)行了回顧。

BRAF and other markers in circumscribed astrocytic gliomas

局限型星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤中的BRAF和其他標(biāo)記物

para

1. 兩種不同的BRAF異常在限定性星形細(xì)胞瘤中具有診斷相關(guān)性：BRAF密碼子600的錯(cuò)義突變（BRAF^600）和激活的BRAF融合杂拨，最常見(jiàn)的融合伴侶是KIAA1549专普。這些改變均不是特定膠質(zhì)瘤類型的診斷標(biāo)志；然而弹沽，它們可能支持多形性星形細(xì)胞瘤的分類檀夹，該病種經(jīng)常特征有BRAF V600E突變與CDKN2A/CDKN2B純合子缺失相結(jié)合，以及毛發(fā)細(xì)胞星形細(xì)胞瘤策橘，通常攜帶KIAA1549–BRAF融合炸渡。
2. 此外，檢測(cè)BRAF異忱鲆眩可以指導(dǎo)患者選擇使用BRAF和MEK抑制劑進(jìn)行治療蚌堵。
3. PRKCA D463H突變是脊索樣膠質(zhì)瘤的特征性標(biāo)志，而MN1的改變，特別是MN1–BEND2融合吼畏，是星形母細(xì)胞瘤的特征督赤。

Molecular markers in ependymal tumours

室管膜腫瘤中的分子標(biāo)記

para

1. 涉及ZFTA或YAP1的基因融合是區(qū)分不同類型的大腦上葉室管膜瘤的特征（圖3）。
2. 在大腦下葉腫瘤中泻蚊，核H3K27me3表達(dá)的缺失和核EZHIP的陽(yáng)性是PFA室管膜瘤的免疫組化標(biāo)志131躲舌。
3. 在脊髓室管膜瘤中玛痊，MYCN的擴(kuò)增是診斷一種特別侵襲性的脊髓室管膜瘤的標(biāo)志绍绘，MYCN擴(kuò)增117。
4. DNA甲基化分析是明確區(qū)分PFB室管膜瘤和小腦室管膜下瘤所必需的3苹威。

Screening and prevention

篩查與預(yù)防

para

1. 沒(méi)有可用于早期檢測(cè)散發(fā)性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的篩查方案或血液生物標(biāo)志物毅贮。
2. 盡管全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)將幾種遺傳變異與神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加聯(lián)系起來(lái)办悟，但遺傳檢測(cè)在基于人口的篩查和神經(jīng)膠質(zhì)瘤的一級(jí)預(yù)防中沒(méi)有作用。
3. 然而滩褥，在具有某些遺傳性癌癥綜合癥的患者中病蛉，例如NF1、TSC瑰煎、林奇/CMMRD綜合癥和利-弗勞梅尼綜合癥铺然，可以考慮使用MRI進(jìn)行早期檢測(cè)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的篩查。
4. 在腦脊液或血漿中篩查循環(huán)腫瘤DNA的突變是一種有前景的非侵入性分子診斷和疾病活動(dòng)監(jiān)測(cè)的新方法酒甸；然而魄健，在無(wú)癥狀個(gè)體中早期檢測(cè)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的作用尚未確立。

para

1. 還沒(méi)有已知的策略可以用于散發(fā)性膠質(zhì)瘤的一級(jí)預(yù)防插勤」潦荩患有腦腫瘤并且被診斷出患有遺傳性綜合征的患者，例如李-弗勞門尼綜合征或基底細(xì)胞癌綜合征农尖，其放射敏感性會(huì)增加析恋，因此不應(yīng)該接受放射治療以預(yù)防輻射誘導(dǎo)的繼發(fā)性腫瘤發(fā)展。

Management

para

1. 鑒于管理膠質(zhì)瘤患者的復(fù)雜性盛卡，他們理想情況下應(yīng)在多學(xué)科腦腫瘤委員會(huì)參與的屩恚科中心接受治療。

Medical management

醫(yī)療管理

para

1. 膠質(zhì)瘤通常伴有瘤周水腫滑沧，這會(huì)加劇其病狀并村。
2. 皮質(zhì)類固醇如地塞米松在減少瘤周水腫方面很有用，但與之相關(guān)的是庫(kù)欣綜合征樣副作用以及可能較差的生存率滓技。
3. 鑒于地塞米松的長(zhǎng)生物半衰期哩牍，這種藥物可以每天一次或兩次給藥。

para

1. 高達(dá)50%的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者和超過(guò)80%的IDH突變型膠質(zhì)瘤患者在疾病過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作殖属。
2. 患有癲癇的患者應(yīng)使用不誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)的抗癲癇藥物姐叁，并且與其他藥物相互作用較少，例如，左乙拉西坦外潜。
3. 對(duì)于未經(jīng)歷過(guò)癲癇發(fā)作的膠質(zhì)瘤患者使用預(yù)防性抗癲癇藥物沒(méi)有支持性證據(jù)原环。
4. 也沒(méi)有證據(jù)表明抗癲癇藥物具有抗腫瘤效果。
5. 許多原發(fā)性腦腫瘤患者一旦出現(xiàn)癲癇發(fā)作处窥，可能需要終身使用抗癲癇藥物嘱吗，而腫瘤控制似乎是癲癇自由的最重要決定因素。

para

1. 靜脈血栓栓塞癥大約發(fā)生在20%的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中滔驾。如果沒(méi)有禁忌癥谒麦，建議使用低分子量肝素或直接口服抗凝劑進(jìn)行治療。

