編者按：
2015年10月16日鸣奔，《自然》雜志刊文“當(dāng)大腦遇到腸道”（Brain Meet Gut）——神經(jīng)生物學(xué)家探討腸道微生物與腦發(fā)育捏顺。故事發(fā)生在加拿大一次水災(zāi)后人們飲用不潔水而導(dǎo)致的腸應(yīng)激綜合征融击，在患病后的8年里嵌削，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)這部分人情緒焦慮、意志消沉魄幕，從而引起精神病學(xué)家展開腸道微生物對神經(jīng)影響的激烈討論，也將腸道里寄生的這群數(shù)量龐大的“不速之客”與人類之間關(guān)系的研究引入大眾視野颖杏。
文 | 田埂
呼吸第一口空氣之前纯陨，“不速之客”已光臨
自然狀態(tài)下嬰兒出生要經(jīng)過孕婦的產(chǎn)道，從最初的“家”到“外界”的過程留储，大量的微生物會經(jīng)過嬰兒的口腔進(jìn)入消化道翼抠，從而定植在他們的消化道內(nèi)，再通過與母親皮膚接觸获讳、哺乳等過程阴颖，嬰兒最初的腸道微生物群從母親那里“繼承而來”。伴隨著嬰兒的成長丐膝，腸道微生物逐漸開始構(gòu)建量愧，成人期才進(jìn)入相對穩(wěn)定的狀態(tài)。
腸道微生物是指定植在我們腸道內(nèi)的微生物群落帅矗。腸道是人體與外界接觸面積最大的器官偎肃，寄居在我們腸道的微生物數(shù)量有1014之多，約為我們身體細(xì)胞數(shù)量的5-10倍浑此，已知它們的基因總數(shù)超過30萬個软棺，是人體基因數(shù)量的10倍左右。腸道微生物如雙歧桿菌尤勋、乳酸桿菌等能合成多種人體生長發(fā)育必須的維生素喘落，還能利用降解蛋白質(zhì)殘基合成必要的氨基酸，參與糖類及蛋白質(zhì)的代謝最冰，它們同時還能促進(jìn)鐵瘦棋、鎂、鋅等礦物元素的吸收暖哨。這些營養(yǎng)物質(zhì)對人類的健康有著重要的作用赌朋。
“胖瘦雙胞胎”實驗證明了“不速之客”的重要
今年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎花落屠呦呦和另外兩位對傳染病研究及治療做出突出貢獻(xiàn)的科學(xué)家。不過此前奪獎熱門人選中篇裁，包括一位研究腸道微生物的著名科學(xué)家Jeffrey Gordon沛慢，他通過著名的“胖瘦雙胞胎實驗”和“雙胞胎腸道移植小鼠實驗”證明了腸道微生物能導(dǎo)致人體肥胖。
實驗非常有趣达布，首先Jeffrey的團(tuán)隊對31對女性同卵雙胞胎（理論上遺傳背景一致）团甲、23對異卵雙胞胎以及可采集到的46位母親的腸道微生物進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)與肥胖相關(guān)微生物群落的差異性黍聂，而且肥胖減少了微生物的多樣性躺苦。
第二個實驗，Jeffrey團(tuán)隊將胖瘦雙胞胎的腸道微生物完整移植到具有相同遺傳背景的不同小鼠體內(nèi)产还，通過一段時間的養(yǎng)殖匹厘，他們發(fā)現(xiàn)移植雙胞胎中胖女孩的腸道微生物的小鼠變胖了，而移植雙胞胎中瘦女孩的小鼠變瘦了脐区。之后愈诚，研究者把胖小鼠的腸道微生物移植給瘦小鼠，瘦小鼠經(jīng)過養(yǎng)殖變胖了牛隅。這直接證明了腸道微生物在小鼠變肥胖中扮演重要作用炕柔。
事實上，我國科學(xué)家趙立平教授發(fā)現(xiàn)了一種稱為陰溝腸桿菌的細(xì)菌大量存在于肥胖者的腸道中倔叼，并證明了其與肥胖的關(guān)系汗唱，得到了科學(xué)界的高度認(rèn)可。
其實腸道也有“型”
