引言

被稱作造血生長因子(hematopoietic growth factor, HGF)的糖蛋白家族在原始造血干細胞和祖細胞的增殖耀盗、分化和存活以及某些成熟細胞的功能性激活中具有重大作用皮迟。這些作用是由HGF與表達于靶細胞表面的特異性受體之間的高親和力結(jié)合介導(dǎo)的慕嚷。

本文將介紹HGF的主要毒性榛了、其發(fā)現(xiàn)史及使用概述。HGF在特定臨床適應(yīng)證中的應(yīng)用詳見其他專題悦荒。(參見下文‘HGF的臨床應(yīng)用’)

特定HGF在血細胞譜系發(fā)育過程中的功能將在其他專題中討論：

干細胞因子(參見“造血干細胞的概述”)

促紅細胞生成素(erythropoietin, EPO)(參見“紅細胞生成的調(diào)控”)

粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF)待秃，以及粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF)(參見“骨髓細胞生成的調(diào)節(jié)”)

血小板生成素(thrombopoietin, TPO)(參見“Megakaryocyte biology and the production of platelets”)

歷史

研究人員早已發(fā)現(xiàn)可通過HGF來糾正或改善骨髓衰竭，該法已成為并將繼續(xù)是造血作用研究的主要實際目標(biāo)妖混。但是老赤，如果沒有早期的組織培養(yǎng)工作帶來對HGF家族特征的描述，并且如果沒有重組DNA技術(shù)提供基因來產(chǎn)生足量純化激素使體內(nèi)研究和體外研究能夠解讀制市，這一目標(biāo)可能無法實現(xiàn)抬旺。

從20世紀(jì)60年代早期的開創(chuàng)性研究開始，研究者已發(fā)現(xiàn)正常的血祖細胞和白血病的血祖細胞可在有可溶性生長因子的半固體培養(yǎng)基中增殖[1,2]祥楣。由于這些因子能夠支持接種在半固體培養(yǎng)基中的骨髓細胞形成血細胞集落开财，它們最初被命名為集落刺激因子(colony-stimulating factor, CSF)[3]。

在20世紀(jì)70年代和80年代误褪，根據(jù)存在不同因子時生長出的不同集落類型责鳍，研究者發(fā)現(xiàn)CSF有多種。該觀察結(jié)果引發(fā)了一種假說兽间，即血細胞的生長和分化至少部分是由祖細胞暴露于具有不同譜系特性的CSF所控制的[3,4]历葛。

20世紀(jì)80年代和90年代，在許多這些因子及其受體的基因被分子克隆后嘀略，研究者才有條件進一步探索重組CSF的結(jié)構(gòu)恤溶、功能和生物學(xué)及其相應(yīng)基因的分子生物學(xué)[3-6]。該分析連同關(guān)于免疫系統(tǒng)細胞調(diào)節(jié)的類似工作屎鳍，使人們認(rèn)識到存在一個相互作用的調(diào)節(jié)分子大家族宏娄，目前通常稱之為細胞因子或淋巴造血細胞因子，其能夠控制造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)逮壁，并將這兩種系統(tǒng)的反應(yīng)與其他系統(tǒng)的反應(yīng)整合起來[6-8]。

這一細胞因子相互作用網(wǎng)絡(luò)包括干擾素[9]粮宛、白細胞介素[10]窥淆、腫瘤壞死因子[11]和HGF(包括CSF)[3]卖宠。HGF及其受體的成功克隆提供了一系列優(yōu)異的工具用于分析造血的分子生物學(xué)與細胞生物學(xué)，以及用于生成重組蛋白來評估體內(nèi)和體外研究中各種因子的生物學(xué)(圖 1)忧饭。

IL-3 — 小鼠白細胞介素(interleukin, IL)-3(又稱為小鼠多系CSF)基因的發(fā)現(xiàn)扛伍、克隆和表達為研究人員提供了首次準(zhǔn)確評估HGF的機會[12,13]。研究者給亞致死量輻射后的小鼠輸注重組IL-3或?qū)φ盏鞍状士悖掷m(xù)輸注7日[14]刺洒。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)IL-3治療小鼠的脾臟遠大于對照組吼砂，且細胞更豐富逆航，并含有更多的紅系和髓系祖細胞。相比之下渔肩，骨髓細胞中盡管祖細胞含量下降但造血細胞增生程度未受影響因俐。在腹腔內(nèi)注射純化的細菌合成IL-3的小鼠中也得到了相似的結(jié)果[15]。IL-3誘導(dǎo)的其他變化還包括血液中嗜酸性粒細胞增至10倍和中性粒細胞和單核細胞計數(shù)增至2-3倍周偎。腹腔內(nèi)注射引起腹膜巨噬細胞增至6-15倍抹剩，同時伴有吞噬活性的增加。

這些實驗明確證實小鼠IL-3影響了原始造血祖細胞的復(fù)制和生長潛能蓉坎，并且強烈提示這類激素對血細胞計數(shù)的影響與它們對祖細胞功能而非外周血細胞動力學(xué)的影響有關(guān)澳眷。這些實驗也提示，成熟細胞的功能可在體內(nèi)發(fā)生改變蛉艾，預(yù)期該效應(yīng)會減少而非增加循環(huán)中吞噬細胞的數(shù)量境蔼。