General principles of management

管理的一般原則

para

1. 對(duì)于大多數(shù)患有膠質(zhì)瘤的患者哆致，無(wú)論疑似的腫瘤等級(jí)如何绕德，初步治療通常涉及最大范圍的安全切除，以減少腫瘤體積并獲得組織進(jìn)行組織學(xué)診斷和分子分析摊阀。
2. 活檢僅限于多灶性腫瘤以及位于功能區(qū)或大腦深部的腫瘤耻蛇，例如丘腦。
3. 重要的是胞此，活檢允許進(jìn)行診斷性分子分析臣咖，盡管在某些僅接受活檢的患者中，由于腫瘤內(nèi)異質(zhì)性漱牵，組織學(xué)評(píng)估可能會(huì)低估腫瘤等級(jí)夺蛇。
4. 對(duì)于一些疑似惰性腫瘤的患者，例如疑似中樞神經(jīng)系統(tǒng)世界衛(wèi)生組織分級(jí)1級(jí)的局限型膠質(zhì)瘤或氨基酸PET陰性的低級(jí)別MRI表現(xiàn)的腫瘤酣胀，采取觀察等待的策略而無(wú)需立即手術(shù)干預(yù)是合理的刁赦。

para

1. 外科技術(shù)的進(jìn)步顯著提高了手術(shù)的安全性和切除范圍。
2. 這些進(jìn)步包括功能性成像闻镶、神經(jīng)導(dǎo)航截型、術(shù)中繪圖、清醒開(kāi)顱術(shù)儒溉、術(shù)中MRI以及使用卟啉染料如5-氨基乙酰丙酸來(lái)界定腫瘤切除范圍。
3. 術(shù)后早期應(yīng)于切除后24-48小時(shí)獲得增強(qiáng)對(duì)比的MRI发钝，以確定切除范圍顿涣，并作為未來(lái)比較的基線。
4. 這些掃描不能被術(shù)中掃描所取代酝豪，因?yàn)樾g(shù)中掃描可能是在最后一次手術(shù)操作之前進(jìn)行的涛碑，可能無(wú)法捕捉到演變的缺血并發(fā)癥。

para

1. 成人型彌漫性膠質(zhì)瘤的術(shù)后管理基于其組織分子分類和CNS WHO分級(jí)孵淘，以及IDH野生型膠質(zhì)瘤中MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)蒲障、患者年齡、表現(xiàn)狀態(tài)和神經(jīng)學(xué)狀況。
2. 治療選擇范圍從密切觀察揉阎、放療庄撮、化療和參加臨床試驗(yàn)到聯(lián)合治療（圖8和圖9），并且必須在激進(jìn)的抗腫瘤治療與優(yōu)化生活質(zhì)量之間取得平衡毙籽。
3. 患者還可能從言語(yǔ)洞斯、物理和職業(yè)治療、護(hù)理坑赡、社會(huì)工作以及心理支持中受益烙如。
4. 患者通過(guò)神經(jīng)學(xué)檢查以及越來(lái)越多的認(rèn)知和健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）評(píng)估進(jìn)行臨床隨訪，并通過(guò)MRI進(jìn)行神經(jīng)影像學(xué)檢查毅否。

[圖片上傳失敗...(image-cdc6b0-1727714409581)]

<figcaption>image</figcaption>

• 圖8 | 成人IDH突變型膠質(zhì)瘤的治療方法143亚铁。預(yù)后因素及一線和二線治療設(shè)置如圖所示。最具爭(zhēng)議性的決定是哪些患者可以通過(guò)等待和掃描策略進(jìn)行管理螟加，而哪些患者在手術(shù)后應(yīng)該進(jìn)行化療放療徘溢。預(yù)計(jì)vorashidenib在新診斷的疾病患者中的批準(zhǔn)，這些患者不考慮立即進(jìn)行化療放療仰迁，可能會(huì)導(dǎo)致此算法的修改甸昏。CNS，中樞神經(jīng)系統(tǒng)徐许；IDH施蜜，異檸檬酸脫氫酶；KPS雌隅，卡氏表現(xiàn)狀態(tài)翻默；PCV，丙卡巴肼恰起。改編自參考文獻(xiàn)143修械，CC BY 4.0。
• 治療成人IDH突變型膠質(zhì)瘤的方法及其預(yù)后因素和治療設(shè)置143检盼。最具爭(zhēng)議的問(wèn)題是肯污，哪些患者適合采用等待和觀察的策略，哪些患者術(shù)后應(yīng)接受化療和放療吨枉。對(duì)于新診斷的患者蹦渣，如果Vorasidenib獲得批準(zhǔn)用于那些不考慮立即化療放療的患者，可能會(huì)改變當(dāng)前的治療模式貌亭。CNS代表中樞神經(jīng)系統(tǒng)柬唯，IDH代表異檸檬酸脫氫酶，KPS是卡氏表現(xiàn)狀態(tài)圃庭，PCV指丙卡巴肼锄奢。本內(nèi)容參考了文獻(xiàn)143失晴，遵循CC BY 4.0協(xié)議。

[圖片上傳失敗...(image-ffbf0e-1727714409581)]