在Jeffrey的兩個研究發(fā)表的同時丈攒，歐洲分子生物學(xué)實驗室（EMBL）由Peer Bork領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊發(fā)表了另外一個著名的研究成果——“腸型”哩罪。就像ABO血型一樣，不同的人有不同的腸型巡验，腸型不同的人對能量代謝和存貯的方式也不一樣际插。
通過研究4個不同國家人群的腸道微生物，比較他們的飲食習(xí)慣显设、遺傳背景框弛、種族、性別捕捂、年齡瑟枫、體重系數(shù)等斗搞，研究者將人類的腸道類型分為3類：擬桿菌、普氏菌和瘤胃球菌慷妙。擬桿菌屬已知擅長于分解碳水化合物僻焚，所以這種腸型的人相對不易發(fā)胖；普氏菌屬擅長于分解腸道黏液膝擂，這種黏液會增加腸道疼痛虑啤；而某些瘤胃球菌屬有助于細(xì)胞吸收糖分，使體重增加架馋。研究發(fā)現(xiàn)狞山，腸型和遺傳背景、種族叉寂、性別萍启、年齡、體重系數(shù)無關(guān)办绝，而與長期的飲食習(xí)慣相關(guān)伊约。
糖尿病與腸道微生物
談到糖尿病的腸道微生物研究，必須提到中國人的工作孕蝉，來自華大基因和深圳二院的研究團(tuán)隊采集了中國345個二型糖尿病樣本屡律，并對它們進(jìn)行腸道微生物的測序和分析工作座硕，提出腸道微生物組關(guān)聯(lián)組（Metagenomic Linkage Group 缀旁，MLG) 的概念历造。通過對二型糖尿病相關(guān)微生物的深入分析互妓，研究者發(fā)現(xiàn)有益菌群和有害菌群之間存在拮抗關(guān)系粗俱，特別是梭菌與糖尿病的關(guān)聯(lián)收班，這提示如果人體內(nèi)缺少了一種產(chǎn)丁酸鹽的細(xì)菌涮帘，就容易患上糖尿病帝簇。同時他們指出腸道微生物可被用來對二型糖尿病等疾病進(jìn)行風(fēng)險評估及監(jiān)控系吩。有趣的是来庭，他們發(fā)現(xiàn)得病的糖尿病患者可能是任何的腸型。
腸炎穿挨、腸癌與腸道微生物
既然腸道微生物在腸道里月弛，那么腸道的病理變化應(yīng)該與腸道微生物更有關(guān)聯(lián)性，這方面的研究也非常多科盛。來自紐約大學(xué)的研究者通過結(jié)直腸癌患者的腸道微生物研究發(fā)現(xiàn)帽衙，在結(jié)直腸癌患者中梭桿菌和卟啉單胞菌有增加的趨勢。
而來自密西根大學(xué)的研究者確認(rèn)贞绵，使用腸道微生物組成可用來篩查及預(yù)測結(jié)直腸癌厉萝。華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究者研究了各種腸炎的微生物組成，發(fā)現(xiàn)腸道在發(fā)生炎癥時，微生物的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)發(fā)生了變化谴垫，也就是說微生物之間的關(guān)系發(fā)生變化了章母。事實上，腸道微生物與人體（宿主）免疫系統(tǒng)的長期相互作用弹渔，也是研究的熱點胳施，但是這種相互作用異常復(fù)雜。
最近《科學(xué)》雜志的新進(jìn)展肢专，更是通過實驗證明了熱得發(fā)燙的PD-L1免疫治療時結(jié)合雙歧桿菌屬，CTLA-4免疫治療結(jié)合多形擬類桿菌或者脆弱擬桿菌的糞便移植治療起到增強療效焦辅，為癌癥的免疫治療打開了全新的思路博杖。
腸道微生物與免疫系統(tǒng)
既然腸道微生物寄居在我們的腸道中，大部分時候不會引起腸道感染筷登，這就讓人們不難聯(lián)想到腸道微生物與免疫系統(tǒng)的關(guān)系剃根。在無菌環(huán)境下長大的小鼠存在免疫缺陷，通過補充腸道菌前方，免疫缺陷可以迅速恢復(fù)狈醉。
