https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8078112/

皮膚外科雜志。2021 年 5 月；47（5）：649-656需五。

2021年4月7日在線發(fā)表?。doi:?10.1097/DSS.0000000000002952

PMCID：PMC8078112

PMID:?33840781

膠原酶溶組織梭菌-aaes 用于治療女性脂肪團：兩項 3 期隨機轧坎、安慰劑對照試驗的結果

Joely Kaufman-Janette宏邮，醫(yī)學博士，*?John H. Joseph缸血，醫(yī)學博士蜀铲，??Michael S. Kaminer，醫(yī)學博士属百，??James Clark记劝，醫(yī)學博士，§?Sabrina G. Fabi族扰，醫(yī)學博士厌丑，‖?Michael H. Gold，醫(yī)學博士渔呵，??Mitchel P. Goldman怒竿，醫(yī)學博士，‖?Bruce E. Katz扩氢，醫(yī)學博士耕驰，**?Kappa Peddy，醫(yī)學博士录豺，???Joel Schlessinger朦肘，醫(yī)學博士，???V. Leroy Young双饥，醫(yī)學博士媒抠，?§§?Matthew Davis，醫(yī)學博士咏花，‖‖?David Hurley趴生，醫(yī)學博士，??劉根洲，博士苍匆，##?Michael P. McLane刘急，博士，???Saji Vijayan浸踩，MBBS叔汁，D. Diab，‖‖和?Lawrence S. Bass民轴，醫(yī)學博士***

背景

纖維間隔在與脂肪團相關的輪廓改變中起作用。

客觀的：評估膠原酶溶組織梭菌-aaes (CCH) 用于治療脂肪團球订。

材料和方法：進行了兩項設計相同的 3 期雙盲隨機研究（RELEASE-1 和 RELEASE-2）后裸。臀部有中度/重度脂肪團（患者報告的光數(shù)字脂肪團嚴重程度量表 [PR-PCSS] 和臨床醫(yī)生報告的 PCSS [CR-PCSS] 評分為 3-4）的成年女性接受最多 3 次皮下 CCH 0.84 毫克或每個治療區(qū)域的安慰劑。在第 71 天確定復合反應（PR-PCSS 和 CR-PCSS 均從基線改善≥2 級或≥1 級）冒滩。

結果：843 名女性接受了 ≥1 次注射（CCH 與安慰劑：RELEASE-1微驶，n?= 210 vs?n?= 213；RELEASE-2开睡，n?= 214 vs?n?= 206）因苹。在 RELEASE-1 (7.6% vs 1.9%;?p?= .006) 和 RELEASE-2 (5.6% vs 0.5%;?p?= .002) 和RELEASE-1 (37.1% vs 17.8%;?p?< .001) 和 RELEASE-2 (41.6% vs 11.2%;?p?< .001)的 1 級復合響應者。CCH 組中的大多數(shù)不良事件 (AE) 與注射部位有關篇恒；很少有接受 CCH 治療的女性因 AE 停止治療（≤4.3%）扶檐。

結論：膠原酶溶組織梭菌-aaes 顯著改善了脂肪團的外觀，并且通常耐受性良好胁艰。

脂肪團是一種皮膚形態(tài)的改變款筑，影響了 80% 到 98% 的青春期后女性，并導致受影響的皮膚出現(xiàn)凹陷外觀腾么。1?–?4女性脂肪團的高發(fā)病率與皮膚和皮下組織解剖結構的性別差異有關奈梳，并且可能由雌激素驅(qū)動。2?,?4?,?5這些差異包括不規(guī)則的真皮 - 皮下界面或皮下組織和脂肪細胞腔的不同配置解虱，導致脂肪突出6攘须；脂肪分葉、數(shù)量和分布的差異4?,?5;?以及纖維間隔的數(shù)量殴泰、類型于宙、方向和相互關系的差異。4?-?7有脂肪團的女性可能會經(jīng)歷情緒困擾和負面情緒悍汛，這會對自尊和生活質(zhì)量產(chǎn)生不利影響限煞。8

纖維間隔在與脂肪團相關的輪廓改變中起重要作用。9?,?10針對纖維間隔的脂肪團治療的成功臨床結果10?–?16提供的證據(jù)表明员凝，脂肪團的病理生理學可歸因于皮下連接處的結構和生物力學特性署驻，從而導致遏制力和擠壓力之間的不平衡。5即使對脂肪團的病理生理學有了這種了解，對安全有效的微創(chuàng)注射療法的需求仍未得到滿足旺上，以改善女性的美學效果瓶蚂。