GM-CSF — 關(guān)于將猴腎細胞生成的GM-CSF注入食蟹猴體內(nèi)的多項研究首次指出，GM-CSF在體內(nèi)也能廣泛刺激造血[16]伺通。靜脈注射重組人GM-CSF(recombinant human GM-CSF, rhGM-CSF)時箍土，總體的初始半衰期為15-20分鐘，這明確證實了以足以維持功能性血液水平的濃度輸注激素是可能實現(xiàn)的罐监。給正常猴輸注rhGM-CSF可引起包括嗜酸性粒細胞吴藻、淋巴細胞在內(nèi)的各類白細胞和網(wǎng)織紅細胞數(shù)量大幅增加[16]。當(dāng)停止輸注時弓柱，血細胞計數(shù)快速向基線水平回落沟堡。

缺乏GM-CSF的小鼠基礎(chǔ)造血正常，但會出現(xiàn)肺泡腔表面活性脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的進行性積聚矢空，而這是人類特發(fā)性肺泡蛋白沉積癥的典型特征[17,18]航罗。(參見“成人肺泡蛋白沉積癥的病因、臨床表現(xiàn)和診斷”)

G-CSF — 與IL-3和GM-CSF相比屁药，G-CSF粥血、EPO和TPO更具有譜系特異性。G-CSF的主要作用是促進粒細胞集落形成單位(granulocyte colony-forming unit, CFU-G)轉(zhuǎn)換成多形核白細胞(圖 1)。(參見“骨髓細胞生成的調(diào)節(jié)”)

缺乏G-CSF的小鼠會發(fā)生慢性中性粒細胞減少癥(為正常水平的20%-30%)以及骨髓髓系前體細胞和祖細胞減少[19]复亏。這些小鼠感染單核細胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)后趾娃，增加中性粒細胞和單核細胞計數(shù)的能力也明顯受損。雜合性G-CSF無效等位基因的小鼠該計數(shù)為中間值缔御，提示存在基因劑量效應(yīng)抬闷。

人G-CSF的有效性最初在猴臨床前實驗中接受了評估。經(jīng)每日2次耕突、持續(xù)14-28日皮下注射純化的G-CSF處理的食蟹猴笤成，顯示多形核中性粒細胞呈劑量相關(guān)性增加，1周后到達平臺期[20]眷茁。在10μg/(kg·d)的中間劑量時炕泳，總白細胞計數(shù)達到了40,000-50,000/μL鲜滩，并且中性粒細胞功能得到增強唉铜。

這些初期研究還評估了兩只使用環(huán)磷酰胺處理的食蟹猴[20]。研究者從給予環(huán)磷酰胺前6日至給藥后21日應(yīng)用G-CSF豪直，或者在停用環(huán)磷酰胺后3日開始給予14日的G-CSF雇逞。到應(yīng)用環(huán)磷酰胺后6-7日荤懂，中性粒細胞計數(shù)急劇升高，至第10日達到50,000/μL塘砸。另一方面节仿，對照動物在處理后3-4周保持全血細胞減少。對于化療誘導(dǎo)性中性粒細胞減少癥患者掉蔬，這類觀察結(jié)果提供了應(yīng)用G-CSF或GM-CSF的理論依據(jù)廊宪。(參見“G-CSF在成人化療致中性粒細胞減少中的應(yīng)用(除外急性白血病、骨髓增生異常綜合征和造血干細胞移植)”)

促紅細胞生成素 — EPO對于紅系細胞的終末成熟非常重要女轿。它的主要作用似乎是影響成熟紅細胞生成期間的紅系集落形成單位(erythroid colony-forming units, CFU-E)水平箭启；重組EPO制劑與天然EPO效果相同[21,22]。EPO及其受體還可能參與創(chuàng)傷愈合反應(yīng)蛉迹、血管生成以及對腦和心臟損傷的反應(yīng)[23,24]傅寡。

重組人EPO對慢性腎衰竭所致顯著貧血患者以及癌癥和癌癥治療引起的貧血患者的生存質(zhì)量有重大影響。為了延長EPO在循環(huán)中的半衰期北救，可以添加N-連接碳水化合物(如荐操，達依泊汀)(圖 2)、與聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)形成加合物珍策，或者制備EPO多聚體[25]托启。(參見“非透析慢性腎臟病患者貧血的治療”和“紅細胞生成刺激劑在慢性腎臟病患者中的低反應(yīng)性”和“慢性病性貧血/炎癥性貧血”，關(guān)于‘ESA’一節(jié)和“紅細胞生成刺激劑在癌癥患者貧血治療中的作用”)

TPO及TPO類似物 — 基于與小鼠骨髓增生性白血病病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)的癌基因存在同源性攘宙，研究人員鑒定出原癌基因MPL屯耸，進而發(fā)現(xiàn)對巨核細胞生成非常重要的孤兒HGF受體[26][27][28]拐迁。這一受體的發(fā)現(xiàn)還最終導(dǎo)致了其配體，即TPO的克隆[29-31]肩民。

重組人TPO或其PEG衍生的唠亚、截短的链方、163個氨基酸末端殘基(PEG-巨核細胞生長和發(fā)育因子持痰，或稱PEG-MGDF)可在體外刺激巨核細胞增殖和核內(nèi)復(fù)制，并且是小鼠和非人靈長類體內(nèi)巨核細胞生成和血小板生成的強效誘導(dǎo)劑[29-33]祟蚀。在血小板減少的治療中工窍，重組人TPO的作用受抗體介導(dǎo)性血小板減少的限制[34]。(參見下文‘HGF的臨床應(yīng)用’)

