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今天分享一個小的知識點喝峦，單細胞關于巨噬細胞分析的常見分型势誊，M1/M2,在我之前的文章10X單細胞揭示晚期腎細胞癌免疫治療期間的腫瘤和免疫重編程詳細對巨噬細胞進行了分型，也詳細分析了M1/M2型巨噬細胞的特征谣蠢，但是粟耻，我們要討論一個問題，很多時候無法準確的區(qū)分M1/M2型細胞眉踱，這個問題就引申為巨噬細胞是不是真的可以準確分為M1和M2挤忙？今天參考的文章在Abandoning M1/M2 for a Network Model of Macrophage Function，我們需要來解析一下M1/M2的前世今生
健康個體的心臟和血管含有常駐免疫細胞谈喳，其中大部分是在發(fā)育早期植入這些器官的巨噬細胞册烈。在小鼠中，約 10% 的非心肌細胞是巨噬細胞婿禽，而人類的數量可能相當赏僧。心肌梗塞后，通過大量募集骨髓來源的細胞和局部自我更新的綜合作用扭倾，心臟中的巨噬細胞數量增加淀零。同樣，在動脈粥樣硬化中膛壹，慢性脂質驅動的炎癥性疾病是心肌梗塞的根本原因驾中，血管壁中的巨噬細胞數量增加，這也是由于募集和局部增殖模聋。盡管這些見解中有許多是在小鼠模型中產生的肩民，但來自全基因組關聯研究的令人信服的證據表明，先天免疫介質與心肌梗死相關链方，而前瞻性人類研究表明此改，血液單核細胞水平可以預測患者的心血管事件。
在過去的十年中侄柔，多項研究對巨噬細胞起源和功能的舊假設提出了挑戰(zhàn)共啃，在某些情況下占调，這些假設已經瓦解。許多評論和評論文章——其中一些是我們自己的——已經寫在這個主題上移剪，因為對巨噬細胞生物學感興趣的各個團隊都試圖將這些發(fā)現融入一個連貫的敘述中究珊。現在知道，在穩(wěn)定狀態(tài)下纵苛，動脈和心臟的巨噬細胞大多不依賴于單核細胞剿涮，但是為了響應炎癥觸發(fā)，例如心肌梗塞或高脂肪飲食攻人，單核細胞來源的細胞會積累并分化以自我更新巨噬細胞取试。也知道巨噬細胞的功能遠遠超出吞噬作用。因為它們幾乎存在于每個器官中怀吻，所以巨噬細胞會對當地環(huán)境做出反應并適應瞬浓，它們的非典型活動反映了它們的靈活性。從脾臟中的鐵回收和大腦中的突觸修剪到棕色脂肪中的體溫調節(jié)以及骨髓和脾臟中的造血控制蓬坡，巨噬細胞具有顯著的適應性猿棉。事實上，如果從一個器官移植到另一個器官屑咳，巨噬細胞會采用它們新位置的器官特異性轉錄譜萨赁。盡管尚未在心血管器官中觀察到非典型巨噬細胞功能，但新的研究工具可能會在未來幾年填補這一空白兆龙。
用于理解巨噬細胞功能的一種方便且持久的簡寫方式將細胞分為 M1 或 M2 反應杖爽。 M1/M2 巨噬細胞極化范式由 Charlie Mills 于 2000 年引入，其靈感來自 Mosmann 等人 4 年前引入的 Th1 與 T 輔助 2 (Th2) 概念紫皇。 Mills 的想法是建立在觀察到脂多糖 (LPS) 和干擾素-γ 對從不同小鼠品系分離的巨噬細胞產生不同影響的基礎上的掂林。雖然從所謂的 Th1 菌株 (C57BL/6) 中分離出的巨噬細胞會大量產生一氧化氮，但在從 Th2 菌株 (Balb/c) 中分離的巨噬細胞中坝橡，同樣的觸發(fā)因素會刺激精氨酸代謝為鳥氨酸泻帮。此外，米爾斯解釋說计寇，這兩種反應是獨立于 T 細胞的锣杂，它們的平衡受轉化生長因子-β 的調節(jié)。多年來番宁，這種范式有時被錯誤地與經典與替代巨噬細胞極化的概念融合在一起元莫，正如 Siamon Gordon 在 1992 年提出的那樣。Gordon 及其同事表明蝶押，踱蠢，典型的 Th2 細胞因子 IL-4 (IL-4) 增強了表達腹腔巨噬細胞上的甘露糖受體不誘導腫瘤壞死因子-α產生。