注射用膠原酶梭狀芽孢桿菌-aaes (CCH; QWO, Endo Aesthetics LLC, Malvern, PA) 由 2 種可水解 I 型和 III 型的純化細菌膠原酶（AUX-I 和 AUX-II [梭菌 I 類和 II 類膠原酶]）組成在生理條件下具有高特異性的膠原蛋白，導致靶向膠原蛋白結構的破壞宣吱。172020年7月在美國獲批用于治療成年女性臀部中重度脂肪團窃这。一種不同的膠原酶溶組織梭菌制劑（0.58 mg；Xiaflex征候，Endo Pharmaceuticals Inc.杭攻，Malvern，PA）在美國被用于治療膠原相關疾舶贪印（即患有 Dupuytren 攣縮伴可觸及臍帶或佩羅尼氏病的成人） [PD] 治療開始時可觸及斑塊和陰莖彎曲畸形≥30° 的成年男性）兆解。17?CCH 對女性脂肪團相關輪廓改變的作用機制是酶促破壞纖維間隔，從而產(chǎn)生皮膚光滑效果跑揉。18在一項對 375 名臀部或大腿后外側(cè)有中度至重度脂肪團的女性進行的 2 期锅睛、隨機、雙盲历谍、安慰劑對照研究中现拒，皮下 CCH 每 21 天以每個治療區(qū)域 0.84 mg 的劑量給藥，最多 3 個療程根據(jù)臨床醫(yī)生和患者的評分望侈，與安慰劑相比顯著改善了脂肪團的外觀印蔬；CCH 一般耐受性良好。18大多數(shù)不良事件 (AE) 發(fā)生在注射部位脱衙，強度為輕度至中度扛点，無需干預即可在 2 至 3 周內(nèi)解決。目前研究的目的是評估 CCH 治療臀部脂肪團的有效性和安全性岂丘。

去：

方法

試驗設計和研究人群

在 26 個和 25 個美國研究中心進行了兩項設計相同陵究、多中心、雙盲奥帘、隨機铜邮、安慰劑對照的 3 期研究，即溶組織膠原酶減少脂肪團的隨機評估（RELEASE-1 和 RELEASE-2）（見補充數(shù)字內(nèi)容 1寨蹋，補充表 S1松蒜，http?://links.lww.com/DSS/A686 ），分別（ClinicalTrials.gov標識符：NCT03428750?[RELEASE-1]已旧；NCT03446781[RELEASE-2]）秸苗。參與者是≥18 歲的健康女性，她們沒有懷孕或哺乳运褪，并且在臨床醫(yī)生報告的光數(shù)字脂肪團嚴重程度量表 (CR-PCSS) 和患者報告的光數(shù)字脂肪團嚴重程度量表 (PR-PCSS) 上的評分為 3 或 4兩個臀部惊楼。18皮膚嚴重松弛玖瘸、松弛或皮膚松弛的女性；有炎癥或活動性感染檀咙；和/或紋身位于待評估區(qū)域 2 厘米以內(nèi)的情況被排除在外雅倒。在研究期間，女性愿意在每次曬太陽之前在臀部涂抹防曬霜弧可。其他排除標準是當前對脂肪團的治療或在過去 12 個月內(nèi)使用注射劑蔑匣、激光治療、吸脂術棕诵、射頻治療裁良、植入物、冷凍溶脂或在待評估區(qū)域?qū)χ緢F進行手術校套。注射前7天內(nèi)使用過抗凝或抗血小板藥物的女性价脾，以及研究期間需要接受抗凝或抗血小板藥物（阿司匹林≤150 mg/d除外）的女性被排除在外。在學習期間搔确，女性不得使用曬黑噴霧或曬黑室彼棍，也不得進行劇烈運動灭忠、鍛煉或減肥計劃膳算。研究方案由中央機構審查委員會（Advarra, Columbia, MD）根據(jù)赫爾辛基宣言和良好臨床實踐協(xié)調(diào)指南國際會議進行審查和批準。所有女性都提供了書面知情同意書弛作。

治療

在確認參與者資格后的第 1 天涕蜂，以雙盲方式隨機分配 1 個臀部作為評估主要療效終點的目標。剩余的臀部被確定為非目標臀部映琳。隨后机隙，使用交互式網(wǎng)絡響應系統(tǒng)以雙盲方式（每個研究中心內(nèi)的比例為 1:1）隨機分配這些女性，以接受針對目標和非目標臀部的皮下 CCH 0.84 mg 或安慰劑萨西。對于目標臀部和非目標臀部有鹿，研究人員確定了用于治療的凹坑，這些凹坑在女性站立時可見且輪廓清晰谎脯。每位女性接受最多 3 次俯臥位（即面朝下躺）治療葱跋，相隔約 21 天（例如，第 1源梭、22 和 43 天）娱俺。每次注射以三個 0 的形式給藥。1 mL 等分試樣废麻，其中 1 個等分試樣垂直于皮膚荠卷，2 個等分試樣與垂直軸上下 45 度角；所有的凹坑都使用了相同的注射技術烛愧。注射深度對應于治療針的長度（0.5 英寸）油宜，從針尖到針轂或針的底部掂碱，沒有向下的壓力。數(shù)字圖11描述了試驗中的注射技術（參見補充數(shù)字內(nèi)容 2验庙，在線視頻 [補充數(shù)字視頻]顶吮，http?://links.lww.com/DSS/A687 ，其中演示了注射技術）粪薛。在使用這種技術的治療期間悴了，每個臀部最多可注射 12 個凹坑。

圖1。仍然從用于培訓研究人員的注射技術視頻中拍攝食听。（要查看完整視頻豹缀，請參閱文章文本中的鏈接。）視頻演示了 CCH 注射劑以 3 個 0.1 毫升等分試樣的形式給藥搞莺，其中 1 個等分試樣垂直于皮膚給藥，另外 2 個等分試樣以 45 度給藥掂咒。 -度角高于或低于垂直軸才沧。

