ACS | 冷凍電鏡和蛋白模擬技術(shù)促進(jìn)急性髓細(xì)胞白血病的肽療法
原創(chuàng)?圖靈基因?圖靈基因?
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美國癌癥協(xié)會(huì)估計(jì)芒珠，2022年美國將新增約20050例急性髓系白血参摺（AML）拄轻。斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授Kathleen Sakamoto醫(yī)學(xué)博士一直致力于開發(fā)抗AML和其他血液疾病的療法。然而萌焰，她的團(tuán)隊(duì)在尋找過程中受到了X射線結(jié)晶學(xué)和冷凍電子顯微鏡這兩種技術(shù)之間微妙差距的阻礙哺眯。
他們的研究結(jié)果發(fā)表在《ACS Central Science》雜志上的一篇題為“Cryo-EM, Protein Engineering, and Simulation Enable the Development of Peptide Therapeutics against Acute Myeloid Leukemia”的論文中谷浅。
“冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）已成為一種可行的結(jié)構(gòu)工具扒俯，可用于開發(fā)針對(duì)人類疾病的分子療法∫环瑁”研究人員寫道撼玄，“然而，確定靈活且小于30kDa的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)仍然是一項(xiàng)挑戰(zhàn)墩邀。CREB結(jié)合蛋白（CBP）的11kDa KIX結(jié)構(gòu)域掌猛，是急性髓系白血病和其他癌癥的潛在治療靶點(diǎn)，是一種無法設(shè)計(jì)基于結(jié)構(gòu)的抑制劑的蛋白質(zhì)眉睹。在這里荔茬，我們開發(fā)了一種實(shí)驗(yàn)方法來克服尺寸限制，通過設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)雙殼將KIX結(jié)構(gòu)域夾在作為內(nèi)殼的脫鐵鐵蛋白和作為外殼的麥芽糖結(jié)合蛋白之間竹海∧轿担”
斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)與工程學(xué)院和美國能源部SLAC國家加速器實(shí)驗(yàn)室的研究人員找到了一種彌補(bǔ)這一差距的方法，通過使用一種分子籠來穩(wěn)定某些中等大小的蛋白質(zhì)斋配，從而首次用cryo EM對(duì)它們進(jìn)行成像孔飒，這幾乎可以揭示原子級(jí)的細(xì)節(jié)灌闺。
當(dāng)研究人員將一批KIX蛋白質(zhì)夾在一個(gè)中心球狀分子和一個(gè)外部分子籠之間時(shí)，他們找到了解決方案坏瞄。因?yàn)檫@種“雙殼”比單個(gè)KIX分子大得多桂对，所以在低溫EM圖像中更容易發(fā)現(xiàn)和定向，這將更容易獲得KIX分子本身的高分辨率圖像鸠匀。除了觀察KIX的結(jié)構(gòu)蕉斜，研究人員還能夠?qū)⑵渌肿犹砑拥交旌衔镏校圆榭此鼈兪欠窨赡芙Y(jié)合并可能抑制KIX的功能狮崩。
該團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果還表明蛛勉，這種方法可能對(duì)其他尺寸介于兩者之間的蛋白質(zhì)有用，這些蛋白質(zhì)很難用冷凍電鏡或X射線晶體學(xué)進(jìn)行研究睦柴，可能包括一些病毒蛋白質(zhì)诽凌。“我們正在向前推進(jìn)坦敌，努力擴(kuò)大該方法的適用性侣诵。”SLAC和斯坦福大學(xué)教授Soichi Wakatsuki博士解釋說狱窘。
