summary

現(xiàn)狀：

1.腸道菌群會隨著年齡改變桶错，但是這種變化是由于生理變化漫谷、免疫衰老桃移、炎癥屋匕、飲食、藥物還是長期的健康情況引起的尚不明確

2.發(fā)現(xiàn)腸道菌群與長壽人群有密切關(guān)系借杰，但是菌群在多大程度上可以影響壽命尚不清楚

3.現(xiàn)代研究在模式器官中展示了菌群失調(diào)引起衰老有關(guān)的表型过吻，但弄明白其中的因果關(guān)系仍很困難

綜述內(nèi)容：

1.生理和免疫變化對菌群失調(diào)產(chǎn)生的影響

2.菌群失調(diào)對晚年健康狀況的影響程度

3.討論了不同年齡時(shí)期的菌群特點(diǎn)，以便利用飲食和前期干預(yù)

age-related changes in gut physioligy may modify the microbiota

年齡相關(guān)的菌群失調(diào)是有個(gè)體差異的蔗衡，如果是由生理年齡引起的纤虽，則會與生理年齡更相關(guān)，而不是時(shí)間年齡绞惦。一些菌群的增加或減少會隨著時(shí)間年齡而改變逼纸。腸道生理結(jié)構(gòu)隨著年齡改變，由于腸道菌群在很大程度上由生理結(jié)構(gòu)塑造济蝉，這些改變可能有助于某些菌的增長與生存杰刽。在模式生物中，預(yù)防與年齡相關(guān)的腸道生理變化可調(diào)節(jié)微生物失調(diào)并延長壽命王滤。例如在小鼠中贺嫂，隨著年齡增長，黏蛋白層會減少雁乡，一些益生菌有助于補(bǔ)充黏蛋白層第喳，并延長早衰小鼠的壽命。

與健康狀態(tài)相關(guān)的菌（正/負(fù)相關(guān)）

腸道功能是否與年齡相關(guān)存在著很大爭議踱稍，但是一系列原因性的報(bào)道支持可以增加細(xì)胞旁通透性減少結(jié)腸運(yùn)動曲饱。結(jié)腸運(yùn)動是年齡相關(guān)，而細(xì)胞旁通透性與年齡和健康狀況相關(guān)珠月。局部炎癥可通過改變菌群直接或間接地調(diào)節(jié)

inflammation as a driver of gut permeability and microbial dysbiosis

衰老扩淀，以及伴隨衰老的慢性健康和代謝水平增加的特點(diǎn)是低度慢性炎癥的增加。有著超出年齡平均水平的免疫細(xì)胞素桥温，例如IL-6引矩，腫瘤壞死因子，有更大可能發(fā)生慢性疾病或虛弱，不活潑旺韭，面臨過早死亡氛谜。免疫-年齡可與腸道的完整性相關(guān)聯(lián)，可在因果上與腸道菌群的改變相關(guān)聯(lián)区端。老年的敲除TNF基因的小鼠不會經(jīng)歷與野生型一樣的腸道菌群失調(diào)值漫，在經(jīng)歷抗腫瘤壞死因子治療后，菌群改變

這個(gè)改變是指野生型的變了還是敲除的變了织盼。這里是說因?yàn)樽陨淼拿庖卟攀沟媚c道菌群紊亂吧杨何？與標(biāo)題一致。

同樣沥邻，小鼠缺乏免疫負(fù)調(diào)節(jié)信號時(shí)大腸炎保護(hù)菌?Lachnospiraceae減少危虱，而大腸炎促進(jìn)菌?Erysipelotrichaceae以一種IL-6、TNF依賴的方式增多唐全。發(fā)現(xiàn)這些物種的相對豐度改變是依賴TNF的研究表明菌群變化應(yīng)該更多的依賴于炎癥而不是年齡埃跷。這些細(xì)菌會在局部氧化還原和營養(yǎng)環(huán)境變化的時(shí)候更好的適應(yīng)生存，這給了它們在炎癥性腸道中生存的競爭優(yōu)勢邮利。這也就解釋了為什么所有的炎癥環(huán)境都伴隨著菌群失調(diào)弥雹。額外的解釋可能是特定生態(tài)位的菌在炎癥反應(yīng)中丟失或被擾亂了。

提高免疫細(xì)胞因子的解釋使得細(xì)胞緊密連接蛋白的解釋下降延届，這種解釋為增加滲透剪勿，造成炎癥的持續(xù)發(fā)生/永久性。為什么免疫細(xì)胞因子與緊密連接的解釋不能共存方庭？