評估

在 2 項試驗中遵循標準化、相同的數(shù)碼攝影設置和處理程序绍刮，以確保對脂肪團嚴重程度的評估一致温圆。在篩選和預定治療或計劃外臨床就診時，使用 Vectra M1 IntelliStudio 系統(tǒng)（Canfield Scientific, Inc., Parsippany, NJ）單獨拍攝整個右側(cè)或左側(cè)臀部（站立時臀肌放松）孩革。每次拍攝的標準化參數(shù)包括照明岁歉、屏幕上用于幫助對齊的參考照片、腳部定位膝蜈、被拍攝個體的放松姿勢锅移、相機到被拍攝臀部的距離（2 束會聚激光束對準臀部表面）和相機高度。

在篩選時使用 CR-PCSS（實時評估）和 PR-PCSS（數(shù)字圖像）評估目標和非目標臀部的脂肪團嚴重程度饱搏；在第 1非剃、22 和 43 天治療前（第 22 天和第 43 天為±3 天）和第 71 天治療后 28 天（+5 天）。在第 22推沸、43 和 71 天完成 PR-PCSS 評估后备绽，女性還使用受試者全球?qū)徝栏纳屏勘?(S-GAIS)?19評價治療后與基線（數(shù)字圖像）相比的改善對于目標和非目標臀部。在第 1 天和第 71 天坤学，還完成了患者報告的脂肪團影響量表 (PR-CIS) 評估（數(shù)字圖像）疯坤。此 PR-CIS 包含一份 6 項問卷（包括快樂、煩惱深浮、自我意識压怠、尷尬、看起來年紀大飞苇、看起來超重或變形）菌瘫，以評估脂肪團的視覺和情感影響（參見補充數(shù)字內(nèi)容 1蜗顽，表 S2， http:?//links.lww.com/DSS/A686）雨让。每個項目都按照李克特量表進行評分雇盖，從 0（一點也不）到 10（非常）。在第 71 天栖忠，女性以 5 分制對脂肪團治療的滿意度進行評分崔挖，范圍從“非常滿意”到“非常不滿意”（參見補充數(shù)字內(nèi)容 1、補充表 S3庵寞、http://links.lww.com/DSS/A686).

安全性評估包括監(jiān)測治療中出現(xiàn)的 AE狸相、生命體征和臨床實驗室參數(shù)，以及免疫原性測試捐川。編碼為注射部位出血脓鹃、瘀斑或瘀傷的不良事件一起歸類為注射部位瘀傷。在第 1古沥、22瘸右、43 天（第 22 天和第 43 天±3 天）和第 71 天（+5 天）測定結合 AUX-I 和結合 AUX-II 抗體水平。

研究終點

主要療效終點是第 71 天目標臀部中≥2 級復合反應者（CR-PCSS 評級和 PR-PCSS 評級從基線嚴重程度改善≥2 級的女性）的百分比岩齿。 -治療（ITT）人群太颤。關鍵次要療效終點（ITT 人群）包括第 71 天目標臀部中≥1 級復合反應者（CR-PCSS 評級和 PR-PCSS 評級從基線嚴重程度改善≥1 級的女性）的百分比，第 71 天非目標臀部中≥2 級復合反應者的百分比纯衍，第 71 天目標臀部 PR-PCSS 評分改善≥2 級或 ≥1 級的女性百分比栋齿，女性百分比在第 71 天苗胀，目標臀部的 S-GAIS 評分有 ≥2 級或 ≥1 級改善襟诸，以及 PR-CIS 總分從基線到第 71 天的變化。在第 71 天基协，受試者滿意度為“滿意”或“非常滿意”的女性百分比和非目標臀部中≥1 級復合反應者的百分比是支持性終點歌亲。