<figcaption>image</figcaption>

• 圖9 | 成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療方法拘央。在復(fù)發(fā)情況下的預(yù)后優(yōu)先級(jí)涂屁。CNS表示中樞神經(jīng)系統(tǒng)；IDH表示異檸檬酸脫氫酶堪滨；KPS表示卡諾夫斯基表現(xiàn)狀態(tài)胯陋。改編自參考文獻(xiàn)143，第一線治療的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理基本上保持不變袱箱。

para

1. 神經(jīng)成像遏乔，尤其是磁共振成像（MRI），在評(píng)估治療反應(yīng)以及診斷進(jìn)展或復(fù)發(fā)中具有核心作用发笔，但也存在相關(guān)的挑戰(zhàn)盟萨。
2. 例如，針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的抗血管生成劑了讨，可降低血腦屏障的滲透性捻激，當(dāng)治療反應(yīng)主要基于對(duì)比增強(qiáng)時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)假性反應(yīng)前计。
3. 此外胞谭，在手術(shù)、放療或免疫治療期間給予的局部治療可能導(dǎo)致病變大小的明顯增加男杈，這表明疾病進(jìn)展丈屹，盡管這些變化是對(duì)治療的反應(yīng)（假性進(jìn)展）。
4. 已經(jīng)為膠質(zhì)瘤的臨床實(shí)踐和臨床試驗(yàn)制定了一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的MRI協(xié)議伶棒，灌注和擴(kuò)散研究越來(lái)越被用于腦腫瘤成像旺垒。
5. 最后，氨基酸PET提供了有關(guān)腫瘤分級(jí)的信息肤无，并有助于區(qū)分腫瘤進(jìn)展和假性進(jìn)展先蒋。

IDH-mutant gliomas (CNS WHO grades 2–4)

IDH突變型膠質(zhì)瘤（中樞神經(jīng)系統(tǒng)WHO分級(jí)2-4級(jí)）

para

1. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)WHO分級(jí)傳統(tǒng)上被用于指導(dǎo)治療決策。
2. 手術(shù)后觀察等待僅適用于患有CNS WHO 2級(jí)腫瘤的患者宛渐。
3. CNS WHO 2級(jí)和3級(jí)膠質(zhì)瘤之間的區(qū)分仍然存在爭(zhēng)議竞漾，因?yàn)榻M織學(xué)分級(jí)容易受到觀察者間變異的影響。
4. 然而窥翩，增殖程度已被提出作為預(yù)后標(biāo)志畴蹭，并且根據(jù)2021年WHO分類進(jìn)行分級(jí)具有預(yù)后意義。

para

1. 對(duì)兩組中樞神經(jīng)系統(tǒng)世界衛(wèi)生組織2級(jí)IDH突變型膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行比較鳍烁，一組接受早期手術(shù)切除，另一組接受觀察等待繁扎，結(jié)果顯示早期最大安全切除可以改善生存率幔荒。
2. 然而糊闽，對(duì)于年輕的無(wú)癥狀或僅有輕微癥狀的患者，如果在放射學(xué)上診斷出病變爹梁，例如首次癲癇發(fā)作后右犹，關(guān)于手術(shù)切除的時(shí)間尚存在一些不確定性，因?yàn)樗麄兛赡懿恍枰⒓催M(jìn)行神經(jīng)外科干預(yù)姚垃。
3. 需要權(quán)衡腫瘤通過(guò)獲得額外的分子遺傳改變轉(zhuǎn)化為更高級(jí)別的風(fēng)險(xiǎn)和后期管理更廣泛病變的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)念链。

para

1. 總根治性切除，定義為切除所有T2/液體抑制反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）MRI異常和對(duì)比增強(qiáng)腫瘤（如果存在）积糯，在超過(guò)40%的2級(jí)和3級(jí)膠質(zhì)瘤中實(shí)現(xiàn)掂墓，并且與改善癲癇控制相關(guān)，特別是在有長(zhǎng)期癲癇病史和島葉腫瘤的患者中看成。
2. 對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)世界衛(wèi)生組織2級(jí)君编，IDH突變型膠質(zhì)瘤，切除腫瘤的75%或更多與更好的總生存率（OS）相關(guān)川慌，而切除超過(guò)80%則與更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）相關(guān)吃嘿。

para

1. 手術(shù)后開(kāi)始治療的最佳時(shí)間是有爭(zhēng)議的（見(jiàn)圖8）。
2. 一般來(lái)說(shuō)梦重，40歲以下兑燥、沒(méi)有神經(jīng)功能障礙、且經(jīng)過(guò)大體全切手術(shù)的CNS WHO 2級(jí)IDH突變型膠質(zhì)瘤患者可以進(jìn)行觀察等待琴拧。
3. 對(duì)于年齡超過(guò)40歲降瞳、術(shù)前存在神經(jīng)功能障礙、腫瘤直徑大于6厘米艾蓝、腫瘤侵犯中線或CNS WHO 3級(jí)組織學(xué)的患者力崇，由于預(yù)后不良因素，他們可能需要接受進(jìn)一步治療赢织。
4. 放療結(jié)合化療比單獨(dú)放療或化療更有效亮靴。

para

1. 對(duì)于CNS WHO 2級(jí)星形細(xì)胞瘤，IDH突變型于置，以及少突膠質(zhì)瘤茧吊，IDH突變型和1p/19q共缺失型，治療通常包括放療八毯，伴隨使用丙卡巴肼搓侄、CCNU、長(zhǎng)春新堿（PCV）或替莫唑胺化療话速。
2. 如果條件允許讶踪，對(duì)于40歲以下的病人，可以考慮使用質(zhì)子放療來(lái)減少對(duì)周圍大腦的輻射暴露泊交，盡管與標(biāo)準(zhǔn)放療相比乳讥，可能不會(huì)改善總生存率（OS）柱查。