艾曲波帕和羅米司亭是兩種能夠激活TPO受體的小分子前酿。

艾曲波帕是一種口服給藥的非肽類藥物患雏，通過結(jié)合至TPO受體的跨膜結(jié)構(gòu)域激活TPO受體。對于沒有血小板減少的個體罢维，給予單劑艾曲波帕對血小板計數(shù)沒有影響淹仑，但每日給藥并持續(xù)10日會引起血小板計數(shù)呈劑量依賴性增加，在16日達到峰值[35]肺孵。

羅米司亭是一種連接到與TPO無同源性的1條肽鏈的IgG Fc段匀借，可與TPO受體結(jié)合；給藥方式為一周1次平窘，皮下注射吓肋。單劑羅米司亭會使血小板計數(shù)從給藥第5日起呈劑量依賴性增加，并大約在2周時達到峰值[36]瑰艘。

這些藥物的臨床應(yīng)用詳見其他專題是鬼。(參見“促血小板生成生長因子的臨床應(yīng)用”，關(guān)于‘血小板生成素(c-mpl配體)’一節(jié)和“成人免疫性血小板減少癥：二線治療和后續(xù)治療”紫新，關(guān)于‘TPO受體激動劑(TPO-RA)’一節(jié)和“成人再生障礙性貧血的治療”均蜜，關(guān)于‘艾曲波帕’一節(jié))

干細胞因子和Flt3配體 — 干細胞因子(stem cell factor, SCF)(又稱Kit配體或Steel因子[37])及Flt3配體[38,39]均可與多種造血祖細胞相互作用，與極早期干細胞群的相互作用可能最重要芒率。雖然SCF對早期祖細胞具有強效協(xié)同作用囤耳，但其受體Kit還表達于肥大細胞，而呼吸系統(tǒng)癥狀等重度變態(tài)反應(yīng)阻礙了其臨床開發(fā)敲董。

HGF的臨床應(yīng)用

臨床情況 — 目前已在多種臨床情況中評估了若干種重組HGF紫皇。初期的研究主要集中于對一過性和長期骨髓衰竭綜合征使用GM-CSF和G-CSF，以及對慢性腎衰竭所致貧血使用EPO腋寨，主要因為這幾種因子可獲取聪铺。在這些研究取得成功后，人們對其他HGF進行了評估萄窜，如巨噬細胞-CSF铃剔、SCF撒桨、IL-1和IL-11，但未發(fā)現(xiàn)這些HGF具有重要臨床應(yīng)用價值键兜。

可給予重組HGF的主要臨床情況如下所示凤类。這些情況下治療的有效性將分別在相關(guān)專題中討論：

化療后一過性骨髓衰竭(參見“G-CSF在成人化療致中性粒細胞減少中的應(yīng)用(除外急性白血病、骨髓增生異常綜合征和造血干細胞移植)”)

造血干細胞和祖細胞動員(參見“造血干細胞的來源”普气，關(guān)于‘PBPC動員’一節(jié))

造血干細胞移植后恢復(fù)(參見“造血干細胞移植后的造血支持”谜疤，關(guān)于‘生長因子支持’一節(jié))

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome, MDS)(參見“骨髓增生異常綜合征血液系統(tǒng)并發(fā)癥的管理”)

再生障礙性貧血(參見“成人再生障礙性貧血的治療”，關(guān)于‘艾曲波帕’一節(jié)和“成人再生障礙性貧血的治療”现诀，關(guān)于‘標(biāo)準(zhǔn)方案的修訂方案’一節(jié))

某些類型的中性粒細胞減少(參見“兒童和青少年中性粒細胞減少的概述”夷磕，關(guān)于‘骨髓生長因子’一節(jié)和“周期性中性粒細胞減少”，關(guān)于‘粒細胞集落刺激因子’一節(jié)和“先天性中性粒細胞減少”仔沿，關(guān)于‘治療’一節(jié))

遺傳性骨髓衰竭綜合征(參見“兒童和青少年中性粒細胞減少的概述”坐桩，關(guān)于‘骨髓生長因子’一節(jié)和“兒童和青少年遺傳性再生障礙性貧血”和“兒童紅細胞生成減少性貧血”，關(guān)于‘Diamond-Blackfan貧血’一節(jié)和“Shwachman-Diamond綜合征”)

HIV感染相關(guān)性中性粒細胞減少

慢性貧血(如封锉，腎衰竭绵跷、早產(chǎn)、慢性疾病/炎癥和HIV感染)(參見“非透析慢性腎臟病患者貧血的治療”和“早產(chǎn)兒貧血”和“慢性病性貧血/炎癥性貧血”和“HIV感染的血液系統(tǒng)表現(xiàn)：血小板減少和凝血異吵筛＃”)

術(shù)前使用EPO碾局，以減少其他拒絕輸血個體(如，耶和華見證人)對同種異體紅細胞輸注的需求(參見“The approach to the patient who declines blood transfusion”, section on ‘Erythropoiesis-stimulating agents (ESAs/EPO)’)

TPO可有效增加血小板減少個體的血小板計數(shù)闷叉，但使用TPO會引起抗TPO抗體導(dǎo)致的重度自身免疫性血小板減少[40]擦俐，并且TPO及一種PEG衍生版本(PEG-MGDF)都不再用于臨床。后來研制出TPO受體激動劑握侧，并用于多種疾病蚯瞧，如免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia, ITP)。(參見“促血小板生成生長因子的臨床應(yīng)用”)

