文獻：PMID:31781842渠啤；譯:DoubleHelix

摘要
癌癥免疫療法的主要挑戰(zhàn)是對旁觀者細胞和與腫瘤相關(guān)的免疫細胞產(chǎn)生不良影響的可能性忙芒。從根本上講亿傅，我們需要了解靶向腫瘤代謝對腫瘤相關(guān)白細胞的代謝和表型有何影響栓霜，其功能對于有效的癌癥治療策略至關(guān)重要蜕青。癌癥治療藥物的不良作用是藥物相關(guān)毒性的主要原因苟蹈，這會混淆藥物劑量和功效。與任何化學(xué)治療劑一樣右核，靶向腫瘤代謝的藥物將對宿主基質(zhì)細胞和與腫瘤相關(guān)的白細胞發(fā)揮有效作用慧脱。例如，任何靶向糖酵解的藥物都可能代謝性地使腫瘤浸潤性T細胞饑餓贺喝，抑制其效應(yīng)子功能并使腫瘤進展菱鸥。腫瘤中氧化磷酸化的靶向?qū)εc腫瘤相關(guān)的巨噬細胞的極化和功能產(chǎn)生復(fù)雜的影響。簡而言之躏鱼，我們需要增進對腫瘤和免疫細胞代謝的了解氮采，并設(shè)計出專門針對腫瘤的方法，而又不損害必要的宿主代謝染苛。利用細胞特異性代謝途徑直接靶向腫瘤細胞可以最大程度地減少對腫瘤相關(guān)白細胞的有害影響鹊漠。

靶向腫瘤代謝的藥物將對宿主和腫瘤細胞產(chǎn)生有效作用主到。衣康酸(Itaconic acid)是一種以巨噬細胞為主的代謝產(chǎn)物，代表了控制炎癥和腫瘤的可行治療靶標(biāo)躯概。

靶向癌癥代謝的希望
許多最早開發(fā)的抗腫瘤藥物是那些選擇性靶向增殖細胞的藥物登钥。實際上，腫瘤的異常細胞生長與代謝改變有關(guān)娶靡，以支持生物合成需求和核苷酸產(chǎn)生牧牢。這導(dǎo)致了直接針對DNA合成的嘌呤和嘧啶類似物的開發(fā)。不幸的是姿锭，這些在很大程度上是不加區(qū)別的塔鳍，以增殖的正常細胞以及贅生性細胞為目標(biāo)（圖1）。因此呻此，毒性和痛苦的副作用仍然是主要關(guān)注的問題轮纫。

除了核苷酸代謝改變外，腫瘤還具有其他可靶向的代謝途徑趾诗。正常細胞主要通過線粒體氧化磷酸化（OXPHOS）產(chǎn)生能量蜡感，而擴散的癌細胞則促進有氧糖酵解蹬蚁，這一過程被稱為“ Warburg效應(yīng)”恃泪。盡管有氧糖酵解對產(chǎn)生ATP的效率不高，但它可以產(chǎn)生核苷酸犀斋，氨基酸和脂質(zhì)贝乎，它們是新細胞和組織的必要組成部分。癌細胞的代謝適應(yīng)性即使在低氧叽粹，營養(yǎng)貧乏和惡劣的細胞環(huán)境中也能實現(xiàn)快速的細胞增殖和細胞存活览效。缺氧通常在腫瘤環(huán)境中發(fā)生，它通過HIF-1α依賴性機制促進糖酵解[1]虫几。HIF-1α誘導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白和糖酵解酶的表達锤灿，同時通過丙酮酸脫氫酶激酶（PDK）的作用抑制OXPHOS [2]。PDK的誘導(dǎo)導(dǎo)致葡萄糖向乳酸的轉(zhuǎn)移辆脸，預(yù)防OXPHOS但校，并具有保護腫瘤細胞免受OXPHOS衍生的活性氧（ROS）和DNA損傷的作用[3]。靶向癌細胞的代謝代表了一種有吸引力的治療策略啡氢。由于腫瘤中高度的糖酵解状囱，已開發(fā)出靶向該途徑的藥物，以試圖剝奪腫瘤中增殖所需的ATP和生物合成分子倘是。糖酵解抑制劑（例如2-DG）和其他己糖激酶抑制劑（例如3-溴丙酮酸酯）通過剝奪癌細胞的葡萄糖來誘導(dǎo)細胞死亡[4]亭枷。抑制PDK是另一個有吸引力的選擇，因為在腫瘤內(nèi)靶向這種酶有望抑制腫瘤糖酵解并促進OXPHOS驅(qū)動的ROS表達搀崭。一種此類PDK抑制劑二氯乙酸鹽被證明可優(yōu)先殺死肺癌大鼠模型中的癌細胞[ 5]叨粘。不幸的是，這樣的方法是非選擇性的，并且這些糖酵解抑制劑的翻譯潛力是有限的升敲。實際上袍镀，許多免疫細胞（例如T細胞）需要高水平的葡萄糖才能發(fā)揮其效應(yīng)功能。