para

1. 對(duì)于CNS WHO 3級(jí)的星形細(xì)胞瘤，IDH突變型云石，CATNON試驗(yàn)的首次中期分析顯示唉工，在接受放療的基礎(chǔ)上加用1年的替莫唑胺維持化療，中位PFS從19個(gè)月增加到42.8個(gè)月汹忠，5年OS從44%提高到56%
2. 第二次中期分析發(fā)現(xiàn)淋硝，在CNS WHO 3級(jí)星形細(xì)胞瘤，IDH突變型中宽菜，放療同期加用替莫唑胺對(duì)OS和PFS的延長(zhǎng)并無(wú)顯著性谣膳，僅有輕微的延長(zhǎng)
3. 然而，對(duì)于CNS WHO 3級(jí)星形細(xì)胞瘤是否應(yīng)該同期給予替莫唑胺和放療仍存在爭(zhēng)議
4. 目前赋焕，CNS WHO 4級(jí)星形細(xì)胞瘤参歹，IDH突變型采用放療，可同期加用或不加用替莫唑胺隆判，隨后進(jìn)行最多6或12周期的替莫唑胺維持治療

para

1. 針對(duì)具有CNS WHO 3級(jí)的少突膠質(zhì)瘤犬庇、IDH突變和1p/19q共缺失的患者，其治療包括放療和化療侨嘀。
2. 兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)表明臭挽，與單獨(dú)放療相比，PCV化療聯(lián)合放療能顯著提高患者的PFS和OS咬腕。
3. 進(jìn)一步的研究結(jié)果顯示欢峰，在診斷后20年，有35％的CNS WHO 3級(jí)少突膠質(zhì)瘤涨共、IDH突變和1p/19q共缺失的患者仍然存活纽帖，并且有30％的患者沒(méi)有復(fù)發(fā)。
4. 國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南建議使用替莫唑胺作為替代化療藥物举反，因?yàn)槠淠褪苄愿冒弥保拘愿汀?/li>
5. 而歐洲神經(jīng)腫瘤學(xué)會(huì)（EANO）指南則基于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，更傾向于推薦PCV方案火鼻。
6. 在CODEL試驗(yàn)中室囊，PCV與替莫唑胺的直接比較正在進(jìn)行中。

para

1. IDH突變被識(shí)別為膠質(zhì)瘤發(fā)生的早期事件魁索，這促使人們嘗試以突變特異性的方式治療性地抑制IDH融撞。
2. 預(yù)臨床研究發(fā)現(xiàn)，突變型IDH蛋白抑制劑可能延遲生長(zhǎng)粗蔚，促進(jìn)分化尝偎，并在體外和體內(nèi)引起IDH突變型膠質(zhì)瘤細(xì)胞的代謝重編程。
3. 此外鹏控，使用各種突變型IDH抑制劑的的臨床研究表明冬念，它們能夠產(chǎn)生穩(wěn)定疾病的長(zhǎng)期持續(xù)趁窃，特別是在沒(méi)有對(duì)比增強(qiáng)的CNS WHO 2級(jí)膠質(zhì)瘤患者中。
4. 一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)評(píng)估vorasidenib（一種突變型IDH1和IDH2抑制劑）在新診斷的CNS WHO 2級(jí)膠質(zhì)瘤中的療效急前，達(dá)到了改善PFS的主要終點(diǎn)。
5. 該藥物在此適應(yīng)癥下的批準(zhǔn)正在2024年審查中（FDA對(duì)vorasidenib在IDH突變型彌漫性膠質(zhì)瘤中給予優(yōu)先審查）瀑构。
6. 還有許多其他新穎療法正在評(píng)估用于IDH突變型膠質(zhì)瘤裆针，包括去甲基化劑如地西他濱以及PARP、谷氨酰胺酶或二氫乳清酸脫氫酶的抑制劑寺晌。
7. 此外世吨，導(dǎo)致編碼蛋白的氨基酸序列明確改變的突變也引起了人們對(duì)它們作為免疫治療靶點(diǎn)的適用性的興趣。
8. 一種針對(duì)IDH1-R132H特異性的疫苗已顯示出抗腫瘤免疫反應(yīng)的證據(jù)呻征，評(píng)估這些疫苗與IDH抑制劑和PD1/PDL1抗體組合的研究正在進(jìn)行中耘婚。

Glioblastoma, IDH wild type, CNS WHO grade 4

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型陆赋，中樞神經(jīng)系統(tǒng)WHO分級(jí)4級(jí)

para

1. 最大限度的安全手術(shù)切除141沐祷，包括增強(qiáng)腫瘤和相鄰的非增強(qiáng)性疾病184，與IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的生存改善有關(guān)攒岛。
2. 幾種方法提高了手術(shù)切除（見(jiàn)上文管理的一般原則）赖临。
3. 對(duì)于新診斷的IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、年齡在70歲以下且表現(xiàn)狀態(tài)良好的成人灾锯，標(biāo)準(zhǔn)治療方法是手術(shù)切除后進(jìn)行放療兢榨，同時(shí)聯(lián)合使用替莫唑胺和六個(gè)周期的維持替莫唑胺治療，可加用腫瘤治療場(chǎng)143顺饮，-188（圖9）吵聪。
4. 對(duì)于老年或體弱的患者，無(wú)論是低分割放療單獨(dú)使用兼雄，還是替莫唑胺單獨(dú)使用吟逝，或是放療加替莫唑胺后續(xù)維持治療，都是帶有或不帶有MGMT啟動(dòng)子甲基化腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法189-191君旦。
5. 無(wú)論是劑量加強(qiáng)的替莫唑胺192還是抗VEGFA抗體貝伐珠單抗193-195澎办，都沒(méi)有改善總生存期。
6. 目前金砍，正在研究聚焦超聲改善藥物向腫瘤部位的輸送196局蚀。