Yukihiro Furusawa等人2013年發(fā)表在Nature的題目為“腸道共生菌產(chǎn)生的丁酸腸促進(jìn)道調(diào)節(jié)T細(xì)胞的分化”的文章，報道了腸道共生菌可以調(diào)節(jié)多種T細(xì)胞分化惠险，從而改變腸道粘膜的免疫系統(tǒng)苗傅。普拉氏梭桿菌位于腸道的粘膜層，通過發(fā)酵作用產(chǎn)生丁酸班巩，這種短鏈脂肪酸通過刺激渣慕、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，從而避免腸道炎癥的發(fā)生抱慌，所有的梭菌類細(xì)菌都有類似的機(jī)制逊桦。2010年8月發(fā)表在Science的一篇文章指出，正常情況下抑进，樹突狀細(xì)胞在防止T細(xì)胞對腸粘膜炎癥時不起反應(yīng)强经，因此它們在保持腸道的免疫耐受方面起重要作用。但當(dāng)環(huán)境發(fā)生變化時寺渗，樹突狀細(xì)胞可激活T細(xì)胞匿情，T細(xì)胞上的β-鏈蛋白對樹突狀細(xì)胞起重要的調(diào)節(jié)作用,當(dāng)清除β-鏈蛋白后，調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活性和抗炎細(xì)胞因子的作用明顯降低户秤，而親炎癥的輔助T細(xì)胞1和17以及其細(xì)胞因子上升码秉。樹狀細(xì)胞缺少β-鏈蛋白的小鼠表現(xiàn)出對腸炎的敏感性增加。
事實上腸道菌群和免疫系統(tǒng)是相互作用的兩套系統(tǒng)鸡号，在自然界中經(jīng)過了長久的進(jìn)化转砖，可以說，人體與腸道細(xì)菌的相互作用，在很大程度上保證了人體擁有一套完備的免疫系統(tǒng)抵御外界的各種病原菌府蔗。
腸道微生物與抗生素使用
抗生素可用來對抗體內(nèi)細(xì)菌感染晋控，由此可知，腸道微生物也會受到抗生素的影響姓赤。但是這種影響究竟有多大作用卻仍舊鮮有人知赡译。我們知道新生兒早期的抗生素治療會對嬰兒產(chǎn)生系統(tǒng)性影響，造成新生兒免疫系統(tǒng)構(gòu)建障礙等問題不铆。同時不同的抗生素對不同的腸道菌群影響不盡相同蝌焚，造成的影響也不盡相同，但是可以明確的是誓斥，抗生素治療會打破原有腸道微生物平衡只洒，降低腸道微生物多樣性。多次使用抗生素還會產(chǎn)生耐藥性劳坑，一旦發(fā)生內(nèi)源性細(xì)菌感染將難以治療毕谴。
腸道微生物也會衰老
2010年一篇關(guān)于人的一生中腸道微生物改變的文章提到，隨著年齡的增加特別是到了老年距芬，人體的腸道微生物組成與其成年和嬰兒期有很大差異涝开。首先，老年性腸炎會經(jīng)常發(fā)生框仔，腸道微生物的多樣性下降舀武，特別是類桿菌、普氏菌存和、雙歧桿菌等下降明顯奕剃，而腸桿菌、葡萄球菌捐腿、鏈球菌和白色念珠菌等則會上升纵朋。
在另一篇關(guān)于老年人的研究中，研究者們發(fā)現(xiàn)茄袖，同樣年紀(jì)的老人操软，生活在養(yǎng)老院的老人們腸道微生物趨同，且微生物種類多樣性要小于家庭養(yǎng)老的老人宪祥，這是因為長期居住在養(yǎng)老院將加速老人們的腸道衰老聂薪，研究也表明老年人的飲食和生活環(huán)境對腸道微生物影響顯著。所以蝗羊，建議老年人補充雙歧桿菌等益生菌藏澳，以保持健康，延緩衰老耀找。
腸道微生物與神經(jīng)發(fā)育