在缺乏葡萄糖的情況下冻晤，癌細胞將利用脂肪和氨基酸從OXPHOS產(chǎn)生ATP苇羡。因此，另一個代謝目標(biāo)可能是線粒體OXPHOS鼻弧。一致地设江，線粒體復(fù)合體I的幾種抑制劑已被用作癌癥治療劑。在一個最充分表征這些攘轩，二甲雙胍叉存，在體外和體內(nèi)抑制腫瘤發(fā)生[ 6 ]。另一種線粒體復(fù)合物I抑制劑BAY 87–2243在小鼠異種移植模型中降低了BRAF突變型黑色素瘤的生長度帮，并減少了耗氧量并增加了活性氧（ROS）的產(chǎn)生[7]歼捏。其他證據(jù)表明，某些腫瘤使用非糖酵解手段來獲取細胞能量笨篷，例如在前列腺癌的情況下脂肪酸氧化[8]瞳秽，在那些情況下，脂肪酸合成抑制劑顯示出希望率翅。腫瘤治療的一項持續(xù)挑戰(zhàn)是克服腫瘤細胞代謝的顯著異質(zhì)性练俐，使腫瘤能夠在葡萄糖和其他營養(yǎng)物質(zhì)有限的低氧環(huán)境中適應(yīng)和生長。

腫瘤相關(guān)白細胞的代謝需求
正常細胞以及腫瘤細胞在利用燃料進行細胞代謝方面都適應(yīng)特定的微環(huán)境冕臭。實際上腺晾，所有細胞都對其微環(huán)境的改變敏感。在癌癥中辜贵，腫瘤細胞消耗營養(yǎng)素（例如葡萄糖）的競爭優(yōu)勢使?fàn)I養(yǎng)素受限的環(huán)境抑制了免疫細胞的功能悯蝉。葡萄糖是糖酵解和T細胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)所必需的。腫瘤施加的代謝限制可能會導(dǎo)致癌癥發(fā)展過程中T細胞反應(yīng)低下托慨，從而使其對抗腫瘤反應(yīng)無效[ 9]鼻由。T細胞糖酵解的恢復(fù)可恢復(fù)IFN-γ的產(chǎn)生和T細胞對腫瘤的反應(yīng)。腫瘤通常由調(diào)節(jié)性T細胞組成榴芳，這些調(diào)節(jié)性T細胞可抑制免疫反應(yīng)并允許腫瘤進展嗡靡。在這一點上，重要的是要注意窟感，與效應(yīng)T細胞不同讨彼，這些調(diào)節(jié)性T細胞不依賴于葡萄糖，而是依賴于脂肪酸的氧化[ 10 ]柿祈。儲存脂肪酸的能力使調(diào)節(jié)性T細胞在腫瘤微環(huán)境中具有代謝優(yōu)勢哈误。脂肪酸氧化對于髓樣抑制細胞（MDSC）的發(fā)育和功能也很重要哩至，MDSC是異種的髓樣細胞群體，可通過多種機制（包括ROS）抑制抗腫瘤免疫力[ 11 – 13]蜜自。最近菩貌，我們發(fā)現(xiàn)未成熟的中性粒細胞還使用線粒體脂肪酸氧化來支持ROS的產(chǎn)生和T細胞的抑制[ 14 ]。多不飽和脂肪酸可以促進體外和體內(nèi) MDSC的發(fā)展[ 15 ]重荠。Hossain 等人證明箭阶，MDSC增加了腫瘤部位的脂肪酸攝取，線粒體質(zhì)量和耗氧率[ 16]戈鲁。清除或消耗對T細胞功能至關(guān)重要的氨基酸是MDSC許多免疫抑制機制的基礎(chǔ)[11仇参，17，18]婆殿。無論采用何種免疫抑制方式诈乒，腫瘤微環(huán)境都能促進調(diào)節(jié)性T細胞和MDSC的代謝需求，同時限制抗腫瘤T細胞的代謝需求婆芦，這一發(fā)現(xiàn)突顯了腫瘤操縱其代謝微環(huán)境以防止腫瘤的最佳功能的程度怕磨。相關(guān)的白細胞。