para

1. 對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤分子發(fā)病機(jī)制的深入了解讓人們對(duì)新型靶向治療充滿希望；然而恕稠，腫瘤異質(zhì)性及其對(duì)靶向干預(yù)的快速逃逸仍然令人擔(dān)憂197,198琅绅。
2. 罕見(jiàn)的攜帶BRAFV600E變異130或涉及NTRK199或FGFR200家族成員融合的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者對(duì)靶向治療顯示出持久的響應(yīng)，但這些靶向藥物尚未被視為標(biāo)準(zhǔn)治療方法鹅巍。

para

1. 人們對(duì)各種免疫治療方法的興趣仍然十分濃厚千扶。
2. Rindopepimut（一種模擬EGFRvIII的肽）在III期臨床試驗(yàn)中并未改善總生存期料祠。
3. 其他針對(duì)存活素、多種腫瘤相關(guān)蛋白（ICT-107）澎羞、腫瘤細(xì)胞裂解液共培養(yǎng)樹(shù)突狀細(xì)胞（如DCVax）或新抗原肽疫苗的疫苗需要確定性研究來(lái)證明其有效性髓绽，可能需要與免疫檢查點(diǎn)抑制相結(jié)合。
4. 與許多其他癌癥不同妆绞，免疫檢查點(diǎn)抑制劑如PD1抗體nivolumab未能證明在初診和復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中具有單藥活性顺呕，這可能是由于這些腫瘤中T細(xì)胞缺乏和免疫抑制的微環(huán)境。
5. 克服這種冷微環(huán)境挑戰(zhàn)的努力包括免疫細(xì)胞因子（抗體-細(xì)胞因子融合蛋白）括饶，以及疫苗株茶、靶向治療、放療图焰、病毒治療和嵌合抗原受體（CAR）-T細(xì)胞（工程化的自體T細(xì)胞启盛，旨在靶向腫瘤抗原）與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合使用。
6. 病毒治療已被評(píng)估為一種增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)的策略技羔；盡管有初步益處的證據(jù)僵闯，但迄今為止的結(jié)果一直適中。
7. 目前尚需確定多次病毒注射或與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合是否能帶來(lái)更大的益處堕阔。

para

1. CAR-T細(xì)胞已經(jīng)改變了血液惡性腫瘤的治療棍厂，但在實(shí)體瘤中顯示出有限的益處。
2. 早期試驗(yàn)中超陆，EGFRvIII CAR-T細(xì)胞在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中活性很小牺弹，但正在進(jìn)行中的試驗(yàn)將腫瘤內(nèi)給藥與PD1阻斷相結(jié)合，可能潛在地增加抗腫瘤反應(yīng)时呀。

para

1. 對(duì)于無(wú)法切除的小兒型彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤张漂，建議進(jìn)行定期影像學(xué)監(jiān)測(cè)，因?yàn)樵S多此類腫瘤可能不會(huì)進(jìn)展谨娜。
2. 與成人型彌漫性膠質(zhì)瘤不同航攒，小兒型彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤很少會(huì)進(jìn)展為更高級(jí)別，除了那些之前接受過(guò)放射治療的腫瘤趴梢。
3. 對(duì)于進(jìn)展的腫瘤漠畜，標(biāo)準(zhǔn)的治療方案是使用卡鉑和長(zhǎng)春新堿進(jìn)行化療。
4. 貝伐珠單抗或長(zhǎng)春堿也在此情況下被使用坞靶。
5. 然而憔狞，由于大多數(shù)小兒型低級(jí)別膠質(zhì)瘤是由MAPK通路的異常驅(qū)動(dòng)的，最近的臨床證據(jù)強(qiáng)烈支持使用MEK抑制劑和其他分子靶向藥物彰阴，這正在改變這些膠質(zhì)瘤的管理方式瘾敢。
6. 正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以比較靶向治療與傳統(tǒng)卡鉑加長(zhǎng)春新堿方案。
7. 放射治療僅限于對(duì)化療耐藥的腫瘤簇抵。

para

1. 對(duì)于H3 K27改變的彌漫性中線膠質(zhì)瘤庆杜，手術(shù)切除通常不可行，因此立體定向針吸活檢在分子診斷和指導(dǎo)臨床試驗(yàn)入組中扮演著越來(lái)越重要的角色碟摆。
2. 局部放療是治療的標(biāo)準(zhǔn)方案晃财。
3. 傳統(tǒng)的化療藥物，包括替莫唑胺典蜕，在管理這些腫瘤中沒(méi)有作用拓劝，可能是因?yàn)樗鼈兺ǔＨ狈GMT啟動(dòng)子甲基化。
4. 在疾病進(jìn)展時(shí)進(jìn)行再次放療得到了小規(guī)模臨床研究的支持嘉裤，這些研究提示其安全性、改善患者癥狀以及生存獲益栖博。
5. 最近的前期臨床數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了表觀遺傳治療在彌漫性中線膠質(zhì)瘤屑宠，H3 K27改變中的潛力，多組蛋白去乙醭鹑茫化酶抑制劑典奉、轉(zhuǎn)錄修飾劑和蛋白酶體抑制劑顯示出最大的希望。
6. 其他方法包括抑制多巴胺D2受體和線粒體ClpP的小分子丧叽，例如dordaviprone (ONC201)卫玖，旨在針對(duì)彌漫性中線膠質(zhì)瘤的神經(jīng)元生長(zhǎng)促進(jìn)效應(yīng)，并利用CAR-T細(xì)胞療法或針對(duì)這些腫瘤的疫苗踊淳。