In a science version of the game telephone, 原始信息不斷變化直到變得無法識別，這種炎癥性較小的巨噬細胞的替代激活成為 M2 巨噬細胞的代名詞茎截。今天苇侵，M1 巨噬細胞通常被認為是骨髓來源的細胞，它們受到 LPS 或干擾素-γ 的刺激企锌，并依賴 STAT1 產生腫瘤壞死因子-α榆浓、IL-1 和一氧化氮合酶。相比之下撕攒，M2 巨噬細胞通常被定義為受 IL-4 刺激陡鹃、依賴 STAT6、產生精氨酸酶并增強 Mrc 和 Ym1 的細胞抖坪。多年來萍鲸，這種看似簡單的巨噬細胞二分法導致多種細胞因子和表面標志物被分類為一組或另一組，啟發(fā)式是擦俐，如果一個標志物與炎癥過程有關（CC 受體 2 [CCR2] 吸引炎癥單核細胞; 參與死亡或垂死組織分解代謝的蛋白酶脊阴，IL-6、IL-12捌肴、IL-23 等）蹬叭，則它是 M1 巨噬細胞標志物藕咏。相反状知，如果一個標志物與炎癥消退有關（IL-10、轉化生長因子-β孽查、血管內皮生長因子饥悴、CD206、Fizz）盲再，那么它就是 M2 巨噬細胞的標志物西设。隨著 M1 與 M2 標志的不斷增長，可以推斷出 2 個看似不同的巨噬細胞亞群答朋。有時贷揽，巨噬細胞從不常見的環(huán)境中誘導出來，或受到 LPS梦碗、干擾素-γ 或 IL-4 以外的其他物質的刺激禽绪，增強了一組不同標記的表達，并被賦予了自己獨特的名稱洪规。隨著時間的推移印屁，流行的模型是巨噬細胞譜，M1 和 M2 巨噬細胞位于相對兩端斩例，其他巨噬細胞組位于其間雄人。
不管它是如何產生的，現在的M1/M2模型有問題嗎念赶？一方面础钠，這個概念是一種體外構建恰力，它依賴于用一組確定的因素刺激培養(yǎng)中的巨噬細胞。一種觀點認為珍坊，盡管過于簡單化牺勾，但這種體外構建仍然為思考體內生物學提供了有用的指導。這種觀點的問題在于阵漏，將巨噬細胞從其原生環(huán)境中取出并放入培養(yǎng)物中會發(fā)生巨大變化：經過 7 天的潛伏期驻民，培養(yǎng)的小膠質細胞和腹膜巨噬細胞完全失去了其組織特異性基因表達程序。從這些體外環(huán)境中得出任何結論都是忽略顯而易見的內容：這些是不同的細胞履怯。支持 M1/M2 范式的第二個論點承認它是一種體外結構回还，但堅持認為 M1 和 M2 作為其極化極端的巨噬細胞譜確實存在于體內。如果這是真的叹洲，那么在體外了解 M1 與 M2 活性的相關信息將與體外實驗一樣有用：還原論和標準化柠硕。撇開這種使用的明顯限制不談，依賴 M1/M2 頻譜模型仍然是一個危險的提議运提。首先蝗柔，如上所述，放入培養(yǎng)物中的巨噬細胞發(fā)生巨大變化民泵，因此可能不再類似于體內存在的任何東西癣丧。其次，光譜是根據某些屬性的大小排序的陣列（例如栈妆，光的光譜）胁编。光譜需要能夠跨越兩個極端的中間體。在巨噬細胞生物學中鳞尔，我們幾乎沒有證據可以證明一個包羅萬象的譜系嬉橙。
確實有證據表明刺激依賴性激活巨噬細胞網絡。例如寥假，人類巨噬細胞的轉錄分析確定了一個挑戰(zhàn) M1/M2 范式的廣泛轉錄庫市框。用巨噬細胞集落刺激因子 (M-CSF) 或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子 (GM-CSF) 體外培養(yǎng)人單核細胞，然后用不同的刺激物激活糕韧，揭示了與 M1/M2 軸的相當大的偏差枫振，這一見解表明應該與研究心血管疾病巨噬細胞生物學的研究人員特別相關，因為游離脂肪酸和高密度脂蛋白分子屬于此類刺激兔沃。換句話說蒋得，巨噬細胞遇到與心血管疾病相關的刺激會產生 M1/M2 譜之外的介質.需要強調的是，偏離 M1/M2 框架取決于刺激乒疏。人們想知道除了已確定的九種極化狀態(tài)之外额衙，還有多少其他極化狀態(tài)存在于額外的刺激或從特定器官分離出的巨噬細胞（即，除了 M-CSF 和 GM-CSF 產生的單核細胞衍生的巨噬細胞之外）。