盡管巨噬細胞可以介導(dǎo)重要的抗腫瘤反應(yīng)消约，但是有大量證據(jù)表明它們在促進許多腫瘤的發(fā)生肠鲫，生長和轉(zhuǎn)移擴散中具有重要作用。巨噬細胞產(chǎn)生免疫抑制細胞因子荆陆，促進腫瘤生長和血管生成因子的能力已得到很好的描述[綜述于[ 19 ]]滩届。盡管巨噬細胞在抗腫瘤，經(jīng)典激活的“ M1”和促腫瘤被啼，交替激活的“ M2”表型范圍內(nèi)的分類有些簡單，但它有用的提醒是代謝差異可能導(dǎo)致前者或抗炎細胞巨噬細胞棠枉，其清楚地表明了代謝和細胞功能[20浓体，21]。M1巨噬細胞增加了糖酵解辈讶，維持了較高的ATP水平命浴，并促進了NADPH的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致了一氧化氮和活性氧的產(chǎn)生贱除。相反生闲，M2巨噬細胞主要通過氧化磷酸化和脂肪酸氧化產(chǎn)生ATP，而ATP可以持續(xù)更長的時間月幌。由于巨噬細胞適應(yīng)他們的代謝由于在其環(huán)境中的改變碍讯，脂肪酸氧化的由腫瘤增強有助于朝向親腫瘤M2表型適應(yīng)腫瘤相關(guān)巨噬細胞[20，22 ]扯躺。

受局部因素的影響捉兴，組織駐留巨噬細胞的代謝和功能得到進一步改善蝎困。腹膜腔內(nèi)的最新研究完善了我們關(guān)于常駐巨噬細胞如何代謝適應(yīng)以維持組織穩(wěn)態(tài)的觀點。腹膜腔中富含視黃酸倍啥，其驅(qū)動GATA-6禾乘，轉(zhuǎn)錄因子對腹膜巨噬細胞駐地表型關(guān)鍵的表達[23，24 ]虽缕。腹膜腔中富含代謝物如N-乙酰谷氨酸始藕，后者可以由高氧化被利用，吞噬作用過程中定居巨噬細胞的燃料線粒體功能用于增強的ROS產(chǎn)生[ 22氮趋，25]鳄虱。因此，常駐巨噬細胞利用本地可用的燃料來實現(xiàn)對細胞外信號的代謝反應(yīng)凭峡，其功能適應(yīng)于其代謝環(huán)境拙已。

腫瘤與免疫細胞之間的代謝串?dāng)_
盡管已經(jīng)對腫瘤代謝進行了深入研究，但對宿主-腫瘤相互作用對免疫細胞代謝的影響了解得還很少摧冀。隨著基于代謝的療法的部署倍踪，這種知識鴻溝代表了一個挑戰(zhàn)。除了剝奪腫瘤的微環(huán)境外索昂，腫瘤衍生的因素也會影響免疫功能建车。[ 9 ]。乳酸是糖酵解的產(chǎn)物椒惨，它與“ M2”巨噬細胞的極化有關(guān)缤至，其特征是具有促進腫瘤的活性，例如VEGF和精氨酸酶的表達[ 26]康谆。巨噬細胞代謝可能受腫瘤影響的其他機制因其缺乏脂肪酸氧化而突出领斥，其通過過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ）的半胱天冬酶依賴性裂解導(dǎo)致TAM促進脂質(zhì)滴的積累[ 27 ]。在缺氧的葡萄糖不足的情況下沃暗，也可以將血液中發(fā)現(xiàn)的生理水平的少量細胞外檸檬酸鹽摻入腫瘤細胞中[ 28 ]月洛。因此，令人驚奇地推測孽锥，腫瘤相關(guān)巨噬細胞的活化可以提供促進腫瘤生長的細胞外檸檬酸鹽的來源嚼黔。據(jù)推測，與巨噬細胞的代謝改變和極化有關(guān)的腫瘤有許多未發(fā)現(xiàn)的燃料和信號惜辑。