para

1. 對(duì)于H3 G34突變型的彌漫性半球膠質(zhì)瘤假瞬，最大程度的手術(shù)切除可能改善[圖片上傳失敗...(image-8fd245-1727714409577)] 。
2. 局部場(chǎng)放療是標(biāo)準(zhǔn)的治療方法迂尝。
3. 在可能的情況下進(jìn)行局部放療脱茉，但對(duì)于廣泛性、有時(shí)為雙半球浸潤(rùn)性疾病垄开，則使用中劑量的全腦放療琴许。
4. 對(duì)于大比例的具有MGMT啟動(dòng)子甲基化的腫瘤患者，應(yīng)考慮在放療的基礎(chǔ)上加用替莫唑胺溉躲。
5. 針對(duì)H3 G34突變型的彌漫性半球膠質(zhì)瘤的專門臨床試驗(yàn)缺乏榜田，并且這些腫瘤的管理與其他半球膠質(zhì)瘤類似，尤其是IDH野生型膠質(zhì)oblastomas锻梳。
6. H3 G34突變型半球膠質(zhì)瘤的獨(dú)特細(xì)胞起源和新興分子靶點(diǎn)表明箭券，臨床前工作的進(jìn)展將為H3 G34突變型半球膠質(zhì)瘤帶來(lái)未來(lái)的專門臨床試驗(yàn)。

para

1. 兒科型彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤唱蒸，H3野生型和IDH野生型采用最大外科切除術(shù)后輔以局部放射治療作為標(biāo)準(zhǔn)治療邦鲫。替莫唑胺聯(lián)合洛莫司汀可能會(huì)帶來(lái)生存期的增量效益。
2. 兒科型彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤，若DNA MMR缺陷導(dǎo)致高腫瘤突變負(fù)荷庆捺，可能對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑治療有反應(yīng)古今。

para

1. 許多局限性星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤患者可以通過(guò)大體全切除治愈。在復(fù)發(fā)時(shí)滔以，應(yīng)考慮再次手術(shù)捉腥。對(duì)于不完全切除的進(jìn)展性腫瘤，放療是一種指征你画。
2. 毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤通常伴有MAPK通路的變化抵碟，這表明MEK和類型2 RAF抑制劑可能對(duì)這些腫瘤有益（表2），盡管應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者以預(yù)防促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的效果坏匪。
3. SEGA腫瘤并不總是需要治療拟逮，但如果出現(xiàn)癥狀或表現(xiàn)為進(jìn)展性生長(zhǎng)，則應(yīng)切除這些腫瘤适滓《仄或者，mTOR抑制劑依維莫司是一種有效的藥物治療方法凭迹，它越來(lái)越多地被用于替代手術(shù)或在手術(shù)之后使用罚屋。
4. 多形性黃色星形細(xì)胞瘤中頻繁出現(xiàn)的BRAF^600E突變，為基于BRAF抑制的靶向治療提供了機(jī)會(huì)嗅绸，這種治療可以在放療進(jìn)展后或疾病早期進(jìn)行脾猛，以延遲放療。

[圖片上傳失敗...(image-262823-1727714409580)]

<figcaption>Table 2 | Emerging molecularly targeted treatment options for patients with glioma</figcaption>

Ependymoma

室管膜瘤

para

1. 手術(shù)和放射治療是治療室管膜瘤患者的關(guān)鍵治療原則（表3）鱼鸠。
2. 手術(shù)的目標(biāo)是進(jìn)行大體全切除猛拴，切除范圍在任何部位都是一個(gè)預(yù)后因素。
3. 由于室管膜瘤相對(duì)放射敏感瞧柔，放射治療的時(shí)間漆弄、劑量和范圍存在爭(zhēng)議。
4. 放射治療的時(shí)間很重要造锅，因?yàn)榛颊咴谠\斷時(shí)通常較年輕撼唾，并且有足夠長(zhǎng)的生存期發(fā)展到延遲神經(jīng)毒性效果。
5. 因此哥蔚，對(duì)于可以實(shí)現(xiàn)大體全切除的患者倒谷，越來(lái)越傾向于考慮等待和掃描策略，而更大范圍的放射治療糙箍，如整個(gè)神經(jīng)軸渤愁，現(xiàn)在僅保留給那些通過(guò)神經(jīng)影像學(xué)或陽(yáng)性腦脊液細(xì)胞學(xué)證明有播散性疾病的患者。
6. 在延遲放射治療至3歲以下嬰兒的兒科設(shè)置之外深夯，化療的作用仍然定義不明確抖格。
7. 因此诺苹，它主要在病情進(jìn)展時(shí)使用。
8. 劑量密集型替莫唑胺和拉帕替尼的組合在成人中似乎具有一定的療效雹拄。

[圖片上傳失敗...(image-ddd61b-1727714409580)]

<figcaption>Table 3 | Therapeutic approaches to ependymoma beyond efforts at gross total resection</figcaption>

