Nat Rev | 化學療法和免疫療法的認知副作用及如何干預
原創(chuàng)?榴蓮不酥?圖靈基因?
收錄于話題#前沿分子生物學機制
撰文：榴蓮不酥
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1.化療引起的認知障礙是多因素的：不同的分子機制導致血腦屏障破壞、細胞衰老加速和神經元干細胞異常吊奢，所有這些都會導致認知障礙盖彭。
2.缺乏已證明有效預防或恢復非中樞神經系統(tǒng)癌癥患者認知問題的藥理學或行為導向干預；然而页滚，針對藥理學機制的干預措施的臨床前研究具有一定的前景召边。
3.預防和早期干預可能是維持認知功能的最有效方法；識別有認知障礙風險的患者并開發(fā)預測性生物標志物將增加我們的理解并促進認知保護試驗的設計裹驰。
2022年2月9日隧熙，在Nature Reviews Neurology雜志上發(fā)表了一篇名為“Cognitive adverse effects of chemotherapy and immunotherapy: are interventions within reach?”的文章，評估并討論了需要采取哪些步驟來加速對化療和免疫治療后認知能力下降的生物學研究幻林，并制定恢復性和預防性干預措施贞盯，同時還就如何最好地幫助目前正在經歷認知障礙的患者向臨床醫(yī)生提供建議。
三分之一的人將在其一生中被診斷出患有癌癥沪饺。癌癥患者群體不斷擴大邻悬，幾種常見的癌癥正變得越來越慢性。因此随闽，癌癥生存是醫(yī)療保健的重要組成部分父丰。大量研究表明，癌癥和癌癥療法與認知障礙有關掘宪。這項研究主要集中在與化療相關的認知障礙上蛾扇，但隨著免疫療法的到來，預計焦點會擴大魏滚，調查這些新療法潛在認知影響的研究數量正在增加镀首。同時，認知障礙患者及其醫(yī)療保健提供者急切地等待有效的方法來干預癌癥治療的認知影響鼠次。
由于神經心理學監(jiān)測在大多數癌癥中心還不是標準做法更哄，臨床醫(yī)生經常通過患者在診所的自我報告或問卷調查來了解潛在的認知功能障礙芋齿。我們鼓勵臨床醫(yī)生評估和管理與認知主訴合并的多種癥狀，并通過轉診給神經心理學服務提供者來確定客觀認知障礙的可能性成翩。這種神經心理學檢查還捕獲有關情緒觅捆、行為和合并癥的額外關鍵信息，這些信息可能有助于認知問題的發(fā)生和維持麻敌。除了認知功能的變化外栅炒，結構和功能神經影像學研究還發(fā)現了與化療相關的大腦指標的廣泛變化。這些研究在設計上存在異質性术羔，包括比較乳腺癌化療前后影像學指標的縱向研究赢赊，以及比較接受乳腺癌化療的女性與未治療對照組的影像學指標的縱向和橫斷面研究。圖1：客觀認知功能與主觀認知關注的關系级历。
不同的病理生理機制可能是與ICIs相關的神經免疫相關不良事件的基礎释移。首先，由ICI刺激的抗腫瘤免疫反應可以與CNS中的自身抗原發(fā)生交叉反應寥殖，類似于副腫瘤性神經綜合征的經典機制秀鞭。這一假設得到以下觀察結果的支持：一些免疫相關性腦炎患者存在副腫瘤神經元抗體，包括NMDA受體抗體扛禽。此外锋边，在黑色素瘤患者中，神經元抗體的存在與認知障礙和之前的ICI治療有關编曼。其次豆巨，ICIs可以增強先前存在的針對神經系統(tǒng)的亞臨床自身免疫反應，例如掐场，在患有重癥肌無力和乙酰膽堿受體抗體陽性的患者中往扔。最后，已在垂體熊户、星形膠質細胞和神經元上鑒定出ICI的靶分子（例如CTLA4和PD1）萍膛。因此，ICIs可能通過細胞毒性機制直接導致T細胞介導的大腦局部損傷嚷堡。事實上蝗罗，在一項研究中，據報道蝌戒，在接受易普利姆瑪治療的患者中串塑，高達18%的患者出現了免疫相關的垂體炎。垂體功能障礙會產生可能影響疲勞和認知的荷爾蒙變化北苟。在小鼠模型中桩匪，給予CTLA4抗體會誘發(fā)伴有局灶性淋巴細胞浸潤的垂體炎。這些小鼠還產生了針對垂體前葉中催乳素分泌細胞和促腎上腺皮質激素分泌細胞的抗體友鼻。圖2：與認知功能障礙有關的假設傻昙。