統(tǒng)計分析

對于每個設計相同的試驗，樣本量的估計是基于以下假設：CCH 組≥2 級復合反應者的百分比在 CCH 組中≥12%澜驮，在安慰劑組中≤3%（幾率比率≥4.4）陷揪，參與者中止率約為10％。有了這些假設杂穷，每項試驗都需要 420 名女性的樣本量悍缠，以 1:1 的比例隨機分配到 2 個治療組。這種女性分布旨在以 0.05 的 1 型誤差提供≥90% 的功效耐量，以檢測主要和關鍵次要終點的統(tǒng)計學顯著變化飞蚓。所有接受≥1次研究藥物注射的隨機分配到治療的女性都包括在ITT和安全人群中。使用 Cochran-Mantel-Haenszel 檢驗分析了主要和關鍵次要療效終點的數(shù)據(jù)以及滿意響應者（即“滿意”或“非常滿意”）的女性百分比廊蜒，并根據(jù)研究中心進行了調(diào)整趴拧。PR-CIS 總分從基線到第 71 天的變化通過以治療組和分析中心作為調(diào)整基線值后的因素的協(xié)方差分析來評估溅漾。在第 71 天缺少療效數(shù)據(jù)的女性被認為是無反應者。人口統(tǒng)計學著榴、安全性和免疫原性數(shù)據(jù)使用描述性統(tǒng)計進行總結添履。使用 SAS 統(tǒng)計軟件包 9.3 版或更高版本（SAS Institute Inc.，Cary脑又，NC）進行統(tǒng)計分析暮胧。調(diào)整學習中心。PR-CIS 總分從基線到第 71 天的變化通過以治療組和分析中心作為調(diào)整基線值后的因素的協(xié)方差分析來評估问麸。在第 71 天缺少療效數(shù)據(jù)的女性被認為是無反應者叔壤。人口統(tǒng)計學、安全性和免疫原性數(shù)據(jù)使用描述性統(tǒng)計進行總結口叙。使用 SAS 統(tǒng)計軟件包 9.3 版或更高版本（SAS Institute Inc.炼绘，Cary，NC）進行統(tǒng)計分析妄田。調(diào)整學習中心俺亮。PR-CIS 總分從基線到第 71 天的變化通過以治療組和分析中心作為調(diào)整基線值后的因素的協(xié)方差分析來評估。在第 71 天缺少療效數(shù)據(jù)的女性被認為是無反應者疟呐。人口統(tǒng)計學脚曾、安全性和免疫原性數(shù)據(jù)使用描述性統(tǒng)計進行總結。使用 SAS 統(tǒng)計軟件包 9.3 版或更高版本（SAS Institute Inc.启具，Cary本讥，NC）進行統(tǒng)計分析。使用描述性統(tǒng)計總結免疫原性數(shù)據(jù)鲁冯。使用 SAS 統(tǒng)計軟件包 9.3 版或更高版本（SAS Institute Inc.拷沸，Cary，NC）進行統(tǒng)計分析薯演。使用描述性統(tǒng)計總結免疫原性數(shù)據(jù)撞芍。使用 SAS 統(tǒng)計軟件包 9.3 版或更高版本（SAS Institute Inc.，Cary跨扮，NC）進行統(tǒng)計分析序无。

根據(jù)美國 FDA 的指導，使用基于錨的方法估計具有臨床意義的變化衡创。20?S-GAIS 作為 PR-PCSS 的錨帝嗡。使用來自 2 項研究的匯總數(shù)據(jù)分析了 PR-PCSS 檢測脂肪團嚴重程度變化的能力。使用 Kruskal-Wallis 單向方差分析模型分析 PR-PCSS（因變量）和 S-GAIS（自變量）數(shù)據(jù)來確定結果璃氢，以確定具有臨床意義的變化閾值哟玷。

去：

結果

學習傾向

RELEASE-1 于 2018 年 2 月 5 日至 2018 年 9 月 26 日進行，RELEASE-2 于 2018 年 2 月 8 日至 2018 年 9 月 26 日進行拔莱。在接受篩查的 1,319 名女性中碗降，有 845 名被納入（n?= 2 在治療前停止)隘竭，以及 843 名女性（CCH 0.84 mg，n?= 424讼渊；安慰劑动看，n?= 419）被納入 2 項研究的 ITT 人群（參見補充數(shù)字內(nèi)容 1，圖 S1爪幻， http:?//links.lww.com/ DSS/A686）菱皆。在 2 項研究中，任一治療組中止研究的最常見原因是撤回同意和失訪（參見補充數(shù)字內(nèi)容 1挨稿，補充圖 S1仇轻， http:?//links.lww.com/DSS/A686）。共有 755 名女性完成了這兩項研究奶甘。ITT 人群的人口統(tǒng)計學和基線特征在兩項研究的 2 個治療組之間相似（參見補充數(shù)字內(nèi)容 3篷店，表 S4， http:?//links.lww.com/DSS/A755）臭家。兩項研究中女性的平均年齡為 47 歲疲陕。大約 60% 和 40% 的女性分別被分配到 Fitzpatrick 量表類別 I-III 和 IV-VI。

功效

在兩項研究中钉赁，與安慰劑相比蹄殃，在第 71 天（主要療效終點）目標臀部的 CR-PCSS 和 PR-PCSS 中，接受 CCH 治療的女性中≥2 級復合反應者的百分比顯著高于安慰劑（RELEASE-1你踩，p?= .006诅岩；RELEASE-2，p?= .002）带膜。此外吩谦，與安慰劑相比，在第 71 天钱慢，目標臀部≥1 級復合反應者的百分比顯著高于安慰劑（RELEASE-1 和 -2逮京，兩者p?< .001卿堂；圖圖 2）束莫。2）。在第 71 天草描，非目標臀部≥2 級和≥1 級復合響應者的百分比（參見補充數(shù)字內(nèi)容 1览绿，圖 S2， http:?//links.lww.com/DSS/A686）與百分比相似兩項研究中的目標臀部穗慕。2 級的攝影圖像（圖（圖3A）3A）和1級（圖（圖3B）3B) 復合反應顯示饿敲，與基線相比，在用 CCH 治療后第 71 天皮膚形貌有所改善逛绵。此外怀各，兩項研究均顯示倔韭，與接受安慰劑的女性相比，接受 CCH 治療的女性從基線到第 71 天在 PR-PCSS（≥1 級改善）瓢对、S-GAIS（≥1-和≥2級改進寿酌；圖圖 4),4）和 PR-CIS 總分（圖（圖5）5) 評級。

