2017年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了?CAR-T療法?上市余素，標(biāo)志著細(xì)胞治療時(shí)代的開啟豹休。截止目前（2022.3.14），全球陸續(xù)批準(zhǔn)了七種CAR-T療法桨吊，用于治療白血病威根、各類復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤以及復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域凤巨。以CAR-T為代表的的腫瘤免疫治療的發(fā)展，為白血病等血液癌帶來了治愈的希望洛搀。然而一直以來敢茁，在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域，這種極具前景的治療策略姥卢，似乎發(fā)展的并不順利卷要。
一、CAR-M療法概述
CAR修飾的巨噬細(xì)胞（CAR-Macrophage独榴，即CAR-M）被認(rèn)為是一種有前途的細(xì)胞類型僧叉。與CAR-T和CAR-NK細(xì)胞相似，CAR-M細(xì)胞由識(shí)別特定腫瘤抗原的細(xì)胞外信號(hào)傳導(dǎo)域棺榔、跨膜區(qū)域和細(xì)胞內(nèi)激活信號(hào)區(qū)域組成瓶堕。目前，對(duì)細(xì)胞外信號(hào)域的研究主要是常見的腫瘤靶點(diǎn)症歇，如CD19和HER2郎笆。CAR-M以巨噬細(xì)胞為中心，需要從患者自身提取巨噬細(xì)胞忘晤，通過基因工程方法將CAR引入巨噬細(xì)胞宛蚓，最終實(shí)現(xiàn)腫瘤殺傷。
圖?1. CAR-M細(xì)胞靶向吞噬癌細(xì)胞和激活T細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答過程
比起T細(xì)胞和NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞设塔，巨噬細(xì)胞可能在免疫抑制性微環(huán)境中更容易浸潤腫瘤凄吏，為腫瘤免疫治療提供了新的機(jī)會(huì)，近年來越來越多的研究人員和投資者關(guān)注到該領(lǐng)域闰蛔。
二痕钢、CAR-M療法的優(yōu)勢(shì)
繼T細(xì)胞、NK細(xì)胞之后序六，巨噬細(xì)胞也在近兩年來正式加入嵌合抗原受體（CAR）細(xì)胞的行列任连。
與CAR-T細(xì)胞不同，CAR-M細(xì)胞主要具有以下三個(gè)優(yōu)點(diǎn)：
由于腫瘤細(xì)胞周圍基質(zhì)形成的物理屏障例诀，T細(xì)胞不能進(jìn)入腫瘤環(huán)境随抠，或者浸潤后由于免疫抑制無法發(fā)揮效應(yīng)；而巨噬細(xì)胞可以輕松侵入腫瘤環(huán)境中繁涂。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophage, TAM）在腫瘤侵襲暮刃、轉(zhuǎn)移、免疫抑制和血管生成中起著重要作用爆土。CAR-M能降低TAM的比例，影響TAM的細(xì)胞表型诸蚕，對(duì)腫瘤的治療有積極作用步势。
CAR-M除了具有吞噬腫瘤細(xì)胞的作用外氧猬，還具有促進(jìn)抗原提呈能力和增強(qiáng)T細(xì)胞殺傷的作用。
與CAR-T相比坏瘩，CAR-M的循環(huán)時(shí)間有限盅抚，非腫瘤靶向毒性較小。
三倔矾、臨床前和臨床研究
繼T細(xì)胞妄均、NK細(xì)胞之后，巨噬細(xì)胞正式加入嵌合抗原受體（CARs）細(xì)胞的行列哪自。目前關(guān)于CAR-M的研究并不多丰包，均處于臨床前實(shí)驗(yàn)階段。
2018年壤巷，Ronald D Vale研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了嵌合抗原受體吞噬細(xì)胞?(CAR-phagocytes, CAR-P), 表達(dá)Megf10或FcRγ胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的CAR-P可促進(jìn)對(duì)靶抗原的吞噬能力邑彪，將pI3K p85亞單位與CAR-P-FcRv連接起來，形成一個(gè)“串聯(lián)”CAR?(CAR-Ptandem)胧华，也發(fā)現(xiàn)CAR-Ptandem具有很好的全細(xì)胞吞噬功能寄症。