腸道定居和募集骨髓細(xì)胞對應(yīng)對菌群擾亂維持腸道的完整性十分重要厕吉。骨髓系對于年齡相關(guān)的免疫反應(yīng)尤其敏感。長期的炎癥對單核細(xì)胞monocyte二鳄，噬中性粒細(xì)胞neutorphil的發(fā)育和組織巨噬細(xì)胞功能性不利赴涵。這些細(xì)胞吞噬能力下降和失調(diào)或過度炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致病理學(xué)订讼。骨髓系的免疫衰老對屏障功能受損，菌群失調(diào)的影響程度尚未闡明扇苞，但是減少長期的炎癥可改善骨髓系的機(jī)能受損和菌群失調(diào)欺殿。

盡管定居在腸道中的淋巴細(xì)胞的年齡相關(guān)改變并未闡述，但是在淋巴細(xì)胞群中出現(xiàn)了年齡鳖敷、菌群相關(guān)的改變脖苏。攜帶艾滋病人的老化腸道中有許多相似的改變。t細(xì)胞的數(shù)量和功能定踱，特別是殺傷性t細(xì)胞的數(shù)量減少棍潘，被認(rèn)為造成骨髓系紊亂，腸道滲透性、系統(tǒng)性炎癥亦歉。用人猿免疫缺陷病毒感染靈長類動物恤浪，cd4細(xì)胞增加，腸道菌群紊亂部分好轉(zhuǎn)肴楷。在發(fā)炎腸道中增加的菌群水由，在老化、HIV赛蔫、發(fā)炎的腸道條件中都是保守的砂客，暗示這些菌群更適應(yīng)炎癥環(huán)境，而不是健康的狀況呵恢。

differences in extreme longevity versus frailty

長壽人群菌群更加多樣化鞠值、數(shù)量也更多。因此阿爾法多樣性有望預(yù)測長壽渗钉，但尚未證明彤恶，飲食、等其他可維持或促進(jìn)腸道菌群多樣性的干預(yù)方式晌姚，或許值得執(zhí)行粤剧。即使百歲老人的腸道生理結(jié)構(gòu)不同，菌群中某些特定菌同樣豐富（??Lachnospir- aceae, Ruminococcaceace, and Akkermansia）挥唠。宏基因組分析抵恋，富集到了一些與營養(yǎng)獲取相關(guān)的基因。所有與長壽和相關(guān)的生活方式因中宝磨，飲食弧关，特別是高膳食纖維飲食是最常被提起的。菌群組成不同和生活習(xí)慣對高齡的影響都很難解釋唤锉。有動物模型闡釋了菌群失調(diào)導(dǎo)致早衰世囊。中年小魚移植年輕小魚的腸道菌群，壽命延長窿祥。而衰老的菌群引起腸道滲透性和早衰株憾。

frailty：臨床上可識別的脆弱性增加狀態(tài)，這是由于與衰老相關(guān)的儲備和功能在多個(gè)生理系統(tǒng)中的下降而增加的晒衩，因此包括應(yīng)對日赤拖梗或急性應(yīng)激源的能力。盡管虛弱人群可產(chǎn)生我們與衰老相關(guān)連的許多情況听系，如sarcopenia肌肉減少癥贝奇，移動困難，慢性病等靠胜，有這么些情況不意味著一個(gè)人是虛弱的掉瞳。量化虛弱癥是困難復(fù)雜但十分有必要的毕源，因?yàn)橄鄬τ跁r(shí)間年齡，虛弱癥可以更好的預(yù)測長壽和風(fēng)險(xiǎn)陕习。脆弱的微生物組的組成與老化的微生物組明顯不同霎褐，并且它們不可互換。對虛弱的研究補(bǔ)充但不能取代疾病相關(guān)生態(tài)失調(diào)的研究衡查。

最常見的脆弱菌群的特征是多樣性的缺失瘩欺。原因是復(fù)雜的，包括飲食變化拌牲，沒有能力或機(jī)會鍛煉俱饿，長期居住在護(hù)理機(jī)構(gòu)，暴露于抗原增加塌忽，藥物拍埠。居住在社區(qū)的老年人在服用抗生素后多樣性急劇下降，但事后又很快恢復(fù)土居。脆弱老年人服用抗生素產(chǎn)生的影響更小枣购，因?yàn)樗麄冏铋_始的多樣性就很小。除了多樣性減少擦耀，某些特定的菌種也增加了棉圈。。眷蜓。列舉了一些菌種分瘾。這些菌種與脆弱、肌肉缺失吁系，系統(tǒng)炎癥程度有關(guān)德召，但是相關(guān)還是誘因并不清楚。

