影響因子：12.771

研究概述：

最近，細(xì)胞衰老成為惡性腫瘤的基本特征。據(jù)報道媳搪，腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞（TEC）獲得與衰老相關(guān)的分泌表型铭段，其特征是促炎轉(zhuǎn)錄程序，最終促進(jìn)腫瘤生長和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的形成秦爆。作者在已發(fā)表的轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)集中的分析表明序愚，在各種癌癥中，內(nèi)皮細(xì)胞表現(xiàn)出最高的細(xì)胞衰老等限。作者開發(fā)了一個與TEC相關(guān)的爸吮、衰老相關(guān)的轉(zhuǎn)錄組特征（EC.SENESCENCE.SIG），該特征與親腫瘤性信號傳導(dǎo)望门、腫瘤促進(jìn)免疫細(xì)胞反應(yīng)失衡以及多個癌癥實體的患者生存能力受損呈正相關(guān)形娇。將臨床患者數(shù)據(jù)與從EC.SENESCENCE.SIG計算的風(fēng)險評分相結(jié)合，構(gòu)建模型筹误，以提高臨床生存預(yù)后準(zhǔn)確性桐早。作者又確定了三種基因作為泛癌生物標(biāo)志物，用于生存概率估計厨剪。從治療的角度來看哄酝，在EC.SENESCENCE.SIG上構(gòu)建的機(jī)器學(xué)習(xí)模型為免疫治療反應(yīng)提供了比之前發(fā)布的轉(zhuǎn)錄組模型更好的泛癌預(yù)測。

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研究結(jié)果：

一陶衅、腫瘤環(huán)境中單個細(xì)胞群的衰老狀態(tài)

作者假設(shè)TEC中與衰老相關(guān)的轉(zhuǎn)錄組學(xué)變化是癌癥生存預(yù)測和免疫治療反應(yīng)的潛在目標(biāo)。為了證明這一假設(shè)直晨，實施了五個已公布的不同癌癥實體的scRNAseq數(shù)據(jù)集搀军，包括肺癌、肝癌勇皇、結(jié)直腸癌罩句、前列腺癌和膀胱癌。作為細(xì)胞衰老的衡量標(biāo)準(zhǔn)敛摘，作者使用了一個既定的衰老相關(guān)基因集（FRIDMAN.SENESCENCE.UP）的止，如UMAP圖所示（圖1A-E）。除了癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（圖1A-E）着撩，TEC在腫瘤環(huán)境中表現(xiàn)出比腫瘤細(xì)胞或其他細(xì)胞種群（包括骨髓細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞）更高的GSVA評分匾委。因此拖叙，TEC在惡性腫瘤的血管區(qū)間中表現(xiàn)出最高的細(xì)胞衰老水平。進(jìn)一步分析表明赂乐，TEC的衰老特別通過涉及MIF和凝集素依賴性途徑來促進(jìn)與免疫細(xì)胞的相互作用薯鳍。

二、基于內(nèi)皮衰老的泛癌轉(zhuǎn)錄組特征的開發(fā)

18個scRNAseq數(shù)據(jù)集，包括15個癌癥實體挖滤，用于對TEC的基因表達(dá)水平和GSVA評分（基于FRIDMAN.SENESCENCE.UP）的Spearman相關(guān)分析崩溪。“Gx”代表衰老相關(guān)基因斩松，“Gy”代表特定的內(nèi)皮細(xì)胞基因伶唯。為了獲得特定的內(nèi)皮衰老調(diào)節(jié)基因，“Gx”和“Gy”相交惧盹，為每個數(shù)據(jù)集生成“Gn”（n = 1-18）（圖2A）EC.SENESCENCE.SIG主要由與細(xì)胞粘附和相互作用相關(guān)途徑相關(guān)的基因豐富（圖2B）乳幸，這與之前報告的衰老內(nèi)皮細(xì)胞增強(qiáng)的粘合性能以及HS-TEC與其他非惡性細(xì)胞的細(xì)胞-細(xì)胞通信增加一致。