用藥劑量和時間安排 — 對于成人品擎，除了外周血祖細胞動員病例的G-CSF推薦劑量為10μg/(kg·d)外埋合，其他大多數(shù)臨床情況下的推薦劑量為5μg/(kg·d)[41]；對于重度先天性中性粒細胞減少(severe congenital neutropenia, SCN)嬰兒和兒童萄传，較低劑量G-CSF[約3μg/(kg·d)]可能有效且可維持該劑量甚颂。GM-CSF的推薦劑量為250μg/(m2·d)。將劑量修約至瓶裝規(guī)格的整數(shù)倍是使成本效益最大化的恰當(dāng)策略秀菱。優(yōu)選的給藥途徑為皮下注射振诬。

通常在實施化療后至少24小時才開始給予G-CSF[42]。正如藥品說明書中所指明的衍菱，持續(xù)給予G-CSF直至中性粒細胞絕對計數(shù)在達到最低點之后超過10,000/μL赶么；這樣做是安全有效的。然而脊串，考慮到患者的便利以及費用問題辫呻，足以達到臨床上中性粒細胞充分恢復(fù)的較短用藥時間也是一種合理的替代選擇清钥。在下一周期化療前1日或數(shù)日，或者在化療或放療當(dāng)日放闺，不應(yīng)給予G-CSF祟昭。(參見“G-CSF在成人化療致中性粒細胞減少中的應(yīng)用(除外急性白血病、骨髓增生異常綜合征和造血干細胞移植)”)

EPO用法用量取決于適應(yīng)證怖侦。(參見“非透析慢性腎臟病患者貧血的治療”和“早產(chǎn)兒貧血”和“慢性病性貧血/炎癥性貧血”和“HIV感染的血液系統(tǒng)表現(xiàn)：血小板減少和凝血異炒畚颍”)

促血小板生長因子(如，羅米司亭和艾曲波帕)的用法用量詳見其他專題础钠。(參見“促血小板生成生長因子的臨床應(yīng)用”和“兒童免疫性血小板減少癥(ITP)：慢性ITP的處理”恰力，關(guān)于‘血小板生成素受體激動劑’一節(jié)和“成人免疫性血小板減少癥：二線治療和后續(xù)治療”叉谜，關(guān)于‘TPO受體激動劑(TPO-RA)’一節(jié)和“成人再生障礙性貧血的治療”旗吁，關(guān)于‘艾曲波帕’一節(jié))

集落刺激因子的毒性

已有多項臨床試驗檢驗了重組人GM-CSF和G-CSF，發(fā)現(xiàn)這兩種因子總體上耐受良好停局。然而很钓，現(xiàn)已注意到一些問題(如，一過性白細胞減少董栽、全身反應(yīng)和骨痛)[43,44]码倦。目前關(guān)于其他生長因子(如M-CSF和SCF)的資料更有限。

一過性白細胞減少 — 靜脈推注后锭碳，GM-CSF和G-CSF在給藥后的最初30分鐘均可誘導(dǎo)一過性白細胞減少袁稽。在體外，GM-CSF快速誘導(dǎo)白細胞黏附蛋白CD11b(MO1)在表面表達擒抛；其表達伴隨著中性粒細胞聚集的增加[45]推汽。CD11a(LFA-1)和CD11c(gp 150, 95)是細胞表面黏附糖蛋白家族的另2個成員，這兩者有不同的α鏈歧沪，但與CD11b有共同的β鏈(CD18)歹撒，均不受GM-CSF影響。(參見“Leukocyte-endothelial adhesion in the pathogenesis of inflammation”)

這些發(fā)現(xiàn)已通過體內(nèi)研究得到證實诊胞，研究中肉瘤患者接受32μg/(kg·d)或64μg/(kg·d)的GM-CSF[46]暖夭。治療后觀察到CD11b顯著增加，這種增加在治療后30分鐘時變得明顯撵孤，并持續(xù)到治療后12-24小時[46]迈着。

在GM-CSF治療后放射性核素標(biāo)記的白細胞會被隔離到肺中[47]，這可能是CD11b表達增加誘導(dǎo)的聚集和黏附所致邪码。部分患者中還觀察到呼吸急促和缺氧裕菠，特別是靜脈治療持續(xù)時間較短的患者。

與上述發(fā)現(xiàn)相比霞扬，G-CSF并不調(diào)節(jié)CD11b糕韧。因此枫振，G-CSF治療后出現(xiàn)一過性白細胞減少的機制目前尚不清楚。

全身反應(yīng) — GM-CSF可以誘發(fā)流感樣癥狀萤彩，包括發(fā)熱粪滤、潮紅、不適雀扶、肌痛杖小、關(guān)節(jié)痛、厭食和頭痛愚墓，血清氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高及皮疹也有報道予权。這些作用通常較輕，可通過給予退熱劑緩解浪册，持續(xù)給藥后這些作用消失扫腺。

一些患者可能出現(xiàn)致病性中性粒細胞浸潤(急性發(fā)熱性嗜中性皮病，或稱Sweet綜合征)和皮膚壞死性靜脈炎(白細胞破碎性血管炎)[48-52]村象。隨著細胞因子的繼發(fā)性釋放笆环，中性粒細胞的功能上調(diào)可能誘導(dǎo)這些并發(fā)癥。(參見“Sweet綜合征(急性發(fā)熱性嗜中性皮病)的發(fā)病機制厚者、臨床表現(xiàn)及診斷”)