近年來翔悠，關(guān)于腸道微生物影響神經(jīng)發(fā)育研究變得熱門起來业崖，Cell雜志的一篇文章中顯示，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)自閉癥模型小鼠腸道微生物紊亂蓄愁，他們還發(fā)現(xiàn)双炕，可補充脆弱擬桿菌能對其進(jìn)行治療。
另一個有趣的實驗來自關(guān)于“焦慮”的研究撮抓，研究者們將“焦慮”小鼠的腸道微生物移植到“不焦慮”的小鼠妇斤，最終導(dǎo)致了“不焦慮”的小鼠表現(xiàn)出“焦慮”的行為。
腸道微生物對神經(jīng)發(fā)育的影響丹拯，可能在早期的神經(jīng)發(fā)育過程中就已完成站超，但它們對成年小鼠作用十分有限，這凸顯在神經(jīng)發(fā)育的關(guān)鍵時期咽笼，腸道微生物發(fā)揮作用顷编，而這種作用的缺失所造成的缺陷，也將是永久性的剑刑。
同時，科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)双肤，高脂肪飲食可影響小鼠的生物鐘節(jié)律施掏，“控制”小鼠抵抗肥胖，這可能來自宿主與腸道菌群之間某種雙向調(diào)節(jié)作用茅糜。也有研究發(fā)現(xiàn)七芭，腸道微生物通過細(xì)胞因子刺激大腦調(diào)控區(qū)域，間接控制著我們的食欲蔑赘，也就是雖然表面上是我們喜歡吃或者想吃某種食物狸驳，實際上，是我們腸道的微生物“想吃”這些食物缩赛。
合理利用可成良藥
隨著對腸道微生物的研究不斷深入耙箍，補充腸道益生菌已經(jīng)廣泛被人們接受，醫(yī)學(xué)界也已經(jīng)通過“大便移植”治療克羅恩病酥馍。近幾年熱炒的“大便藥丸”辩昆，就是收集“健康大便”制成“藥丸”供腸道疾病患者使用。
事實上旨袒，早在我國唐代的《北齊書》中汁针，就有“黃龍湯”的記載，李時珍《本草綱目》描述為：“近城市人以空罌塞口砚尽，納糞中施无，積年得汁，甚黑而苦必孤，名為黃龍湯猾骡，療溫病垂死者皆瘥。”也就是將人的大便埋在地下卓练，經(jīng)過數(shù)年炮制隘蝎，用于治療腸道功能紊亂的病人〗笃螅“黃龍湯”的制作過程嘱么，看起來就像是一個厭氧保存腸道微生物的過程。
對于剖腹產(chǎn)的嬰兒顽悼，由于沒有孕婦產(chǎn)道微生物的“洗禮”曼振，可能出現(xiàn)腸道微生物定植問題，美國已經(jīng)有研究者利用母親產(chǎn)道收集的微生物涂抹新生兒以幫助新生兒建立最初的腸道菌群生態(tài)蔚龙。此前我們也提到腸道微生物治療對自閉癥患兒可以起到明顯的效果冰评。或許木羹，未來會產(chǎn)生更多的利用腸道微生物治療疾病以及健康保健的方法或產(chǎn)品甲雅。
長久的和平共處
除了對消化和營養(yǎng)物質(zhì)吸收的作用相對明確，腸道微生物對宿主的影響主要通過如下幾種可能的方式：血清素（5-羥色胺）坑填、細(xì)胞因子抛人、代謝產(chǎn)物等。腸道里合成了人體需要的90%的5-羥色胺脐瑰，腸道中的特殊細(xì)菌參與了其合成過程妖枚；能夠促進(jìn)免疫細(xì)胞分泌細(xì)胞因子；微生物產(chǎn)生小分子代謝產(chǎn)物能夠到達(dá)身體的各個部位苍在，從而施加影響绝页。
雖然腸道微生物對我們產(chǎn)生不可或缺的巨大影響，但是它對人體健康的影響作用也是可以調(diào)節(jié)的寂恬。合理的飲食续誉、良好的衛(wèi)生條件、適當(dāng)?shù)倪\動掠剑，最重要的是愉快的心情都是我們與這些腸道微生物共處之道屈芜。事實上這也是生活之道，自然的生活方式朴译，從初生嬰兒到百年終老井佑，始終應(yīng)該如此。
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