圖 2硕蛹。復合反應者醇疼，定義為在第 71 天 CR-PCSS 和 PR-PCSS 評分從基線嚴重程度改善≥2 級或≥1 級的患者。CR-PCSS法焰，臨床醫(yī)生報告的光數(shù)字脂肪團嚴重程度量表秧荆；PR-PCSS，患者報告的光數(shù)字脂肪團嚴重程度量表埃仪；釋放乙濒，膠原酶溶組織梭菌減少脂肪團的隨機評估。

圖 3卵蛉。與基線相比琉兜，CCH 0.84 mg 的復合反應照片”胁＃基線和第 71 天的照片顯示 CR-PCSS 和 PR-PCSS (A) 都有 2 個級別的改進豌蟋，CR-PCSS 和 PR-PCSS (B) 都有 1 個級別的改進。CCH桑滩，膠原酶溶組織梭菌-aaes梧疲；CR-PCSS，臨床醫(yī)生報告的光數(shù)字脂肪團嚴重程度量表运准；PR-PCSS幌氮，患者報告的光數(shù)字脂肪團嚴重程度量表。經(jīng) Endo Pharmaceuticals Inc. 許可轉(zhuǎn)載胁澳。 ? 2020 保留所有權利该互。

圖 4。ITT 人群中第 71 天 PR-PCSS 和 S-GAIS 響應者的頻率韭畸。CCH宇智，膠原酶溶組織梭菌-aaes；ITT胰丁，意向治療随橘；PR-PCSS，患者報告的光數(shù)字脂肪團嚴重程度量表锦庸；釋放机蔗，膠原酶溶組織梭菌減少脂肪團的隨機評估；S-GAIS，主題全球?qū)徝栏倪M量表萝嘁。

圖 5梆掸。mITT 人群中第 71 天 PR-CIS 總分相對于基線的平均改善。CCH牙言，膠原酶溶組織梭菌-aaes沥潭；mITT，改良意向治療嬉挡；PR-CIS钝鸽，患者報告的脂肪團影響量表；釋放庞钢，膠原酶溶組織梭菌減少脂肪團的隨機評估拔恰。*基線值用于未進行第 71 天 PR-CIS 評估的女性。

檢測 PR-PCSS 變化的能力表明基括，1 級改善變化閾值表明女性有臨床意義的變化颜懊，因為這種變化水平與作為外部錨變量的 S-GAIS 改善評級相關。在這兩項研究中风皿，與安慰劑相比河爹，接受 CCH 治療的更大比例的患者在 PR-PCSS 方面也經(jīng)歷了≥2 級的改善（RELEASE-1，p?= .001桐款；RELEASE-2咸这，p?< .001）。與安慰劑相比魔眨，接受 CCH 治療的女性在第 71 天對她們的治療“滿意”或“非常滿意”（RELEASE-1, 54.3% [?n?= 100] vs 25.8% [?n?= 49;?p?< .001]媳维；RELEASE -2, 46.8% [?n?= 87] vs 13.6% [?n= 26;?p?< .001]）。