Quality of life

para

1. 膠質(zhì)瘤的診斷可能對(duì)所有生活質(zhì)量的方面產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響丽惭，這是由于腫瘤的存在及其治療的后果（框2）蔚携。
2. 患者可能會(huì)經(jīng)歷與癌癥相關(guān)的普遍癥狀，如疲勞、焦慮和抑郁担映，以及疾病特異性的癥狀诲侮，包括運(yùn)動(dòng)功能障礙饶辙、癲癇或神經(jīng)認(rèn)知損害耳幢。
3. 盡管抗腫瘤治療可以通過(guò)減少或穩(wěn)定腫瘤體積來(lái)緩解癥狀，但治療立即和長(zhǎng)期的毒性可能會(huì)對(duì)患者功能和健康產(chǎn)生不利影響禁悠。
4. 同樣念祭，像地塞米松或抗癲癇藥物這樣的對(duì)癥治療也有其自身的不良反應(yīng)。
5. 最終碍侦，這些癥狀和不良反應(yīng)對(duì)患者日常生活中的功能能力產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響棒卷。
6. 護(hù)理人員也可能經(jīng)歷他們的功能和健康的下降，并報(bào)告說(shuō)護(hù)理負(fù)擔(dān)沉重祝钢。

para

1. 包括傳統(tǒng)的結(jié)果如總生存期(OS)和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)以及MRI上的腫瘤反應(yīng)，以及臨床試驗(yàn)中的健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQoL)結(jié)果若厚，可以評(píng)估治療的凈臨床益處拦英。
2. 為了具有價(jià)值，患者報(bào)告的結(jié)果(如HRQoL)應(yīng)該產(chǎn)生高質(zhì)量的證據(jù)测秸，這意味著所選用的工具應(yīng)該相關(guān)疤估，評(píng)估的頻率和時(shí)機(jī)應(yīng)該適當(dāng)，并且結(jié)果的分析霎冯、解釋和報(bào)告應(yīng)該是高標(biāo)準(zhǔn)铃拇。

para

1. 有幾個(gè)倡議正在進(jìn)行中，以解決這些問(wèn)題沈撞。
2. 神經(jīng)腫瘤患者報(bào)告結(jié)果（RANO-PRO）工作組成立慷荔，旨在為成年腦腫瘤患者使用PRO措施提供指導(dǎo)。
3. 該小組正在評(píng)估所有先前在腦腫瘤研究中使用的PRO措施的內(nèi)容有效性和其他心理測(cè)量特性缠俺。
4. 快速通道臨床結(jié)果評(píng)估小組成立显晶，旨在為膠質(zhì)瘤患者臨床試驗(yàn)開(kāi)發(fā)一套核心結(jié)果，以便在試驗(yàn)之間進(jìn)行比較壹士。
5. 該小組推薦了四個(gè)核心癥狀（疼痛磷雇，溝通困難，認(rèn)知感知和癲癇發(fā)作）以及身體躏救，角色和社會(huì)功能唯笙，并對(duì)不良事件進(jìn)行了深思熟慮的評(píng)估。
6. 然而，沒(méi)有針對(duì)特定工具提出建議崩掘。
7. 并行的倡議專注于評(píng)估膠質(zhì)瘤患者的偏好七嫌，包括評(píng)估的頻率和方式。
8. 此外呢堰，設(shè)定國(guó)際癌癥臨床試驗(yàn)患者報(bào)告結(jié)果和生活質(zhì)量終點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn) - 創(chuàng)新藥物倡議（SISAQOL-IMI）財(cái)團(tuán)制定了基于共識(shí)的建議抄瑟，用于分析和解釋癌癥臨床試驗(yàn)中的PRO數(shù)據(jù)。
9. 在兩個(gè)新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的類似試驗(yàn)中枉疼，強(qiáng)調(diào)了標(biāo)準(zhǔn)化PRO數(shù)據(jù)的評(píng)估皮假，分析和解釋的必要性。
10. 值得注意的是骂维，這兩項(xiàng)試驗(yàn)使用了相同的HRQoL工具惹资；但是，數(shù)據(jù)分析方法和數(shù)據(jù)解釋不同航闺。
11. 其他方法學(xué)問(wèn)題褪测，如PRO評(píng)估的低依從性，仍然是值得關(guān)注的問(wèn)題潦刃，也應(yīng)予以解決侮措。

Box 2 Factors that affect health-related quality of life

影響與健康相關(guān)的生活質(zhì)量的因素

• 腫瘤特征（例如，腫瘤的位置和大泄愿堋）：與局部神經(jīng)功能障礙分扎、癲癇或神經(jīng)認(rèn)知缺陷等癥狀相關(guān)
• 手術(shù)切除：可以通過(guò)減少腫瘤體積來(lái)緩解癥狀，但手術(shù)并發(fā)癥也可能導(dǎo)致局部神經(jīng)和神經(jīng)認(rèn)知缺陷
• 放射治療：可以延緩腫瘤進(jìn)展胧洒，但可能導(dǎo)致短期疲勞和長(zhǎng)期神經(jīng)認(rèn)知障礙
• 化學(xué)治療：延緩腫瘤進(jìn)展畏吓；可能引起血液學(xué)和其他急性不良反應(yīng)
• （長(zhǎng)期）使用皮質(zhì)類固醇和抗癲癇藥物對(duì)癥治療：可以緩解癥狀，但也可能引起嗜睡卫漫、疲勞菲饼、肌肉無(wú)力、骨質(zhì)疏松列赎、體重增加宏悦、惡心、高血壓和精神疾病等不良反應(yīng)
• 腫瘤及其治療引起的癥狀和損害影響患者的日常生活活動(dòng)和在社會(huì)中的參與包吝，例如減少角色或社交功能肛根、失業(yè)和復(fù)發(fā)恐懼