在給予更高劑量時躁劣，例如>32μg/(kg·d)靜脈給藥或者>15μg/(kg·d)皮下給藥，可觀察到更嚴(yán)重的全身性GM-CSF毒性反應(yīng)库菲，包括毛細血管滲漏綜合征账忘，表現(xiàn)為液體潴留所致體重增加、心包或胸腔積液熙宇、腹水和/或水腫[53,54]鳖擒。在初期研究中，將GM-CSF輸入小靜脈后觀察到了靜脈炎奇颠，而將大劑量GM-CSF輸入中央靜脈后發(fā)生過大血管血栓形成[53]败去。尚未觀察到G-CSF的劑量限制性毒性。

SCF皮下給藥常會導(dǎo)致注射部位反應(yīng)[55]烈拒。因為已知SCF可以激活肥大細胞圆裕，所以SCF還可能引起肥大細胞相關(guān)的重度全身性變態(tài)反應(yīng)[56]。

骨痛 — GM-CSF和G-CSF都常常引起輕至中度骨痛荆几，在給藥時或給藥后不久出現(xiàn)吓妆。

一項系統(tǒng)評價和meta分析納入了比較G-CSF與安慰劑或不治療來預(yù)防化療引起的發(fā)熱性中性粒細胞減少的隨機試驗，20%接受G-CSF治療的患者報告了骨痛或肌肉骨骼痛吨铸，而對照組中則為10%(RR 4.0行拢，95%CI 2.2-7.5)[57]。一項回顧性分析納入了比較G-CSF與PEG化G-CSF的隨機試驗中患者水平的數(shù)據(jù)诞吱，發(fā)現(xiàn)在前4個化療周期舟奠，兩種藥物引起的骨痛發(fā)生率相近(任何骨痛：66% vs 62%竭缝；3/4級骨痛：8% vs 7%)[58]。

骨痛并不限于癌癥患者或接受抗癌治療的患者沼瘫。在評估G-CSF用于健康的外周血干細胞供者的研究中抬纸，骨痛的發(fā)生率為50%-80%[59]。對美國國家骨髓捐獻項目中的骨痛進行評估發(fā)現(xiàn)耿戚，使用G-CSF的大多數(shù)外周血干細胞供者(95%)都出現(xiàn)了骨痛湿故；輕度、中度膜蛔、重度和無法忍受的骨痛分別為37%坛猪、48%、9%和1%[60]皂股。

尚不確定CSF相關(guān)骨痛的病因墅茉。有人提出骨髓中粒系祖細胞擴增和細胞因子的分泌是促成因素[61]。也有人提出屑墨，藥物通過作用于神經(jīng)元上的CSF受體刺激了痛覺過敏[61]躁锁。還觀察到白細胞堿性磷酸酶和/或血清乳酸脫氫酶偶有升高。

盡管數(shù)據(jù)有限卵史，但在減少培非司亭誘發(fā)性骨痛的頻率及嚴(yán)重程度方面，非甾體類抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAID)似乎僅輕度有效搜立。一項安慰劑對照試驗證實了這點以躯，該研究納入510例非髓系癌癥且無NSAID使用禁忌證的患者，并將患者隨機分配至萘普生組(一次500mg啄踊，一日2次忧设，在注射培非司亭的當(dāng)日開始給藥并持續(xù)5-8日)，或者安慰劑組[62]颠通。萘普生顯著降低了骨痛的總體發(fā)生率(萘普生組61% vs 安慰劑組71%)及骨痛的持續(xù)時間(萘普生組1.92日 vs安慰劑組 2.40日)址晕。重度疼痛(在1-10的評分量表上>5)的發(fā)生率下降有統(tǒng)計學(xué)意義，但幅度小(萘普生組19% vs 安慰劑組27%)顿锰。尚無法識別可預(yù)測培非司亭誘導(dǎo)性骨痛發(fā)生谨垃、嚴(yán)重程度的危險因素或預(yù)防培非司亭誘導(dǎo)性骨痛的能力。

據(jù)報道硼控，對于NSAID治療無效的疼痛刘陶，抗組胺藥和阿片類物質(zhì)治療有效[61]。

抗重組生長因子抗體 — 哺乳動物細胞牢撼，即中國倉鼠卵巢(Chinese hamster ovary, CHO)細胞匙隔，產(chǎn)生的rhGM-CSF在O-連接和N-連接位點上具有可變性糖基化。不過熏版，用大腸埃希菌(Escherichia coli)產(chǎn)生的GM-CSF為非糖基化纷责，而酵母菌產(chǎn)生的GM-CSF僅在N-連接位點糖基化捍掺。這3種產(chǎn)物似乎效果相同，但Ⅰ/Ⅱ期研究已經(jīng)報道給予酵母來源GM-CSF的13例患者中有4例產(chǎn)生了針對GM-CSF的抗體[63]再膳。這4例患者都在開始輸注GM-CSF后7日內(nèi)產(chǎn)生了IgG抗體乡小，其中3例曾接受過一次試驗劑量。根據(jù)骨髓集落形成分析饵史，這些抗體是針對GM-CSF分子蛋白骨架位點的非中和性抗體满钟；這些位點通常由O-連接糖基化保護，但會在酵母菌和大腸埃希菌產(chǎn)生的GM-CSF中暴露出來胳喷。

據(jù)報道湃番，1例給予重組人血小板生成素的癌癥患者及給予PEG-MGDF的志愿受試者體內(nèi)檢測到rhTPO抗體[64]。由于觀察到血小板計數(shù)的一過性下降吭露，PEG-MGDF的進一步臨床開發(fā)已停止[33,65]吠撮。(參見“促血小板生成生長因子的臨床應(yīng)用”)