如前所述唬涧，腹膜腔是一個獨特的轉(zhuǎn)移生態(tài)位，是組織駐留巨噬細胞異質(zhì)群體的家園盛撑，在組織穩(wěn)態(tài)和免疫監(jiān)測中發(fā)揮重要作用[22碎节，25 ]。存在于組織內(nèi)的巨噬細胞與在腹膜腔內(nèi)發(fā)展或轉(zhuǎn)移至腹膜腔內(nèi)的腫瘤之間存在廣泛的相互干擾的巨大潛力撵彻。最近钓株，我們發(fā)現(xiàn)腹膜腫瘤增加了常駐巨噬細胞中Irg1基因的表達和衣康酸的產(chǎn)生[ 29]实牡。如前所述，衣康酸是一種有趣的代謝物轴合，它通過調(diào)節(jié)線粒體呼吸和氧化磷酸化创坞，將細胞代謝和炎癥以及巨噬細胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生聯(lián)系起來[30，31]受葛。盡管腫瘤上調(diào)常駐巨噬細胞中衣康酸酯產(chǎn)生的機制仍有待確定题涨，但這種代謝產(chǎn)物促進了腹膜腔內(nèi)腫瘤的進展，可能代表了轉(zhuǎn)移性疾病的治療新靶點总滩。然而纲堵，重要的是要注意，由腫瘤引起的腹膜組織性巨噬細胞代謝變化并不能概括每個腫瘤的微環(huán)境闰渔，因此迫切需要在其他腫瘤模型和環(huán)境中進行免疫代謝研究席函。

衣康酸酯是癌癥治療中有吸引力的代謝靶標(biāo)
免疫細胞必須感知并響應(yīng)其細胞外環(huán)境的變化，以保護宿主免受病原體侵害冈涧。細胞的代謝重編程是響應(yīng)促炎性刺激的最早變化之一茂附。衣康酸（衣康酸酯）是可以作為免疫調(diào)節(jié)劑的月光代謝物的經(jīng)典例子。衣康酸酯是由線粒體的順式烏頭酸的分解代謝而形成的二羧酸督弓，由一個的酶活性介導(dǎo)的順 -烏頭酸脫羧酶（CADA）基因[ 32 ]（圖2）营曼。早期對衣康酸酯的興趣源于其作為塑料和聚合物的基礎(chǔ)材料的用途。自1960年代以來愚隧，通過土壤曲霉的發(fā)酵大規(guī)模生產(chǎn)了衣康酸酯蒂阱。以及較小程度的其他微生物[ 33 ]。由于衣康酸酯抑制細菌酶異檸檬酸裂合酶（一種用作細菌存活機制的乙醛酸分流酶）狂塘，因此還具有很大的興趣录煤，因為它具有抗微生物特性。衣康酸酯最近被鑒定為一種哺乳動物代謝物睹耐，是巨噬細胞內(nèi)lps誘導(dǎo)基因免疫應(yīng)答基因1(IRG1)的產(chǎn)物是CadA的哺乳動物同系物[32辐赞，34 ]。此外硝训，負責(zé)衣康酸酯生產(chǎn)的IRG1基因產(chǎn)物在LPS刺激的巨噬細胞中顯著上調(diào)[ 34 ]。衣康酸酯是經(jīng)典激活的巨噬細胞中選擇性最高且上調(diào)程度最高的代謝產(chǎn)物之一[ 35]新思。衣康酸酯水平與抑制琥珀酸脫氫酶(SDH)(也稱為線粒體電子傳遞鏈中的復(fù)合物II)和琥珀酸鹽的積累有關(guān)窖梁，后者在線粒體呼吸過程中對下游信號通路具有多效性影響[30，36夹囚，37 ]纵刘。琥珀酸鹽已顯示出可調(diào)節(jié)巨噬細胞功能，表明巨噬細胞表型有代謝反饋的潛力荸哟。