安全

在兩項研究中遏暴，膠原酶溶組織梭菌-aaes 的耐受性普遍良好侄刽，由于 AE 導致的停藥率較低（參見補充數(shù)字內(nèi)容 3，表 S5朋凉， http:?//links.lww.com/DSS/A755）州丹。10 名女性因 RELEASE-1（CCH 0.84 mg，n?= 9 [4.3%]杂彭；安慰劑墓毒，n?= 1 [0.5%]）和 RELEASE-2（CCH 0.84 mg，n?= 8 [ 3.7%]盖灸；安慰劑蚁鳖，n?= 2 [1.0%]；見補充數(shù)字內(nèi)容 3赁炎，表 S5， http:?//links.lww.com/DSS/A755）。導致 CCH 停藥的最常見 AE 是注射部位反應徙垫。2 項研究中的大多數(shù) AE 與注射部位相關讥裤，與安慰劑相比，CCH 發(fā)生率更高姻报，強度為輕度至中度己英，無需治療即可解決（參見補充數(shù)字內(nèi)容 3，表 S5吴旋， http:?//links.lww.com/ DSS/A755）损肛。在報告的治療相關 AE 中，81.8% (RELEASE-1) 和 84.1% (RELEASE-2) 在 21 天內(nèi)消退荣瑟，CCH 治療女性中大多數(shù)與治療相關的 AE 在 14 天內(nèi)消退（分別為 60.5% 和 65.9%分別在 RELEASE-1 和 RELEASE-2 中接受 CCH 治療的女性）治拿。更具體地說，大多數(shù)（54.6% [RELEASE-1] 和 53.6% [RELEASE-2]）與治療相關的注射部位瘀傷在 14 天內(nèi)消退笆焰，大多數(shù)（55.0% [RELEASE-1] 和 60.0% [RELEASE-2] ]) 在接受 CCH 治療的女性中劫谅，注射部位疼痛 AE 在 7 天內(nèi)得到解決。值得注意的是嚷掠，這 2 種 AE 的發(fā)生率隨著隨后的治療期而呈數(shù)字下降捏检。與第二次治療（RELEASE-1，61.1%不皆；RELEASE-2贯城，67.9%）相比，在第一次治療后報告注射部位瘀傷的女性比例更高（RELEASE-1霹娄，74.8%冤狡；RELEASE-2，86.9%）或第三次治療（RELEASE-1项棠，40.6%悲雳；RELEASE-1, 47.5%)。對于注射部位疼痛香追，觀察到類似的下降趨勢（第一次治療：RELEASE-1合瓢，33.3%；RELEASE-2透典，55.1%晴楔；第二次治療：RELEASE-1，22.7%峭咒；RELEASE-2税弃，37.8%；第三次治療：RELEASE-1凑队，10.2%则果；RELEASE-2，27.1%）。兩項研究均未報告死亡西壮。在 RELEASE-1 中遗增，一名接受安慰劑治療的女性出現(xiàn)了嚴重的缺血性結腸炎 AE；在 RELEASE-2 中款青，一名接受 CCH 治療的女性出現(xiàn)了嚴重的低鉀血癥做修、低血壓和暈厥，研究者認為這些 AE 與 CCH 治療無關抡草。沒有觀察到體重或體重指數(shù)有臨床意義的變化饰及，并且在這兩項研究中都沒有報告嚴重的超敏反應。3%康震；釋放-2燎含，55.1%；第二次治療：RELEASE-1签杈，22.7%瘫镇；釋放-2，37.8%答姥；第三次治療：RELEASE-1铣除，10.2%；第 2 版鹦付，27.1%）尚粘。兩項研究均未報告死亡。在 RELEASE-1 中敲长，一名接受安慰劑治療的女性出現(xiàn)了嚴重的缺血性結腸炎 AE郎嫁；在 RELEASE-2 中，一名接受 CCH 治療的女性出現(xiàn)了嚴重的低鉀血癥祈噪、低血壓和暈厥泽铛，研究者認為這些 AE 與 CCH 治療無關。沒有觀察到體重或體重指數(shù)有臨床意義的變化辑鲤，并且在這兩項研究中都沒有報告嚴重的超敏反應盔腔。3%；釋放-2月褥，55.1%弛随；第二次治療：RELEASE-1，22.7%宁赤；釋放-2舀透，37.8%；第三次治療：RELEASE-1决左，10.2%愕够；第 2 版走贪，27.1%）。兩項研究均未報告死亡链烈。在 RELEASE-1 中厉斟，一名接受安慰劑治療的女性出現(xiàn)了嚴重的缺血性結腸炎 AE挚躯；在 RELEASE-2 中强衡，一名接受 CCH 治療的女性出現(xiàn)了嚴重的低鉀血癥、低血壓和暈厥码荔，研究者認為這些 AE 與 CCH 治療無關漩勤。沒有觀察到體重或體重指數(shù)有臨床意義的變化，并且在這兩項研究中都沒有報告嚴重的超敏反應缩搅。一名接受安慰劑治療的女性出現(xiàn)嚴重的缺血性結腸炎 AE越败；在 RELEASE-2 中，一名接受 CCH 治療的女性出現(xiàn)了嚴重的低鉀血癥硼瓣、低血壓和暈厥究飞，研究者認為這些 AE 與 CCH 治療無關。沒有觀察到體重或體重指數(shù)有臨床意義的變化堂鲤，并且在這兩項研究中都沒有報告嚴重的超敏反應亿傅。一名接受安慰劑治療的女性出現(xiàn)嚴重的缺血性結腸炎 AE；在 RELEASE-2 中瘟栖，一名接受 CCH 治療的女性出現(xiàn)了嚴重的低鉀血癥葵擎、低血壓和暈厥，研究者認為這些 AE 與 CCH 治療無關半哟。沒有觀察到體重或體重指數(shù)有臨床意義的變化酬滤，并且在這兩項研究中都沒有報告嚴重的超敏反應。

在第 71 天的 CCH 治療組中寓涨，100%（兩種抗體n?= 182盯串，RELEASE-1；n?= 180 兩種抗體戒良，RELEASE-2）在所有 3 個可能的療程中接受治療的女性的發(fā)展結合 AUX-I 和結合 AUX-II 抗體体捏。分別在 66.7% ( n?= 32) 和 78.3% (?n?= 36) 的女性中觀察到 RELEASE-1 中針對 AUX-I 和 AUX-II 存在中和抗體；在 RELEASE-2 中蔬墩，分別有 68.8% ( n?= 33) 和 87.5% (?n?= 42) 的女性存在針對 AUX-I 和 AUX-II 的中和抗體译打。