我們是否應該完全放棄 M1/M2 范式窍侧？除了已經提到的原因之外县踢，還原 M1/M2 模型可以說是扼殺而不是促進發(fā)現。一個典型的實驗可能涉及分析從 2 組不同的動脈粥樣硬化小鼠的主動脈中分離出的巨噬細胞伟件。研究人員可能會測量一組在各組之間不同的轉錄本硼啤。也許來自一組的巨噬細胞表達更多的一氧化氮合酶、IL-1β和腫瘤壞死因子-α斧账，而來自另一組的巨噬細胞表達更多的Arg1谴返。很容易得出結論，前一組富集 M1咧织，而后一組有利于 M2 巨噬細胞嗓袱，但這樣的結論充其量可能是短視的。更有可能的是习绢，細胞同時增強或減弱被認為是 M1 或 M2 的某些標記（即渠抹，相同的巨噬細胞表達一氧化氮合酶和 Arg1）。在某些情況下闪萄，標記可能完全打破規(guī)則（即梧却，巨噬細胞中更多的 CCR2 表達，否則被視為 M2）败去。 M1/M2 模型的擁護者可能會忽略此類異常值（如果他們是作者）或負面評論文章（如果他們是審稿人）放航。將數據強制到 M1/M2 頻譜上意味著可能會錯過真正發(fā)現的機會。可以通過考慮巨噬細胞功能屬于一個網絡來避免這種情況为迈，該網絡適應巨噬細胞起源（單核細胞與局部衍生的組織居民）三椿、環(huán)境刺激（穩(wěn)態(tài)和炎癥期間的不同器官和不同刺激）和時間（發(fā)育缺菌、階段炎癥和衰老）葫辐。
盡管提出增加 1 或 2 個維度的概念轉變很容易，但如何在實踐中實施這種轉變并不總是顯而易見的伴郁。 Murray 等人提出根據它們遇到的刺激來命名巨噬細胞耿战。因此，被 IL-4 激活的巨噬細胞被稱為 M(IL-4)焊傅，被 LPS 激活的巨噬細胞被稱為 M(LPS)剂陡。雖然這種方法超越了 M1/M2 模型提出的簡單對偶性，但它仍然存在局限性狐胎。一方面鸭栖，根據通常在體外給予的特定刺激來識別巨噬細胞功能，并不涉及細胞起源握巢、組織微環(huán)境和時間晕鹊。其次，這樣的命名法只是將一個代碼替換為另一個代碼，因此需要在兩者之間進行破譯步驟溅话。將巨噬細胞稱為 M(LPS) 僅比 M1 提供更多信息晓锻，因為人們仍然需要深入了解 LPS 刺激的巨噬細胞的功能。第三飞几，基于刺激的命名法是開放式的砚哆，以至于變得毫無意義，因為任意刺激的組合幾乎是無限的屑墨，每一種都會產生不同類型的巨噬細胞躁锁。
為了傳達科學發(fā)現，我們使用圖形卵史、凝膠灿里、圖表、繪圖程腹、表格以及各種數學和圖形工具匣吊。我們還使用文字來傳達我們的想法，一般來說寸潦，我們在科學語言中尋求清晰和準確色鸳。為什么不根據巨噬細胞在自然棲息地的行為來命名它們呢？如果他們修剪神經元见转，那么他們正在修剪巨噬細胞命雀。如果它們攝取衰老的紅細胞并回收鐵，那么它們就是鐵回收巨噬細胞斩箫。如果它們參與體溫調節(jié)吏砂，那么它們就是調節(jié)巨噬細胞。功能的喚起和清晰的描述可以成為我們構建代碼及其網絡的腳手架乘客。通過從明確陳述的功能開始狐血，我們可以考慮個體發(fā)育、組織位置易核、刺激匈织、時間以及促成該功能的許多轉錄因子、受體和次級信使牡直。畢竟缀匕，巨噬細胞這個詞本身就是一個經得起時間考驗的功能定義。根據巨噬細胞的附加功能命名應該是流動的和可變的碰逸，因為功能出現乡小、消失和共存于同一細胞中。正如 T 細胞可以是細胞毒性的或有幫助的——現在已經確定了至少 3 種輔助功能——巨噬細胞可以是炎癥的饵史、修復的或其他的满钟。正如人類活動遠遠超出靜止和短跑之間的線性范圍一樣掸哑，巨噬細胞活動不能局限于炎癥強度的梯度。在決定它們是什么之前零远，讓我們先了解這些細胞的作用苗分。
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