妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）是一種女性妊娠特殊疾病挺物，其特征是血清膽汁酸升高和胎兒異常台囱。但是其病因和機(jī)制尚不清楚似将，現(xiàn)有的治療方法大多也是經(jīng)驗(yàn)性的，因此闡明其中機(jī)制對(duì)臨床治療方面具有重要意義医窿。2023年3月，中國(guó)人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科唐波團(tuán)隊(duì)在期刊NatureCommunications發(fā)表了題為：“Gut microbiota alters host bile acid metabolism to contribute to intrahepatic cholestasis of pregnancy”的研究論文炊林，該研究結(jié)合宏基因組測(cè)序姥卢、16S測(cè)序及非靶向代謝等組學(xué)技術(shù)闡明了腸道微生物-膽汁酸-FXR軸的調(diào)節(jié)可能對(duì)ICP的治療有價(jià)值，為ICP治療提供一個(gè)很有前途的干預(yù)靶點(diǎn)铛铁。該研究中宏基因組隔显、16S rRNA測(cè)序內(nèi)容由諾禾致源提供却妨。
接下來小編帶大家一起了解下這篇組學(xué)文章：
技術(shù)路線
主要研究結(jié)果
顱內(nèi)壓患者的腸道微生物群明顯地改變，促進(jìn)小鼠肝內(nèi)膽汁淤積
研究招募了年齡匹配的50名ICP孕婦和對(duì)照組41名孕婦括眠。對(duì)其糞便樣本進(jìn)行宏基因組測(cè)序,分析后共篩選出904 個(gè)分支彪标，包括12個(gè)門（L2）、23綱（L3）掷豺、37目（L4）捞烟、73科（L5）、192屬（L6）当船、567種（L7）题画。與對(duì)照組相比，接受ICP糞便移植的小鼠的腸道微生物群發(fā)生了顯著的改變德频，總膽汁酸（TBA）苍息、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）壹置、堿性磷酸酶（ALP）和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）水平升高竞思，細(xì)胞質(zhì)稀疏，核凝結(jié)钞护，液泡變性盖喷，門靜脈水腫和肝結(jié)構(gòu)的損失；幼崽成活率难咕、胎兒體重和胎盤重量顯著下降课梳，且發(fā)病率高于對(duì)照組。組織形態(tài)學(xué)分析顯示余佃，ICP患者的糞便移植導(dǎo)致胎盤細(xì)胞內(nèi)水腫和胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞嚴(yán)重萎縮暮刃，表明從ICP患者移植微生物群到小鼠可以轉(zhuǎn)移ICP相關(guān)的表型。
脆弱擬桿菌誘導(dǎo)妊娠小鼠肝內(nèi)膽汁淤積
ICP個(gè)體的微生物群主要表現(xiàn)為脆弱桿菌爆土、肺炎克雷伯菌沾歪、變異克雷伯菌、準(zhǔn)肺炎克雷伯菌雾消、混淆魏氏菌灾搏、年輕檸檬酸桿菌和陰溝腸桿菌。其中一些微生物種類與ICP臨床參數(shù)相關(guān)立润，如TBA狂窑、ALT、AST桑腮、ALP泉哈、GGT等。比較輕度組和重度組的統(tǒng)計(jì)學(xué)特征發(fā)現(xiàn)TBA水平、ALT丛晦、ALP奕纫、GGT等均存在顯著差異，重度組的脆弱擬桿菌明顯增加烫沙。脆弱擬桿菌導(dǎo)致TBA水平升高和膽汁淤積性肝損傷匹层，破壞了正常的胎兒生長(zhǎng)，并誘導(dǎo)受體小鼠胎盤的組織病理學(xué)異常锌蓄。