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討論

為滿足 RELEASE-1 和 RELEASE-2 的主要療效終點，對于兩種 PCSS 量表（CR-PCSS 和 PR-PCSS）拇颅，患者的脂肪團嚴重程度均需從基線改善 ≥2 級奏司。這是臨床實踐的嚴格標準。然而樟插，在這兩項設計相同的隨機安慰劑對照研究中韵洋，觀察到 CCH 與安慰劑治療脂肪團的顯著改善竿刁。比較使用不同脂肪團嚴重程度量表的研究結果并將研究結果與臨床實踐中女性治療的背景進行比較具有挑戰(zhàn)性，但通常脂肪團嚴重程度降低 1 點（基于數(shù)量和深度的 6 點脂肪團嚴重程度量表）酒窩）通常是臨床實踐中可接受的反應搪缨。13?,?18當前研究中基于錨定的分析表明 PR-PCSS 評分變化≥1 具有臨床意義食拜。在兩項研究中，超過半數(shù)接受 CCH 治療的女性 PR-PCSS 評分改善≥1（54.3% 和 57.9%）副编。在 >35% 的女性中觀察到 PR-PCSS 和 CR-PCSS 的復合≥1 級反應负甸，在 >55% 的女性中觀察到≥1 級的 S-GAIS 反應。此外痹届，根據(jù) PR-CIS 總分相對于基線的變化呻待，與接受安慰劑治療的女性相比，接受 CCH 治療的女性報告說队腐，治療后脂肪團的整體視覺和情緒影響較低蚕捉。這與其他研究一致，這些研究表明患者對治療后脂肪團改善的看法可以提高生活質(zhì)量和自尊柴淘。13?,?21

幾項研究報告了通過皮下切除靶向纖維間隔的脂肪團治療的潛在益處幌衣。10?–?16膠原酶溶組織梭菌-aaes 是一種不同的方法稻扬，它通過酶促破壞纖維間隔來改善皮膚的形貌。18最近的研究結果表明，脂肪團的病理生理學可歸因于皮下交界處的結構和生物力學特性蝴光，這些特性導致遏制力和擠壓力之間的不平衡5這反過來又會產(chǎn)生脂肪團的凹陷外觀特征焦除。1尽楔、2繁涂、4?_?_?_?_一種皮膚不規(guī)則，松弛炸茧，其特征是皮膚永久膨脹和下垂瑞妇。22在一項 Hexsel 脂肪團嚴重程度量表的可靠性研究中，皮膚松弛對量表的內(nèi)部一致性沒有貢獻梭冠，因此辕狰，不應將因皮膚松弛引起的輪廓改變誤認為是脂肪團。23?,?24

在兩項研究中控漠，膠原酶溶組織梭菌-aaes 是安全的并且通常耐受性良好蔓倍。CCH 給藥最常見的 AE 與注射部位有關。不良事件迅速消退盐捷，強度為輕度至中度偶翅，并且是研究中止的罕見原因（兩項研究中均<5%的女性）。與注射部位相關的 AE碉渡，如注射部位疼痛和瘀傷是最常見的 AE聚谁，并且在接受 CCH 治療的女性中更常見。鑒于大多數(shù)接受 CCH 治療的患者經(jīng)歷了 ≥1 次注射部位 AE（例如滞诺，瘀傷）形导，這可能會影響一些患者退出或失去研究隨訪的決定环疼，此外還有其他未知原因。然而朵耕，撤回同意或失訪的患者的綜合百分比在 CCH 之間基本相似（6.7% 和 9.7%）炫隶。RELEASE-1 和 RELEASE-2 分別為 3%）和安慰劑（分別為 8.9% 和 5.8%）。在隨后的治療過程中阎曹，報告注射部位疼痛和瘀傷的女性人數(shù)呈下降趨勢伪阶。盡管研究人員的軼事報告表明，在 CCH 注射后觀察到的瘀傷對患者來說并不痛苦芬膝，但并未對女性是否認為瘀傷 AE 疼痛進行正式評估望门。需要進一步調(diào)查以確定與 CCH 相關瘀傷相關的作用機制形娇。當前 2 項研究中 CCH 給藥后報告的注射部位 AE 的強度锰霜、持續(xù)時間和特征與 CCH 2 期研究的結果相似?在隨后的治療過程中，報告注射部位疼痛和瘀傷的女性人數(shù)呈下降趨勢桐早。盡管研究人員的軼事報告表明癣缅，在 CCH 注射后觀察到的瘀傷對患者來說并不痛苦，但并未對女性是否認為瘀傷 AE 疼痛進行正式評估哄酝。需要進一步調(diào)查以確定與 CCH 相關瘀傷相關的作用機制友存。當前 2 項研究中 CCH 給藥后報告的注射部位 AE 的強度、持續(xù)時間和特征與 CCH 2 期研究的結果相似?在隨后的治療過程中陶衅，報告注射部位疼痛和瘀傷的女性人數(shù)呈下降趨勢屡立。盡管研究人員的軼事報告表明，在 CCH 注射后觀察到的瘀傷對患者來說并不痛苦搀军，但并未對女性是否認為瘀傷 AE 疼痛進行正式評估膨俐。需要進一步調(diào)查以確定與 CCH 相關瘀傷相關的作用機制。當前 2 項研究中 CCH 給藥后報告的注射部位 AE 的強度罩句、持續(xù)時間和特征與 CCH 2 期研究的結果相似?盡管研究人員的軼事報告表明焚刺，在 CCH 注射后觀察到的瘀傷對患者來說并不痛苦，但并未對女性是否認為瘀傷 AE 疼痛進行正式評估门烂。需要進一步調(diào)查以確定與 CCH 相關瘀傷相關的作用機制乳愉。當前 2 項研究中 CCH 給藥后報告的注射部位 AE 的強度、持續(xù)時間和特征與 CCH 2 期研究的結果相似?盡管研究人員的軼事報告表明屯远，在 CCH 注射后觀察到的瘀傷對患者來說并不痛苦蔓姚，但并未對女性是否認為瘀傷 AE 疼痛進行正式評估。需要進一步調(diào)查以確定與 CCH 相關瘀傷相關的作用機制慨丐。當前 2 項研究中 CCH 給藥后報告的注射部位 AE 的強度坡脐、持續(xù)時間和特征與 CCH 2 期研究的結果相似18并且也類似于在 Dupuytren 病 [DD] 或 PD 患者中注射膠原酶后報告的數(shù)據(jù)，?25?–?27使用與正在評估的用于治療脂肪團的配方不同的配方咖气。