2016年，賓夕法尼亞大學(xué)的CAR-T細(xì)胞治療專家Saar Gill和Michael Klichinsky致力于開發(fā)CAR-M療法用以治療腫瘤矩动。直至2020年有巧，他們發(fā)表研究性論文報(bào)道采用靶向HER2的CAR對(duì)巨噬細(xì)胞進(jìn)行改造，并使用小鼠模型驗(yàn)證了CAR-M細(xì)胞對(duì)腫瘤的良好殺傷效果悲没，并發(fā)現(xiàn)HER2-CAR-M能夠?qū)2巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M1巨噬細(xì)胞篮迎，誘導(dǎo)炎癥性腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤細(xì)胞毒性檀训。因此這柑潦，也體現(xiàn)了CAR-M能夠在腫瘤內(nèi)創(chuàng)造促炎環(huán)境的主要優(yōu)勢(shì)。
圖2. 腫瘤微環(huán)境促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞表現(xiàn)型分化
2020年11月峻凫，浙江大學(xué)張進(jìn)/翁勤潔/黃河團(tuán)隊(duì)聯(lián)合發(fā)表研究性論文渗鬼，首次報(bào)道了基于iPSC 分化的表達(dá)嵌合抗原受體的巨噬細(xì)胞?(CAR-iMac)?在抗腫瘤免疫細(xì)胞治療中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)CAR-iMac細(xì)胞在小鼠不同血液瘤和實(shí)體瘤模型中均展現(xiàn)出了良好的抗癌能力荧琼。
圖3. 從?iPSCs 分化CAR-M
到2020年11月譬胎，兩個(gè)基于CAR-M策略的臨床試驗(yàn)已經(jīng)獲得FDA的批準(zhǔn)。第一個(gè)是來自Carisma Therapeutics的候選藥物CT-0508命锄，主要治療復(fù)發(fā)/難治性HER2過表達(dá)的腫瘤患者堰乔。2021年3月20日，Carisma團(tuán)隊(duì)宣布已完成CT-0508的1期臨床研究首例患者給藥脐恩，這是首個(gè)進(jìn)入臨床的CAR-M療法镐侯，同時(shí)也意味著正式開啟了CAR-M的新紀(jì)元。另一個(gè)是Maxyte的候選藥物MCY-M11驶冒，它利用靶向mesothelin的CAR-M苟翻，治療復(fù)發(fā)/難治性卵巢癌和腹膜間皮瘤患者韵卤，目前正在招募志愿者進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)。
四崇猫、CAR-M療法未來展望
與CAR-T和CAR-NK相比沈条，CAR-M作為一種新的細(xì)胞免疫療法有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，比如能夠在腫瘤內(nèi)創(chuàng)造促炎環(huán)境诅炉，扭轉(zhuǎn)抑制性腫瘤微環(huán)境蜡歹，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也已顯示出了有效的抗腫瘤能力，但CAR-M的有效性和安全性仍有待在臨床治療中驗(yàn)證涕烧。
人類在戰(zhàn)勝癌癥的道路上月而，任何一項(xiàng)新的發(fā)明創(chuàng)造，都必須經(jīng)歷從基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)到臨床應(yīng)用這一艱苦漫長的過程澈魄。雖然前方需要克服的困難還很多景鼠，但如果能讓惡性腫瘤患者真正獲益，延長生命提高生存質(zhì)量痹扇，都是值得為之努力奮斗的铛漓。希望CAR-T、CAR-NK鲫构、CAR-M等這些不斷創(chuàng)新浓恶、不斷成熟的治療方法，可以造福更多的癌癥患者结笨！
參考資料：
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