脆弱擬桿菌通過其BSH活性介導(dǎo)膽汁酸代謝來促進(jìn)ICP
KEGG通路分析發(fā)現(xiàn)在ICP患者中升筏，受ICP微生物組影響最多的代謝通路是膽汁酸代謝。靶向代謝組學(xué)分析瘸爽，在脆弱桿菌定植的小鼠中您访，小腸中結(jié)合膽汁酸水平、偶艟觯磺酸-α-鼠酸（TαMCA）灵汪、tauro-β-鼠酸（TβMCA）和牛磺脫氧膽酸（TDCA）顯著降低柑潦。另外脆弱擬桿菌可介導(dǎo)共軛膽汁酸的解耦识虚，解耦能力被BSH抑制劑咖啡酸苯乙酯（CAPE）減弱。補(bǔ)充CAPE的脆弱擬桿菌可以誘導(dǎo)小鼠腸道內(nèi)共軛膽汁酸的解耦妒茬，表明脆弱擬桿菌通過早期解離BSH活性促進(jìn)ICP表型。
脆弱擬桿菌通過介導(dǎo)膽汁酸代謝來抑制FXR信號(hào)通路蔚晨，從而增加肝臟膽汁酸的積累
脆弱擬桿菌在小鼠體內(nèi)定植后肝膽汁酸乍钻、汁酸合成替代物、肝臟T-αMCA铭腕、T-bMCA和TCA水平顯著升高银择。腸道中，F(xiàn)XR的激活誘導(dǎo)FGF15的表達(dá)累舷，F(xiàn)GF15與肝細(xì)胞上的FGF受體/b-Klotho復(fù)合物結(jié)合浩考，抑制了膽汁酸的合成。ICP菌群移植小鼠FGF15水平顯著降低被盈，F(xiàn)XR下游基因的表達(dá)受到抑制析孽。TR-FRET FXR共激活物試驗(yàn)中GDCA表現(xiàn)出激動(dòng)作用。進(jìn)一步觀察到添加GDCA后只怎，脆弱擬桿菌處理的小鼠血清C4水平降低袜瞬，GDCA還顯著逆轉(zhuǎn)了FXR靶基因mRNA的表達(dá)水平。
脆弱擬桿菌誘導(dǎo)的小鼠ICP需要FXR信號(hào)通路
前面研究數(shù)據(jù)表明邓尤，脆弱擬桿菌介導(dǎo)的FXR信號(hào)抑制，使用通用的FXR激動(dòng)劑GW4064，后發(fā)現(xiàn)GW4064可以顯著逆轉(zhuǎn)脆弱擬桿菌藥物引起的膽汁淤積汞扎、肝損傷季稳、胎兒生長(zhǎng)抑制等情況的發(fā)生。GW4064幾乎完全恢復(fù)了腸和肝組織中FXR靶基因的表達(dá)減少澈魄。脆弱擬桿菌灌入FXR敲除(FXR?/?）小鼠和野生型（WT）小鼠景鼠，WT小鼠腸道和肝臟FXR信號(hào)顯著降低，?/?小鼠沒有影響一忱，說明脆弱擬桿菌誘導(dǎo)的小鼠ICP需要FXR信號(hào)通路莲蜘。
脆弱擬桿菌通過抑制FXR信號(hào)，促進(jìn)ICP帘营，誘導(dǎo)膽汁酸過度合成票渠，抑制肝膽汁酸排泄
GDCA給藥顯著逆轉(zhuǎn)了B組患者肝臟中Cyp7aEP和MRP2表達(dá)水平的升高。進(jìn)一步觀察到脆弱擬桿菌在WT小鼠中顯著上調(diào)了膽汁酸合成基因的表達(dá)芬迄，抑制了BSEP和MRP2的表達(dá)问顷，而在FXR中沒有進(jìn)一步的影響?/? 小鼠。顯示了脆弱擬桿菌介導(dǎo)的FXR信號(hào)抑制導(dǎo)致了膽汁酸的過度合成和肝膽汁排泄的中斷禀梳，最終促進(jìn)了ICP的啟動(dòng)杜窄。
參考文獻(xiàn)
[1] Gut microbiota alters host bile acid metabolism to contribute to intrahepatic cholestasis of pregnancy[J]. Nature Communications, 2023 Mar 9;14(1):1305. doi: 10.1038/s41467-023-36981-4.