兩項研究中的所有女性都對結合 AUX-I 和結合 AUX-II 抗體呈血清陽性挨措；這并不意外挖滤，基于 CCH 18的 2 期研究結果以及膠原酶給藥的臨床和上市后監(jiān)測。25免疫原性分析表明浅役，給予膠原酶25或 CCH?18可導致結合 AUX-I 和/或結合 AUX-II 抗體的血清陽性斩松。盡管 DD 患者在治療后 5 年可能繼續(xù)對結合 AUX-I 和結合 AUX-II 抗體呈血清陽性25，但沒有證據(jù)表明中和抗體的存在對臨床反應或 AE 頻率有影響觉既。17?,?25一項針對脂肪團的 CCH 的完整開放標簽擴展研究解決了長期免疫原性和反復暴露于 CCH 的快速反應的可能性（ClinicalTrials.gov標識符：NCT02942160）惧盹。

當前研究的主要優(yōu)勢包括它們構成了最大的合并患者群體（N= 843) 用于迄今為止的脂肪團研究目的，以及每項研究的多中心瞪讼、隨機钧椰、雙盲、安慰劑對照設計符欠。另一個優(yōu)勢是廣泛的研究進入標準嫡霞，包括有嚴重脂肪團的女性。在基線時有嚴重脂肪團并隨后接受 CCH 治療的女性中希柿，在第 71 天诊沪，通過 CR-PCSS 評估 > 15% 和通過 PR-PCSS 評估 > 35% 的目標臀部有改善。如前所述曾撤，主要終點點端姚，相對于基線的 ≥2 級綜合改進，被認為是一個嚴格的標準挤悉；這是一個限制渐裸，因為這種結果在臨床實踐中很難實現(xiàn)。然而装悲，盡管有這個嚴格的標準昏鹃，但與安慰劑相比，接受 CCH 的女性達到主要終點的比例要高得多衅斩。另一個限制是無論凹坑深度如何都使用相同的注射技術盆顾，這對于在 2 項試驗中跨研究地點的程序標準化是必要的。臨床試驗中正在研究其他注射技術方法畏梆∧埽總之，基于 2 項 3 期隨機奠涌、安慰劑對照研究宪巨，CCH 對中度至重度臀部脂肪團的女性來說是一種安全有效的治療方法。

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致謝

賓夕法尼亞州西切斯特的 Synchrony Medical Communications, LLC 的 Mary Beth Moncrief 博士和 Julie B. Stimmel 博士由賓夕法尼亞州馬爾文的 Endo Pharmaceuticals Inc. 提供報酬溜畅，與作者合作開發(fā)本文捏卓。出版物中包含的數(shù)據(jù)解釋和最終內(nèi)容完全由作者決定。作者感謝以下 Endo Pharmaceuticals Inc. 員工對這些臨床試驗的貢獻： 臨床運營：副總裁 Rosalie Filling 和副主任 Davina Cupo慈格；臨床數(shù)據(jù)管理：Jamie Kistner怠晴，主任遥金；和醫(yī)學寫作：勞拉·謝潑德，主任蒜田。作者還感謝參與 2 項試驗的研究人員（參見補充數(shù)字內(nèi)容 1稿械、補充表 S1、http://links.lww.com/DSS/A686).

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腳注

本文提供了補充數(shù)字內(nèi)容冲粤。直接 URL 引用出現(xiàn)在印刷文本中美莫，并在期刊網(wǎng)站 ( www.dermatologicsurgery.org?)上以全文和 PDF 版本提供。

由賓夕法尼亞州馬爾文的 Endo Pharmaceuticals Inc. 提供支持梯捕。

JH Joseph 是 Endo Pharmaceuticals Inc. 的股東和調(diào)查員厢呵。 J. Kaufman-Janette、MS Kaminer傀顾、MH Gold襟铭、BE Katz、J. Schlessinger 和 V. Leroy Young 是 Endo Pharmaceuticals Inc. 的調(diào)查員和顧問锣笨。 K. Peddy 也是 Endo Pharmaceuticals Inc. 的調(diào)查員蝌矛。M. Davis、D. Hurley错英、G. Liu、MP McLane 和 S. Vijayan 是 Endo Pharmaceuticals Inc. 的員工隆豹。LS Bass 是 Endo Pharmaceuticals Inc. 的顧問委員會參與者和顧問. SG Fabi 和 MP Goldman 獲得了 Endo Pharmaceuticals Inc. 的研究資助椭岩。V Leroy Young 還獲得了 Endo Pharmaceuticals Inc. 的注冊和差旅費。

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