全身性/系統(tǒng)性的免疫-衰老在虛弱方面有據(jù)可查汽纤，但是并沒有證據(jù)表明脆弱腸道更通透上岗，、肌肉缺乏蕴坪、或者它有著與菌群失調(diào)相關(guān)的特征肴掷，而不是老化腸道。相比之下背传，飲食是脆弱菌群成因之一是令人信服的捆等。飲食，低纖維续室，高脂高糖飲食會造成脆弱菌群。不幸的是谒养，低纖維飲食是長期在護(hù)理機(jī)構(gòu)中的人菌群失調(diào)的主要原因挺狰。

脆弱和長壽在特定菌種方面的改變都與營養(yǎng)獲取明郭、調(diào)節(jié)免疫相關(guān)。產(chǎn)短鏈脂肪酸的菌減少常被報(bào)道丰泊，然而薯定，因?yàn)楦缓w維的食物的缺乏與脆弱強(qiáng)關(guān)聯(lián)，并不能確定（菌種減少）是成因還是影響因素瞳购。?SCFAs include butyrate, propionate, acetate, lactic acid, and acetic acid话侄，其中丁酸鹽是屏障功能的重要媒介，因?yàn)榭梢栽黾由掀ぜ?xì)胞的增殖学赛，和緊密連接蛋白的表達(dá)年堆。其他短鏈脂肪酸是菌群的能量來源。無論研究觀察到老化盏浇、脆弱相關(guān)的產(chǎn)短鏈脂肪酸菌減少直接影響屏障機(jī)能和老年健康变丧，都尚待商榷。在老化小鼠的研究中绢掰，飲食不隨年齡改變痒蓬，糞便丁酸鹽增加，暗示觀察到的老化和脆弱相關(guān)的產(chǎn)短鏈脂肪酸菌減少與飲食相關(guān)而不是時(shí)間年齡滴劲。有趣的是攻晒，來自老齡小鼠的富含丁酸鹽的菌群對神經(jīng)形成有積極影響，而對改變腸道完整性無影響班挖，暗示丁酸鹽的有利影響并不只限制在它對腸道完整性的影響鲁捏。

sex differences in the microbiota and gut physiology

盡管男人比女人更容易出現(xiàn)慢性炎癥狀況，女人能活得更久聪姿，但會經(jīng)歷更久的老年脆弱期碴萧。男人和女人生理結(jié)構(gòu)上的不同，例如脂肪的分布末购，葡萄糖代謝破喻、某些炎癥中間物很可能促進(jìn)年齡相關(guān)的免疫機(jī)能受損，最終促成菌群失調(diào)盟榴。

在動物模型中曹质，兩性之間的微生物組成會在性成熟之后分化，這暗示著性激素是菌群的性別差異的誘因擎场。在C57BL/6小鼠中羽德，雌性的乳桿菌科豐度更高，而雄性瘤胃菌科迅办、理研菌科更多宅静。這些差異可在多大程度上對健康情況的敏感性與保護(hù)性造成影響尚未可知，但是移植雌性小鼠菌群的無菌小鼠比移植雄性小鼠菌群的小鼠產(chǎn)生更少的炎癥站欺，更重要的是姨夹，這些變化取決于受體小鼠的性別纤垂。在人類中，盡管發(fā)現(xiàn)年輕女性（<40）的阿爾法多樣性更高磷账，擬桿菌屬峭沦、普雷沃氏菌科的相對豐度有性別差異，但性別差異尚未得到很好的研究逃糟。在小鼠中吼鱼，由于雌激素可增強(qiáng)細(xì)胞間的緊密連接，與年齡相關(guān)的性激素改變可影響滲透性绰咽。性激素在多大程度上影響腸道生理結(jié)構(gòu)菇肃，并最終影響菌群紊亂尚未可知。但相比于激素剃诅，飲食巷送、生理和健康狀況能在更大程度上影響腸道菌群。

interventions for aging

由于腸道生理結(jié)構(gòu)變化而造成的菌群老化是不易逆轉(zhuǎn)的矛辕，而那些由于飲食和年齡相關(guān)的炎癥引起的菌群失調(diào)笑跛，其本身是可以通過飲食和鍛煉改善的，是研究中干預(yù)的目標(biāo)聊品。雖然涉及到飲食改善和使用益生菌可在年輕人中顯示出適度飞蹂、短暫的影響效果，但多樣性降低的老化的腸道菌群更易操縱翻屈。的確陈哑，干預(yù)中年小鼠會在晚年產(chǎn)生效果。