三钧椰、使用EC.SENESCENCE.SIG對信號通路粹断、免疫細(xì)胞反應(yīng)和患者存活率的泛癌預(yù)后

為了進(jìn)一步探索不同癌癥EC.SENESCENCE.SIG的生物特征，作者將GSVA方法應(yīng)用于EC.SENESCENCE.SIG嫡霞，以計算33個癌癥實體的癌癥基因組圖集（TCGA）每個患者的轉(zhuǎn)錄組特征評分瓶埋。結(jié)果表明，幾乎所有分析的促腫瘤信號通路都富含惡性腫瘤（圖3A）诊沪。僅在甲狀腺癌（THCA）中养筒，與GSVA評分低相比，GSVA評分高的患者表現(xiàn)出OS改善娄徊。此外闽颇，11種癌癥的高GSVA分?jǐn)?shù)與較短的無進(jìn)展生存率（PFS）相關(guān)，而僅在腎癌（KIRC）中寄锐，高GSVA評分與增強(qiáng)的PFS相關(guān)（圖3B）兵多。最后，使用Cibersort來評估GSVA評分（基于EC.SENESCENCE.SIG）與TCGA隊列中不同癌癥類型中22個免疫細(xì)胞亞群浸潤的相關(guān)性橄仆。高GSVA評分與免疫細(xì)胞明顯改變的腫瘤浸潤有關(guān)剩膘。特別是，幾乎所有癌癥類型的GSVA評分都與（原瘤源性）M2巨噬細(xì)胞腫瘤浸潤呈正相關(guān)盆顾，與（抗瘤源性）CD8+ T細(xì)胞腫瘤浸潤呈負(fù)相關(guān)（圖3C）怠褐。

四、使用EC.SENESCENCE.SIG預(yù)測抗PD-L1/PD-1或抗CTLA-4免疫檢查點阻斷反應(yīng)

作者進(jìn)一步假設(shè)這種轉(zhuǎn)錄組特征還提供了預(yù)測對抗PD-L1/PD-1或抗CTLA-4免疫檢查點抑制劑治療反應(yīng)的可能性您宪。首先評估了TCGA隊列中EC.SENESCENCE.SIG和TMB之間的相關(guān)性奈懒，發(fā)現(xiàn)TMB在大多數(shù)癌癥類型（BRCA、HNSC宪巨、CESC磷杏、LIHC、STAD捏卓、MESO极祸、LUSC、KIRP、LUAD遥金、UVM浴捆、PRAD、UCEC和SKCM稿械；圖4A）中與EC.SENESCENCE.SIG呈負(fù)相關(guān)选泻；強(qiáng)烈表明這種轉(zhuǎn)錄組特征可以預(yù)測免疫治療反應(yīng)。作者從兩個免疫治療scRNAseq數(shù)據(jù)集中探索了內(nèi)皮細(xì)胞的GSVA評分（EC.SENESCENCE.SIG）溜哮，其中包括腎癌（PRJNA705464）和基底細(xì)胞癌（GSE123813）患者滔金。從免疫治療耐藥患者的內(nèi)皮細(xì)胞表現(xiàn)出EC.SENESCENCE.SIG基因富集（圖4B-C）。

作者使用了13個包含抗PD-L1/PD-1或抗CTLA-4免疫治療結(jié)果的BULK RNAseq數(shù)據(jù)集茂嗓，其中只選擇了未經(jīng)治療的患者進(jìn)行進(jìn)一步分析餐茵。在這十三個隊列中，七個隊列被合并為訓(xùn)練隊列述吸，其他六個隊列用于測試最終開發(fā)的模型的預(yù)測能力（圖4D）忿族。作者選擇了“KKNN”機(jī)器學(xué)習(xí)算法模型，該模型提供了0.72的最高AUC（圖4E-F）蝌矛。EC.SENESCENCE.SIG在涵蓋五種癌癥類型的所有隊列中表現(xiàn)良好道批，包括SKCM、GBM入撒、UC隆豹、GC和NSCLC（圖4G-H）。