可能刺激惡性腫瘤 — 由于HGF受體是由造血細胞和幾種非造血細胞表達的，有人擔(dān)心某些惡性細胞譜系可能對HGF治療發(fā)生反應(yīng)讲竿，從而可能使基礎(chǔ)疾病惡化或者在易感個體中觸發(fā)惡性腫瘤[66-68]泥兰。

該擔(dān)憂的一個實例出現(xiàn)在重度先天性中性粒細胞減少(SCN)中，其常染色體隱性遺傳形式為Kostmann病(HAX1基因突變)题禀。SCN可能與G-CSF受體的獲得性體細胞克隆性突變有關(guān)鞋诗。受累兒童如果在嬰兒期和兒童期早期幸存下來，會面臨MDS和AML的風(fēng)險迈嘹。登記資料表明在G-CSF治療的時代這些并發(fā)癥的發(fā)病率為9.3%[68,69]削彬。據(jù)推測G-CSF治療可能增加罹患AML的風(fēng)險，也許G-CSF受體突變(能夠轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞增殖而非細胞分化信號)的患者更可能發(fā)生這種情況[70]秀仲。然而融痛，目前尚無證據(jù)支持這種假設(shè)，因為AML也可發(fā)生于未經(jīng)治療的患者神僵。研究者認(rèn)為更可能是G-CSF治療明顯改善了患者生存情況雁刷，從而使?jié)撛诎籽∫赘行缘靡燥@露。(參見“先天性中性粒細胞減少”保礼，關(guān)于‘G-CSF受體基因突變’一節(jié))

獲得性再生障礙性貧血幸存者后期出現(xiàn)MDS和AML的風(fēng)險也會增加沛励。這些疾病的發(fā)生與獲得單體7有關(guān)，并且已有人關(guān)注長期G-CSF治療可能的促成作用[71-73]氓英。例如侯勉，有報道顯示1例患者的白血病母細胞對G-CSF敏感，但對EPO或IL-6不敏感[72]铝阐。

在再生障礙性貧血患者中址貌，長期G-CSF給藥可能與免疫抑制治療相互作用。在一項納入72例再生障礙性貧血成人患者的研究中，未經(jīng)環(huán)孢素或抗胸腺細胞球蛋白治療的47例患者中有1例發(fā)生MDS练对；與之相比遍蟋，曾用這兩種藥物中的任意一種治療的25例患者中有4例發(fā)生MDS[73]。所有這4例患者都曾接受長期G-CSF治療螟凭，累積劑量高于那些未發(fā)生MDS的患者虚青。給藥超過1年是發(fā)生MDS最重要的單項危險因素。另一項研究觀察到類似結(jié)果：50例使用環(huán)孢素和G-CSF治療的獲得性再生障礙性貧血患兒中螺男，11例發(fā)生MDS或急性白血病棒厘，而41例單用其中一種藥物及48例接受骨髓移植的患者中，未見MDS或急性白血病[71]下隧。(參見“成人再生障礙性貧血的治療”)

為了安全實施“劑量密集”化療方案奢人，可能需在療程之間的短暫間隔期給予G-CSF。然而淆院，如此密集的時間安排可能會增加造血干細胞存活和增殖的可能性何乎，造血干細胞可能由于前一療程的化療而發(fā)生臨界突變，否則它們本應(yīng)凋亡或進行DNA修復(fù)土辩。

數(shù)項觀察性研究報道稱使用CSF與治療相關(guān)性髓系腫瘤(AML或MDS)的風(fēng)險增加有關(guān)支救。一篇納入25項隨機試驗的系統(tǒng)評價探討了該問題。試驗中采用化療聯(lián)合(n=6058例患者)或不聯(lián)合(n=6746例患者)G-CSF來治療各類腫瘤[74]拷淘。在使用G-CSF治療的患者中報道了顯著更多的AML/MDS(43例 vs 22例各墨，RR 1.92，95%CI 1.19-3.07)辕棚。然而欲主，在接受G-CSF支持治療的化療患者中，全因死亡率顯著更低(死亡的絕對風(fēng)險降低了3.4%逝嚎，95%CI 2.01-4.80)，并且觀察到接受更大劑量強度化療的患者死亡率降低幅度更大详恼。

因此补君，在化療期間使用髓系生長因子會增加治療相關(guān)髓系腫瘤的風(fēng)險，不過該風(fēng)險的絕對值較小昧互。在這種情況下使用CSF可能利大于弊[44]挽铁。

可能增強HIV復(fù)制 — 使用rhGM-CSF而非G-CSF治療，在獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immune deficiency syndrome, AIDS)患者中可能刺激HIV復(fù)制敞掘，這一點也引起關(guān)注叽掘。這一現(xiàn)象在應(yīng)用rhGM-CSF或IL-3處理單個核吞噬細胞的體外實驗中首次得到證實[75]。后來的體外研究顯示玖雁，暴露于rhGM-CSF的新鮮人單核細胞的CCR5輔助受體表達上調(diào)更扁，且HIV的感染性增強[76]。然而，關(guān)于rhGM-CSF治療與HIV復(fù)制之間關(guān)系的體內(nèi)研究數(shù)據(jù)存在沖突浓镜。