正如討論伸眶，許多與老化和脆弱相關(guān)的菌群改變是飲食差的一個(gè)特征惊窖。與此一致，通過高纖維的“地中海式”飲食干預(yù)老年組厘贼，提高健康狀況并且降低了所有誘因的死亡率達(dá)50%界酒。此外，這些飲食干預(yù)可增加菌群多樣性和短鏈脂肪酸嘴秸，降低全身性炎癥毁欣。盡管與全身系統(tǒng)炎癥（如心血管疾病、虛弱）有關(guān)的生命后期健康狀況岳掐，但仍很難說清在人體中是否有因果關(guān)系凭疮？益生菌和益生元也被用于提高免疫功能，并用提高疫苗反應(yīng)和降低感染來檢測衡量串述。益生菌：通常不是人體固有的不會長久定居在腸道中执解，并且通過非特異的機(jī)制（抗殖民性）發(fā)揮有益作用。挖掘?qū)】涤写龠M(jìn)作用纲酗，同時(shí)材鹦，隨老齡化逝淹、或老齡化相關(guān)的健康狀況減少的益生菌會對提高生命后期的健康狀況更成功，而在老化過程中重新介入丟失菌群代謝物可能比介入活菌更加有效桶唐、安全。

future direction

模式生物正在并將繼續(xù)用于研究特定的對滲透性和早衰有影響的微生物-宿主互作茉兰。最初用粘液桿菌的臨床治療展現(xiàn)了人類共生菌的價(jià)值尤泽。我們發(fā)現(xiàn)更多的與健康老化相關(guān)的菌株、特定微生物基因通路和代謝后规脸，可以治療特定的健康狀況坯约，并對一些菌群有害的藥物和條件做出評估。我們需要更廣泛的干預(yù)研究莫鸭，直到我們弄明白了個(gè)體菌群或菌群基因改變老化過程的機(jī)制闹丐。一些菌群一直不斷的隨著年齡、慢性疾病被因、和其他炎癥狀況變化卿拴，說明減少系統(tǒng)性或全身性炎癥可對調(diào)節(jié)健康狀況有利。用飲食相關(guān)的鎢酸鹽和鐵調(diào)節(jié)炎癥腸道的氧化還原狀態(tài)可阻止結(jié)腸腸桿菌科菌的過度增殖梨与。某些常見且并不貴的藥物堕花，如甲福明二甲雙胍除了其預(yù)期的調(diào)節(jié)代謝作用外，還可降低腸道菌群的紊亂率粥鞋。這些治療手段都是非特異性的缘挽，而且還不貴，因此易于整合進(jìn)健康老化的項(xiàng)目中呻粹。

conclusion

正如兒童研究說的“兒童并不是小的成年人”一樣壕曼，研究性別分化表明女人并不是“small man”，更重要的是記椎茸恰：高齡是一個(gè)截然不同的發(fā)育階段腮郊，老年人并不是各種慢性病狀況的集合。老化的菌群與老化本身一樣凿掂，缺失了恢復(fù)力伴榔。如果不是災(zāi)難性的影響，病原體暴露庄萎，飲食改變踪少，藥物，和生活習(xí)慣對老年人的腸道菌群組成有很大影響糠涛。盡管缺乏恢復(fù)力是一個(gè)問題援奢，但仍有機(jī)會。飲食干預(yù)和益生元忍捡、益生菌影響在年輕人身上總體影響小集漾，且持續(xù)時(shí)間短切黔，但在老年人和脆弱人群身上有著持續(xù)性的影響。采用"微生物組保護(hù)"飲食的障礙與堅(jiān)持任何飲食建議相同具篇。（纬霞？？驱显？）可移動诗芜、獨(dú)立、有經(jīng)濟(jì)自由的老年人已經(jīng)采納公共衛(wèi)生建議埃疫，而在移動性伏恐、經(jīng)濟(jì)、人身自由上有限制的老年人無法遵循栓霜。諷刺的是益生元翠桦、益生菌這類前預(yù)防的“藥物”比飲食更易于被劃入日常養(yǎng)護(hù)，因?yàn)榻?jīng)濟(jì)問題在藥物方面對有醫(yī)療保健的老年人更不嚴(yán)重胳蛮。在群體中销凑，老化是一個(gè)不規(guī)則且不平等的過程屎飘，有些人老得更快荆忍，在那些有極大劣勢的人中腸道菌群更應(yīng)該被調(diào)節(jié)焕檬。結(jié)合公眾對了解腸道菌群的巨大興趣利诺，可以找到一個(gè)提高后生命健康的干預(yù)方法永毅。不斷向行為生態(tài)學(xué)家學(xué)習(xí)官边、合作凤巨，以確保我們可以操縱我們的微生物組以改善我們的衰老過程的信息不會對那些沒有方式和手段的人失去效果（不讓那些沒能力改變現(xiàn)狀的人落隊(duì)）针炉。