Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3
亮點總結(jié)：
- FGL1 is a major ligand of LAG-3 that mediates T cell suppression
- FGL1 is normally released by the liver in low levels but by cancer in high levels
- Blockade of the FGL1-LAG-3 interaction potentiates antitumor immunity
摘要概述：
- LAG-3（淋巴細胞激活基因3）是一種免疫抑制受體蚤蔓，其典型配體是MHC-II腮郊；
- 但是洽故，當(dāng)前對于MHC-II是否獨立負責(zé)（solely responsible）LAG-3的抑制功能是存在爭議的倍啥；
- 在該研究中壶运，研究者發(fā)現(xiàn)一種肝臟分泌的蛋白FGL1（纖維蛋白原樣蛋白1）是一種獨立于MHC-II之外的、主要的LAG-3功能配體薇正；
- FGL1能夠抑制抗原特異性T細胞的活化缴守，研究顯示該基因敲除小鼠的T細胞免疫活性提升了；
- 通過單克隆抗體阻斷FGL1-LAG-3相互作用题篷，能夠提升腫瘤的免疫活性词身，從而能夠起到治療作用；
- FGL1在人類的癌細胞中高度表達番枚，并且血漿中FGL1濃度的提升與抗PD-1/B7H1治療預(yù)后差或者耐藥相關(guān)法严；
- 該研究揭示了一種免疫逃避機制，對新的癌癥免疫治療的開發(fā)有重大的意義葫笼。
研究分享
首先深啤，研究人員通過一種叫做GSRA（基于基因組的受體篩選平臺）的系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)了FGL1是LAG-3的一個結(jié)合配體路星，并且研究發(fā)現(xiàn)FGL1與MHC-II的作用是獨立的墓塌；
接著，通過實驗（體外實驗）發(fā)現(xiàn)奥额，F(xiàn)GL1通過LAG-3實現(xiàn)對T細胞的抑制，進一步驗證了FGL1是具有抑制作用的LAG-3配體访诱；
理論上垫挨，既然發(fā)現(xiàn)FGL1能通過與LAG-3的結(jié)合實現(xiàn)對T細胞的抑制，那是不是可以直接抑制FGL1甚至將該基因敲除触菜，那樣不就可以緩解免疫抑制了嗎九榔？
于是作者又做了進一步的實驗，了解FGL1的功能涡相，以及敲除后可能帶來的影響哲泊，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GL1敲除的小鼠緩慢地出現(xiàn)了自體免疫癥狀（Slowly Develop Spontaneous Autoimmune Symptoms）催蝗，但是并不影響小鼠的生長和發(fā)育切威，而且小鼠Fgl1基因沉默實驗發(fā)現(xiàn)，T細胞的抗腫瘤免疫活性確實被提升了丙号，顯示通過抑制FGL1-LAG-3相互作用能夠增加T細胞的抗腫瘤活性先朦。
緊接著缰冤，研究人員開始研究FGL1基因的表達情況。根據(jù)BioGPS組織芯片數(shù)據(jù)庫及蛋白組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)喳魏，該基因主要在肝臟和胰腺中進行表達棉浸。但是研究人員通過對Oncomine數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)進行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，人類實體瘤（包括肺癌刺彩、前列腺癌迷郑、黑色素瘤和結(jié)直腸癌）中FGL1基因的表達（相較于正常組織）是上調(diào)的（其中上調(diào)比例最高的是肺癌），但是在胰腺癌创倔、肝癌和頭頸部癌癥中卻是下調(diào)的嗡害。通過TCGA數(shù)據(jù)分析也發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GL1基因是肺腺癌中表達上調(diào)最多的基因之一三幻，在前列腺癌和乳腺癌中也是顯著上調(diào)的就漾。（在肝癌中也是下調(diào)的）
也就是說，F(xiàn)GL1基因在人類癌癥念搬，尤其是非小細胞肺癌中確實是上調(diào)的抑堡，意味著FGL1基因抑制或許真的可以在人類癌癥，特別是NSCLC的治療中展現(xiàn)作用朗徊。
最后首妖，研究人員又證實了FGL1-LAG-3通路是獨立于PD1/PD-L1通路的：
而且發(fā)現(xiàn)血漿中高濃度的FGL1蛋白與抗PD1/PD-L1治療的差預(yù)后是相關(guān)的：
這就說明，F(xiàn)GL1-LAG-3通路是另一條獨立的免疫逃逸機制爷恳，通過抑制該通路或許可以與抗PD1治療協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤作用有缆！
目前對該通路的研究主要是臨床前的細胞和小鼠模型研究，在人體中的效果還是要看臨床試驗的結(jié)果温亲。
期待~
其他筆記：
- 可溶性的FGL1蛋白能夠在健康人的血漿中被檢測到棚壁，但是FGL1 mRNA卻只能在肝臟和胰腺這兩個正常組織中被檢測到，這說明該蛋白可能是在肝臟或胰腺中產(chǎn)生栈虚，然后釋放到的血液循環(huán)系統(tǒng)中袖外；
- 之前報道的FGL1的功能有肝細胞再生和代謝，這個研究首次發(fā)現(xiàn)FGL1在炎癥免疫反應(yīng)中的中藥作用魂务；