用于鐮狀細胞綜合征時的多器官功能衰竭 — 病例報告表明溃列，鐮狀細胞綜合征患者使用G-CSF會引起鐮狀細胞危象和多器官功能衰竭，至少1例患者已死于這種并發(fā)癥膛薛；其中的鐮狀細胞綜合征包括純合型鐮狀細胞病听隐、鐮狀細胞病和S/?+型地中海貧血等。除了極罕見情況哄啄，如危及生命的發(fā)熱性中性粒細胞減少雅任，這些藥物不用于鐮狀細胞病患者。(參見“鐮狀細胞病的治療和預(yù)后概述”咨跌，關(guān)于‘避免使用粒細胞集落刺激因子’一節(jié))

促紅細胞生成素的毒性

重組人EPO的相關(guān)經(jīng)驗主要來源于終末期腎病所致貧血患者的治療沪么。除高血壓及其相關(guān)問題外，頭痛和流感樣綜合征為EPO治療最常見的副作用虑润，分別發(fā)生于15%和5%的患者[77,78]成玫。流感樣綜合征的病因目前未知，但抗炎藥對其有效拳喻，且似乎不會發(fā)生于EPO皮下給藥的患者[79]哭当。(參見“非透析慢性腎臟病患者貧血的治療”和“紅細胞生成刺激劑在慢性腎臟病患者中的低反應(yīng)性”)

高血壓偶爾會嚴(yán)重到足以引起腦病和癲癇發(fā)作[80]，是EPO治療最重要的并發(fā)癥[78,81,82]冗澈。接受EPO靜脈給藥的終末期腎病患者中钦勘，20%-50%會發(fā)生舒張壓升高≥10mmHg[78,82]。EPO皮下給藥后血壓不太可能升高[83]亚亲，可能是因為這種給藥途徑不升高血漿內(nèi)皮素水平[84]彻采。(參見“慢性腎臟病中紅細胞生成刺激劑引起的高血壓”)

可通過緩慢[85]升高血細胞比容并達到30%-35%的血細胞比容目標(biāo)來降低高血壓的風(fēng)險，這一血細胞比容水平足以使癥狀緩解捌归，并且不會導(dǎo)致血壓明顯升高[81]肛响。仍然出現(xiàn)高血壓的患者可采用液體清除治療(通過透析，或者當(dāng)患者僅有慢性腎衰竭時使用利尿劑)和給予抗高血壓藥惜索。應(yīng)考慮將β-腎上腺素能阻滯劑和血管擴張劑作為首選藥物特笋，但鈣通道阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑也可能有效。對重度病例或其他治療措施無效時巾兆，應(yīng)減少EPO劑量或停用幾周猎物。

據(jù)報道，一些血液透析患者產(chǎn)生了針對外源性重組EPO的中和抗體角塑，從而發(fā)生獲得性純紅細胞再生障礙性和難治性貧血蔫磨。(參見“抗紅細胞生成素抗體所致的純紅細胞再生障礙性貧血”)

EPO用于惡性腫瘤患者時的潛在危害詳見其他專題。(參見“紅細胞生成刺激劑在癌癥患者貧血治療中的作用”)

未來方向

研究證實圃伶，在所有HGF中堤如，G-CSF和EPO這2種譜系特異性因子是臨床上最有效的粒系及紅系祖細胞和前體細胞刺激劑蒲列。G-CSF和EPO已成功用于一過性和慢性骨髓衰竭狀態(tài)；一項使用EPO和鐵補充劑的隨機試驗顯示煤惩，這種用藥可以減少行全髖關(guān)節(jié)成形術(shù)患者的術(shù)后輸血需求[86]嫉嘀。(參見“成人紅細胞輸注：保存、專門處理和輸注注意事項”)

這些后期作用因子與協(xié)同作用于干細胞的因子聯(lián)用魄揉，必將在采集干細胞和祖細胞的動員策略中發(fā)揮作用[87]剪侮。(參見“造血干細胞的來源”，關(guān)于‘PBPC動員’一節(jié))

更好地了解控制干細胞運輸?shù)姆肿訖C制將可能有助于對這些事件進行特異性操控洛退。表達于祖細胞的VLA-4及其表達于間質(zhì)細胞的受體VCAM-1對干細胞定位于骨髓中的意義可能對干細胞運輸非常重要[88-90]瓣俯。這些分子的抗體表明它們在干細胞歸巢至骨髓以及在干細胞/祖細胞從骨髓動員至血液方面發(fā)揮作用，這一活躍機制似乎需要通過SCF的受體Kit信號通路傳導(dǎo)[91]兵怯。

另一種方法是對自我更新可能的操控彩匕。例如，通過逆轉(zhuǎn)錄病毒介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移而過度表達HOXB4的小鼠骨髓細胞顯示媒区，其干細胞活性在體內(nèi)和體外均出現(xiàn)顯著上調(diào)[92]驼仪。連續(xù)移植研究已顯示，HOXB4轉(zhuǎn)導(dǎo)的骨髓細胞再生最原始造血干細胞池的能力大幅增加袜漩，導(dǎo)致與連續(xù)傳代對照細胞相比绪爸，初級以及次級移植受體中可移植的全能造血干細胞數(shù)量增加至50倍。驅(qū)動造血發(fā)展的其他轉(zhuǎn)錄因子的過度表達也許能使干細胞分裂被更成功地操控宙攻。