Outlook

para

1. 高通量分子剖析技術(shù)，包括NGS和DNA甲基化剖析的出現(xiàn)漏策，導(dǎo)致了之前未知的膠質(zhì)瘤相關(guān)基因改變和表觀遺傳特征的發(fā)現(xiàn)派哲，這些改變和特征促使新腫瘤類型的定義3。
2. 這些發(fā)現(xiàn)加深了我們對(duì)膠質(zhì)瘤病理機(jī)制的理解掺喻，并導(dǎo)致了針對(duì)不同膠質(zhì)瘤實(shí)體的幾種新型治療方法的產(chǎn)生（表2）芭届。

para

1. 為了成功將這些新的分子層面的見(jiàn)解轉(zhuǎn)化為改善的臨床管理和結(jié)果储矩，必須解決幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。
2. 根據(jù)世界衛(wèi)生組織2021年的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)膠質(zhì)瘤進(jìn)行分類所需的分子檢測(cè)程序的標(biāo)準(zhǔn)化和質(zhì)量控制將在全球范圍內(nèi)實(shí)施褂乍。
3. 此外持隧，DNA甲基化分析和下一代測(cè)序技術(shù)(NGS)必須普遍可用并且價(jià)格適中，以便日常應(yīng)用逃片。
4. 根據(jù)世界衛(wèi)生組織的分類屡拨，免疫組化替代標(biāo)記物可能會(huì)促進(jìn)診斷過(guò)程，但不足以涵蓋整個(gè)生物標(biāo)志物譜褥实。
5. 此外呀狼，新型中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤類型持續(xù)被發(fā)現(xiàn)，其分類需要評(píng)估特定的分子生物標(biāo)志物或DNA甲基化譜损离。

para

1. 膠質(zhì)瘤診斷方面的進(jìn)一步挑戰(zhàn)與提高最終確診時(shí)間有關(guān)哥艇，因?yàn)榉肿訖z測(cè)會(huì)增加最終確診的時(shí)間，但這不應(yīng)該延遲術(shù)后的治療僻澎。在這方面貌踏，新興的技術(shù)允許在同一天進(jìn)行全面的分子診斷，例如窟勃，通過(guò)靶向滴數(shù)字PCR檢測(cè)262以及使用納米孔長(zhǎng)讀測(cè)序進(jìn)行DNA甲基化和突變分析263祖乳。
2. 此外，人工智能將促進(jìn)未來(lái)的膠質(zhì)瘤診斷秉氧，正如近期的發(fā)展所展示的凡资，這些發(fā)展使得基于快速無(wú)標(biāo)記光學(xué)成像的實(shí)時(shí)術(shù)中分類成為可能265，或者通過(guò)使用基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的深度學(xué)習(xí)對(duì)納米孔測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行快速分析谬运，實(shí)現(xiàn)超快速術(shù)中分子診斷266。
3. 另外垦藏，使用循環(huán)無(wú)細(xì)胞腫瘤DNA的突變和甲基化分析的非侵入性液體活檢已經(jīng)報(bào)道能夠促進(jìn)膠質(zhì)瘤分子診斷梆暖，例如在手術(shù)不可行或手術(shù)后仍缺乏信息時(shí)，以及可能用于疾病活動(dòng)監(jiān)測(cè)267掂骏。
4. 此外轰驳，為了改善跨試驗(yàn)比較并確保世界上更多地區(qū)能夠獲得最佳實(shí)踐腫瘤學(xué)，需要對(duì)診斷和隨訪的神經(jīng)影像學(xué)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化弟灼。

para

1. 對(duì)免疫療法在治療膠質(zhì)瘤方面實(shí)現(xiàn)重大突破的巨大希望并未實(shí)現(xiàn)级解。
2. 相反，一系列負(fù)面的III期臨床試驗(yàn)挑戰(zhàn)了免疫療法是治療膠質(zhì)瘤最有前景的方法的觀點(diǎn)田绑。
3. 然而勤哗，諸如聯(lián)合治療、新輔助治療或免疫細(xì)胞因子等新型治療方法仍在塑造膠質(zhì)瘤臨床試驗(yàn)的格局掩驱。
4. 幾種病毒治療方法正處于早期臨床開(kāi)發(fā)階段芒划，大多數(shù)用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和彌漫性中線膠質(zhì)瘤冬竟，但它們的安全性和有效性仍需在更大規(guī)模的、受控的臨床試驗(yàn)中予以證明民逼。

para

1. 關(guān)于新的治療方法泵殴，一般來(lái)說(shuō)，需要新的臨床試驗(yàn)類型拼苍，以允許基于相對(duì)較小的患者隊(duì)列的生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的個(gè)性化方法的臨床評(píng)估笑诅。
2. 目前，在初診和復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中疮鲫，有許多新的藥物治療方法正在AGILE（膠質(zhì)母細(xì)胞瘤自適應(yīng)全球創(chuàng)新學(xué)習(xí)環(huán)境）研究平臺(tái)273以及個(gè)體化膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療創(chuàng)新篩選試驗(yàn)（INSIGhT）274上進(jìn)行測(cè)試吆你。
3. 此外，開(kāi)發(fā)和臨床驗(yàn)證新的化合物是必須的棚点，這些化合物專門針對(duì)與膠質(zhì)瘤相關(guān)的異吃绱Γ基因和途徑。
4. 此外瘫析，聯(lián)合藥物治療方法砌梆，例如，針對(duì)VEGFR贬循、EGFR咸包、MET或PI3K等相互補(bǔ)充的致癌信號(hào)通路，基于患者特異性突變輪廓的預(yù)測(cè)杖虾，有望對(duì)腫瘤生長(zhǎng)產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)烂瘫，這也需要被開(kāi)發(fā)。
5. 所有這些挑戰(zhàn)只能通過(guò)多學(xué)科協(xié)作團(tuán)隊(duì)的緊密合作來(lái)應(yīng)對(duì)奇适，而在臨床試驗(yàn)中追求的定制治療策略將需要國(guó)際合作坟比。