五茅逮、構(gòu)建和驗證與“EC.SENESCENCE.SIG”相關(guān)的泛癌預(yù)后模型

作者使用此轉(zhuǎn)錄組特征生成了LASSO-Cox模型璃赡。作者根據(jù)風(fēng)險評分的中位值，將TCGA訓(xùn)練測試中的患者分為兩組献雅，發(fā)現(xiàn)兩個隊列中風(fēng)險得分較高的患者與總體生存率更差有關(guān)（圖5A-B）碉考。因此，臨床階段較高的患者的風(fēng)險評分明顯更高（圖5C）挺身。作者計算了幾個選定的腫瘤促進(jìn)信號通路的EC.SENESCENCE.SIG相關(guān)風(fēng)險評分和GSVA評分之間的相關(guān)系數(shù)侯谁，發(fā)現(xiàn)風(fēng)險評分與TCGA隊列中所有癌癥類型的所有途徑的GSVA評分呈正相關(guān)（圖5D）。EC.SENESCENCE.SIG相關(guān)風(fēng)險評分對各種其他癌癥類型的總體生存表現(xiàn)出很強(qiáng)的預(yù)后能力章钾，包括BRCA墙贱、宮頸癌、HNSC贱傀、KIRC惨撇、LIHC和PAAD。EC.SENESCENCE.SIG相關(guān)風(fēng)險評分也在外部驗證隊列中顯示了預(yù)測患者存活率的良好表現(xiàn)（圖6A-I）窍箍，表明此風(fēng)險評分是各種癌癥的可靠預(yù)測因素。

六、建立“EC.SENESCENCE.SIG”相關(guān)基于風(fēng)險評分的列線圖用于泛癌生存的臨床預(yù)測

作者生成了一個將臨床疾病階段與TCGA泛癌隊列中EC.SENESCENCE.SIG相關(guān)風(fēng)險評分相結(jié)合的列線圖評分（圖7A）椰棘。癌癥診斷后前五年的疾病特異性生存率（DSS）校準(zhǔn)曲線顯示纺棺，預(yù)后生存概率與實際生存率高度一致，表明該諾模圖在生存預(yù)測中的穩(wěn)定性（圖7B）邪狞。此外祷蝌，諾模圖評分對TCGA泛癌隊列總體生存率的影響的單變量Cox分析表明，諾模圖評分與大多數(shù)類型癌癥的生存率下降有關(guān)（圖7c）帆卓。由列線圖評分預(yù)測的時間依賴性AUC的表現(xiàn)優(yōu)于EC.SENESCENCE.SIG相關(guān)風(fēng)險評分（圖7D）巨朦。它還具有不同癌癥實體的外部驗證數(shù)據(jù)集中較好的預(yù)后性能（圖7E）。作者進(jìn)行了預(yù)后元分析剑令，以檢查這十個訓(xùn)練和驗證集的綜合預(yù)后價值糊啡。列線圖評分是癌癥患者總體生存率的重要風(fēng)險因素（圖7F）。

七吁津、EC.SENESCENCE.SIG的預(yù)后特征選擇

作者使用三種基于機(jī)器學(xué)習(xí)的算法棚蓄，包括隨機(jī)森林、XGBoost和LASSO特碍脏，從EC.SENESCENCE.SIG的所有基因中選擇最重要的特征梭依，獲得了三個共同基因，包括整合素亞基α5（ITGA5）典尾、轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2（TGM2）和fascin肌動蛋白結(jié)合蛋白1（FSCN1）役拴。與正常組織相比，F(xiàn)SCN1在所有癌癥類型中都受到上調(diào)钾埂，而ITGA5和TGM2在70%的腫瘤中上調(diào)河闰；FSCN1和ITGA5的高表達(dá)與十多種癌癥的生存能力受損有關(guān)，TGM2的高表達(dá)也與多種癌癥的預(yù)后不良有關(guān)勃教。

研究總結(jié)：本研究中淤击，作者評估了多個癌癥實體中的細(xì)胞衰老程度，并開發(fā)了一種包含102個基因的新型TEC特異性轉(zhuǎn)錄組特征故源，稱為EC.SENESCENCE.SIG污抬。作者建立了基于LASSO-Cox回歸的列線圖，并且確定了整合素ITGA5绳军、轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶TGM2和肌動蛋白結(jié)合蛋白FSCN1作為EC.SENESCENCE.SIG預(yù)測OS的關(guān)鍵基因印机。本研究為惡性腫瘤血管腔室中與細(xì)胞衰老相關(guān)的各種分子和細(xì)胞過程提供了新的見解，作者建立的內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)门驾、衰老相關(guān)的泛癌基因標(biāo)記EC.SENESCENCE.SIG可能有助于腫瘤的精確生存預(yù)測和免疫治療反應(yīng)的預(yù)測射赛。