EPO類似物 — 另外一個在未來實現(xiàn)造血系統(tǒng)操控方面有很大前景的領(lǐng)域就是研發(fā)能結(jié)合特定受體的小分子奠货、肽類或激動性抗體，目的是找到可開發(fā)成口服制劑[25,93]或能產(chǎn)生活性更持久分子的高親和力第二代藥物[94]座掘。

在鑒別13和14個氨基酸的EPO模擬肽方面已取得進展[95-97]递惋，通過構(gòu)建此肽的共價二聚體可顯著增加EPO模擬肽的活性[98-100]。

美國FDA已批準(zhǔn)其中一種藥物培奈薩肽(peginesatide或hematide溢陪，AF-37702萍虽，商品名Omontys)用于治療接受透析的慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)成人患者的貧血；但該藥品隨后因引起超敏反應(yīng)而被撤出市場[101]形真。

持續(xù)性促紅細胞生成素受體激活劑(continuous erythropoietin receptor activator, CERA)是一種化學(xué)合成“持續(xù)性”EPO受體激活劑贩挣，不同于EPO。目前正在對腎衰竭患者和接受化療的貧血患者進行這種藥物的臨床試驗[102]没酣。

另一個值得關(guān)注的領(lǐng)域是研發(fā)口服藥物，其通過干擾EPO生成的氧感受通路來增加內(nèi)源性EPO生成[103]卵迂。脯氨酰羥化酶的抑制可以穩(wěn)定缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia inducible factor 1 alpha, HIF-1α)裕便，該因子對EPO轉(zhuǎn)錄至關(guān)重要；抑制脯氨酰羥化酶也會影響其他的鐵穩(wěn)態(tài)基因见咒，從而降低鐵調(diào)素和鐵蛋白水平偿衰，并可能避免同時補鐵的需求。當(dāng)前正在開展一項Ⅲ期研究，其納入慢性腎臟病患者下翎，評估3種脯氨酰羥化酶抑制劑缤言，即daprodustat(GSK-1278863)、羅沙司他(FG-4592)和伐度司他(vadadustat视事；AKB-6548)胆萧。一項Ⅱ期研究納入12例血液透析患者(6例無腎臟)和6例正常志愿者，評估了口服活性脯氨酰羥化酶抑制劑FG-2216俐东，發(fā)現(xiàn)所有受試者均出現(xiàn)血漿EPO升高[104]跌穗。(參見“紅細胞生成的調(diào)控”，關(guān)于‘缺氧和EPO的表達’一節(jié)和“先天性紅細胞增多癥和真性紅細胞增多癥的分子學(xué)發(fā)病機制”虏辫，關(guān)于‘分子學(xué)損傷尚未完全闡明的紅細胞增多癥’一節(jié))

EPO的非血液學(xué)作用 — 研究發(fā)現(xiàn)蚌吸，EPO可能在非造血組織(如，腦和心臟)中發(fā)揮重要作用砌庄；這使人們很關(guān)注EPO是否能成為神經(jīng)元和血管系統(tǒng)的新型細胞保護劑[105]羹唠。

TPO類似物 — 目前正在深入研究可激活TPO受體(MPL)的小分子，后者可用于治療難治性ITP娄昆。(參見“成人免疫性血小板減少癥：二線治療和后續(xù)治療”佩微，關(guān)于‘TPO受體激動劑(TPO-RA)’一節(jié))

目前已有這些藥物治療其他疾病的相關(guān)研究，包括化療相關(guān)性血小板減少稿黄、丙型肝炎相關(guān)性血小板減少喊衫、再生障礙性貧血，以及MDS杆怕。其不良事件輕微(如族购，頭痛和乏力)；可能存在遠期風(fēng)險陵珍，包括骨髓纖維化/網(wǎng)硬蛋白增加寝杖、血栓形成，以及骨髓增生異郴ゴ浚患者的原始細胞增加瑟幕。這些潛在應(yīng)用詳見其他專題。(參見“促血小板生成生長因子的臨床應(yīng)用”和“骨髓增生異常綜合征血液系統(tǒng)并發(fā)癥的管理”留潦，關(guān)于‘血小板生成素類似物’一節(jié))

總結(jié)

重組造血生長因子(HGF)可用于以下臨床情況(參見上文‘HGF的臨床應(yīng)用’)：

?化療后一過性骨髓衰竭

?造血干細胞和祖細胞動員

?造血干細胞移植后恢復(fù)

?骨髓增生異常綜合征(MDS)

?再生障礙性貧血

?一些類型的中性粒細胞減少

?遺傳性骨髓衰竭綜合征

?HIV感染相關(guān)性中性粒細胞減少

?慢性貧血(如只盹，腎衰竭、早產(chǎn)兔院、慢性疾病/炎癥殖卑、HIV感染)

?減少圍術(shù)期輸血需求

重組HGF的潛在毒性包括(參見上文‘集落刺激因子的毒性’和‘促紅細胞生成素的毒性’)：

?一過性白細胞減少

?全身反應(yīng)(如，流感樣癥狀坊萝、毛細血管滲漏孵稽、高血壓和血栓形成)

?產(chǎn)生有害的中和抗體

?可能刺激惡性腫瘤

?可能增強HIV復(fù)制

?當(dāng)用于鐮狀細胞綜合征時的多器官功能衰竭

具體HGF的功能詳見其他專題许起，包括促紅細胞生成素(EPO)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)和血小板生成素(TPO)。(參見“造血干細胞的概述”和“紅細胞生成的調(diào)控”和“骨髓細胞生成的調(diào)節(jié)”和“Megakaryocyte biology and the production of platelets”)

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