在炎癥過程中假哎，衣康酸酯在巨噬細胞中顯著上調(diào)[ 35 ]瞬捕。Irg1和衣康酸酯響應(yīng)病原體或促炎性刺激而急劇上調(diào)，與這種代謝產(chǎn)物在免疫細胞代謝重編程中的關(guān)鍵作用相一致舵抹。在巨噬細胞中肪虎，衣康酸酯已被證明具有抗炎作用（在[ 37 ]中有綜述）。衣康酸免疫調(diào)節(jié)作用的最早跡象之一來自研究惧蛹，在體外用衣康酸的細胞可滲透形式處理巨噬細胞扇救，導(dǎo)致某些關(guān)鍵的M1巨噬細胞促炎細胞因子，即IL-6香嗓，IL-1β的表達降低迅腔。和IL-12p70 [ 30 ]。相反靠娱，骨髓來源的巨噬細胞來自Irg1 -/-小鼠對LPS或炎性體刺激的反應(yīng)比其野生型小鼠增加了這些細胞因子的表達沧烈。衣康酸的抗炎特性最初被認為是由于其抑制SDH的能力（圖2）[ 30 ]。最近像云，顯示衣康酸酯也直接影響信號轉(zhuǎn)導(dǎo)锌雀。由于具有親電特性，衣康酸酯使通常與Nrf2轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合并促進其降解的KEAP1烷基化[ 38 ]苫费。研究表明汤锨，衣康酸具有細胞滲透性，可將KEAP1烷基化并使Nrf2積累百框，從而激活抗氧化劑和抗炎反應(yīng)（圖2）[39 ]闲礼。衣康酸酯也與I型干擾素信號傳導(dǎo)的負調(diào)控有關(guān)[ 38 ]。通過這些機制中的任何一種起作用铐维，炎癥過程中衣康酸酯的表達上調(diào)與刺激的巨噬細胞中促炎性細胞因子產(chǎn)生和ROS產(chǎn)生的減弱有關(guān)柬泽。[30，31嫁蛇，37锨并，40 ]。

盡管衣康酸酯在涉及巨噬細胞的幾種炎性模型中具有抗炎特性睬棚，但我們顯示該代謝產(chǎn)物也對腹膜腔腫瘤的進展具有直接作用第煮。在我們最近的研究中鲜结，我們發(fā)現(xiàn)腹膜腫瘤深刻改變了駐留巨噬細胞的代謝[ 29 ]搓蚪。腹膜腫瘤的存在導(dǎo)致常駐巨噬細胞產(chǎn)生衣康酸酯借笙。使用無偏代謝組學(xué)攀例，我們發(fā)現(xiàn)衣康酸是腹膜常駐巨噬細胞中最高度上調(diào)的代謝物[ 29 ]勘畔。我們進一步表明壤短，腫瘤引起的Irg1表達增加對于腫瘤進展很重要骆膝，因為靶向Irg1基于慢病毒的基因敲低可顯著降低腫瘤負擔(dān)惶傻。有趣的是暑中，我們發(fā)現(xiàn)來自荷瘤小鼠的高Irg-1高表達常駐巨噬細胞中的OXPHOS增加壹瘟，這一發(fā)現(xiàn)似乎與衣康酸酯介導(dǎo)的SDH抑制作用已確立鲫剿。我們認為，這反映了在腫瘤環(huán)境中脂肪酸利用增加的OXPHOS稻轨。衣康酸酯促進腫瘤進展的機制包括促進脂肪酸的β-氧化作為驅(qū)動增強的線粒體OXPHOS的燃料來源灵莲。IRG1分解脂肪酸衍生的代謝物，這些代謝物可能是巨噬細胞中OXPHOS和線粒體產(chǎn)生OXPHOS相關(guān)活性氧(ROS)的能量底物[31澄者，40笆呆，41 ]。通過改變脂肪酸氧化和OXPHOS粱挡，衣康酸成為免疫代謝和炎癥之間的紐帶赠幕。在腫瘤的情況下，可能通過ROS的多效性作用引起促腫瘤反應(yīng)询筏，包括腫瘤細胞中的促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）活化[ 29 ]榕堰。我們還顯示，IRG1在卵巢癌患者腹水的CD14 +單核細胞中高表達嫌套，表明這種代謝物在人類卵巢癌的進展中很重要[ 29 ]逆屡。腫瘤細胞中IRG1的表達也與神經(jīng)膠質(zhì)瘤的進展相關(guān)[ 42 ]，進一步突顯了這種代謝途徑可能在調(diào)節(jié)某些腫瘤的進展中發(fā)揮重要作用踱讨。

由于Irg1主要在腹膜巨噬細胞中表達魏蔗，而不是由腫瘤表達，因此這種代謝途徑的治療靶點應(yīng)導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中巨噬細胞的選擇性激活痹筛。因此莺治，靶向衣康酸酯有望在不引起通常與全身性ROS或MAPK抑制相關(guān)的有害副作用的情況下控制腫瘤（圖1）。盡管尚未在T細胞中報道衣康酸的表達帚稠，但是可以肯定的是谣旁，靶向這種代謝產(chǎn)物可能會對腫瘤微環(huán)境中的T細胞功能產(chǎn)生間接影響，例如通過改變ROS或巨噬細胞產(chǎn)生的促炎細胞因子或促炎性細胞因子滋早，如前所述榄审。有必要對代謝干預(yù)對多個免疫細胞區(qū)室的發(fā)育和功能的潛在影響進行進一步研究。