CART細胞療法ICANS的潛在病理生理學尚未明確定義闺骚，但來自動物模型和臨床研究的證據表明，細胞因子介導的內皮激活和功能障礙具有核心作用妆档。這些研究的結果表明僻爽，CD19導向的CART細胞可能對BBB中圍繞大腦內皮的表達CD19的周細胞產生直接影響。在動物模型中过吻，內皮激活隨后會導致凝血障礙、毛細血管滲漏和BBB破壞蔗衡。由于BBB的通透性增加纤虽，全身性促炎細胞因子能夠以高濃度進入腦脊液。作為對這種細胞因子流入的反應绞惦，周細胞分泌更多的內皮激活細胞因子逼纸，包括IL-6，導致內皮激活和BBB破壞的惡性循環(huán)济蝉。事實上杰刽，在ICANS患者的腦脊液中觀察到白細胞和促炎細胞因子水平升高宪躯，以及CART細胞的積累泪姨。圖3：CAR-T細胞治療中ICANS和認知障礙的潛在病理生理學。
腫瘤學實踐正在發(fā)生變化拾碌，預計個性化護理和對過度治療的擔憂將減少不必要地接受治療和相關不良反應的患者百分比雁乡。對于那些接受治療并從中受益的人來說第喳，長期后果是一個需要關注和采取行動的問題。癌癥幸存者在治療后可能會面臨持續(xù)的癥狀或后來出現的影響踱稍。認知障礙是一種對受影響個體有重大影響的并發(fā)癥曲饱，因為即使是輕微的認知問題也會影響職業(yè)、家庭和社會生活珠月，導致生活質量下降和無法成為勞動力的一部分扩淀。
在等待癌癥治療后認知障礙的預防和恢復性干預措施時，腫瘤臨床醫(yī)生可以采取一些可行的步驟來幫助面臨認知障礙的患者啤挎。第一步是與患者就他們報告的認知變化進行對話驻谆，并調查認知能力下降的其他潛在原因，包括藥物使用和合并癥庆聘。臨床醫(yī)生隨后可以對轉診患者進行神經心理學評估旺韭。通過這些評估，臨床醫(yī)生可以確定自我感知的認知變化在多大程度上與癌癥及其治療的不良影響一致掏觉，反映了諸如痛苦区端，或者可能來自其他神經或醫(yī)學狀況等其他因素。如果沒有正式的神經心理學測試澳腹，就很難理解問題的性質和起源并制定最佳干預計劃织盼。
在沒有恢復性干預的情況下杨何，認知障礙患者可以從認知康復計劃中受益。這些計劃的目的不是解決認知問題沥邻；康復的目標是讓患者了解認知障礙危虱，并通過教授補償策略的使用找到幫助患者補償和應對缺陷的方法。隨著臨床醫(yī)生對認知功能障礙的認識提高以及科學界大力加強醫(yī)生對這些問題的理解唐全，以便醫(yī)生能夠有效地將研究發(fā)現轉化為臨床實踐埃跷，以期讓癌癥患者具有更有效的治療和更好的生存率。
教授介紹
JeffreyS. Wefel博士是德克薩斯州休斯頓MD安德森癌癥中心邮利、德克薩斯大學癌癥醫(yī)學部神經腫瘤學系神經心理學科科長弥雹，終身聘任教授。是獲得委員會認證的神經心理學家延届、終身教授和神經-腫瘤學系神經心理學科主任剪勿。他保持積極的咨詢聯絡服務，進行全面的神經心理學評估方庭，為神經外科計劃制定高階認知功能的術前fMRI厕吉，并為患有癌癥、癌癥治療或其他疾病的中樞神經系統(tǒng)影響的成年癌癥患者提供干預械念。研究方向旨在描述與癌癥和癌癥治療相關的神經認知功能障礙發(fā)展的患病率头朱、模式、過程龄减、風險以及生物和神經基質髓窜。最終，這將導致識別和測試干預措施欺殿，以預防和/或盡量減少認知功能障礙寄纵。他是眾多合作小組的神經認知研究主席，由行業(yè)贊助和研究者發(fā)起的涉及乳腺癌脖苏、腦腫瘤和腦轉移患者的試驗程拭，其中許多整合了認知和神經影像學結果以及對認知和大腦結果的遺傳調節(jié)因子的探索。
參考文獻
Schagen SB, Tsvetkov AS, Compter A,Wefel JS. Cognitive adverse effects of chemotherapy and immunotherapy: areinterventions within reach? Nat Rev Neurol. 2022 Feb 9. doi:10.1038/s41582-021-00617-2. Epub ahead of print. PMID: 35140379.