未來展望
為了使靶向腫瘤代謝成為一種有效的治療方法杆麸，我們需要更好地了解腫瘤和免疫細胞代謝搁进，并設(shè)計出專門針對腫瘤的方法而又不損害良性/白細胞代謝（圖1）。）昔头。靶向腫瘤代謝的藥物將對與宿主腫瘤相關(guān)的白細胞產(chǎn)生強效作用拷获，并對免疫細胞的效應(yīng)子功能產(chǎn)生影響，我們尚不完全了解减细。例如，靶向腫瘤糖酵解的藥物將對與腫瘤相關(guān)的白細胞的糖酵解產(chǎn)生不良影響赢笨，所述腫瘤相關(guān)白細胞通常依靠糖酵解來獲得它們執(zhí)行效應(yīng)子功能所需的細胞能量未蝌。需要繼續(xù)鑒定在腫瘤生長過程中起重要作用的代謝物驮吱，具有細胞特異性表達特征的代謝物可能會被用于產(chǎn)生副作用減少的抗腫瘤反應(yīng)。衣康酸是一種這樣的有吸引力的候選物萧吠，因為專門靶向駐留巨噬細胞相關(guān)的衣康酸酯水平可以控制腹膜腫瘤左冬。由于Irg1主要在巨噬細胞中表達，因此這種方法可以避免系統(tǒng)性ROS或MAPK抑制常觀察到的副作用纸型。衣康酸作為常駐巨噬細胞功能的重要調(diào)節(jié)劑的鑒定提出了一個有趣的問題拇砰，即如何將其用于治療卵巢和腹膜腫瘤。衣康酸作為代謝途徑（例如細菌中異檸檬酸裂合酶和哺乳動物糖酵解途徑）抑制劑的重要性可能會為它作為治療靶標(biāo)提供線索狰腌。如[ 衣康酸作為常駐巨噬細胞功能的重要調(diào)節(jié)劑的鑒定提出了一個有趣的問題除破，即如何將其用于治療卵巢和腹膜腫瘤。衣康酸作為代謝途徑（例如細菌中異檸檬酸裂合酶和哺乳動物糖酵解途徑）抑制劑的重要性可能會為它作為治療靶標(biāo)提供線索琼腔。如[ 衣康酸作為常駐巨噬細胞功能的重要調(diào)節(jié)劑的鑒定提出了一個有趣的問題瑰枫，即如何將其用于治療卵巢和腹膜腫瘤。衣康酸作為代謝途徑（例如細菌中異檸檬酸裂合酶和哺乳動物糖酵解途徑）抑制劑的重要性可能會為它作為治療靶標(biāo)提供線索丹莲。如[43 ]光坝，某些致病的革蘭氏陰性細菌，如鼠疫耶爾森氏菌和綠膿桿菌甥材，通過將其轉(zhuǎn)化成丙酮酸和乙酰輔酶A（降解衣康酸酯作為生存機制圖2）[ 32盯另，44 ]。哺乳動物具有用于降解衣康類似機制[ 45洲赵，46 ]的關(guān)聯(lián)可能需要抵消糖酵解的衣康酸酯介導(dǎo)的抑制[ 47]鸳惯。甚至可能存在能夠結(jié)合Irg1并抑制衣康酸酯生成的天然產(chǎn)物。需要進一步的研究板鬓，以使衣康酸酯靶向降解或抑制成為一種可治療腹膜腫瘤甚至炎性疾病的實用手段悲敷。

從更廣泛的角度來看，Irg1和衣康酸酯可能是MDSC抑制功能的組成部分俭令，而衣康酸酯可能在與許多不同類型的癌癥相關(guān)的免疫抑制中起重要作用后德。IRG1已牽涉在脂肪酸β氧化，該過程是中央的MDSC的抑制性能[ 12抄腔，16 ]瓢湃。研究MDSC中的代謝變化并確定靶向衣康酸是否會影響MDSC介導(dǎo)的免疫抑制將是有趣的。在癌癥和炎癥過程中赫蛇，觀察衣康酸在不同的髓樣細胞和解剖部位的調(diào)節(jié)和表達可能非常重要绵患。
綜述文獻:靶向細胞代謝治療癌癥的前景和風(fēng)險