一、作用機(jī)制
甲氨蝶呤是一種葉酸拮抗劑绒障。
四氫葉酸是體內(nèi)合成嘌呤核苷酸和嘧啶脫氧核苷酸的重要輔酶吨凑，而甲氨蝶呤作為葉酸還原酶抑制劑，主要抑制二氫葉酸還原酶而使二氫葉酸不能被還原成具有生理活性的四氫葉酸户辱，從而使嘌呤核苷酸和嘧啶脫氧核苷酸的生物合成過程中一碳基團(tuán)的轉(zhuǎn)移受阻鸵钝，導(dǎo)致DNA的生物合成明顯抑制。
大劑量的甲氨蝶呤能選擇性抑制增殖中的淋巴細(xì)胞分裂增殖庐镐，對(duì)細(xì)胞免疫及體液免疫均有抑制作用恩商；低劑量的甲氨蝶呤即能明顯抑制增殖的淋巴樣細(xì)胞，特別是激活的T淋巴細(xì)胞必逆。
二怠堪、適應(yīng)癥
1.甲氨蝶呤為治療RA的"金標(biāo)準(zhǔn)"藥物。
國(guó)際共識(shí)：甲氨蝶呤應(yīng)作為RA首選的DMARDs和聯(lián)合治療的基本藥物名眉。
2015年ACR和2016年EULAR指南中均將MTX定位為RA初始治療的首選用藥粟矿。2018年中國(guó)RA診療指南亦推薦，RA患者一經(jīng)確診即應(yīng)盡早開始傳統(tǒng)合成DMARDs治療损拢，推薦首選甲氨蝶呤單用以及作為聯(lián)合治療的"錨定藥物"陌粹。
相應(yīng)細(xì)節(jié)：
①甲氨蝶呤治療RA療效確切，耐受性好福压，約2/3的RA患者單用甲氨蝶呤或與其他傳統(tǒng)合成DMARDs聯(lián)用可達(dá)到RA達(dá)標(biāo)治療的要求掏秩；
②?甲氨蝶呤治療RA在減輕關(guān)節(jié)炎癥狀、減少致殘及延緩影像學(xué)結(jié)構(gòu)破壞等方面優(yōu)于其他傳統(tǒng)合成DMARDs荆姆。
③對(duì)既往未應(yīng)用DMARDs治療的早期RA患者哗讥，甲氨蝶呤的療效與生物制劑相似。
④對(duì)初始治療的RA胞枕，甲氨蝶呤聯(lián)合DMARDs療效并不優(yōu)于甲氨蝶呤單藥杆煞；
⑤對(duì)既往甲氨蝶呤治療RA反應(yīng)不佳者，甲氨蝶呤聯(lián)合DMARDs療效優(yōu)于甲氨蝶呤單藥腐泻。
⑥對(duì)甲氨蝶呤治療反應(yīng)不佳的RA患者决乎，聯(lián)合3種傳統(tǒng)合成DMARDs（甲氨蝶呤+柳氮磺吡啶+羥氯喹）能更好地控制疾病活動(dòng)度，其療效不劣于甲氨蝶呤聯(lián)合一種生物制劑或聯(lián)合小分子靶向治療藥物(meta分析)派桩。
⑦對(duì)甲氨蝶呤治療反應(yīng)不佳的RA患者构诚，生物制劑與甲氨蝶呤聯(lián)用能更好地降低疾病活動(dòng)度，并有助于改善關(guān)節(jié)功能铆惑，其療效優(yōu)于單藥范嘱。
⑧甲氨蝶呤半年可達(dá)最大療效送膳，3個(gè)月時(shí)可預(yù)測(cè)其是否有效。目前各指南均建議至少使用甲氨蝶呤3個(gè)月以上無效才考慮聯(lián)合或更換其他藥物丑蛤。
2.甲氨蝶呤可用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡叠聋、血管炎、皮肌炎/多肌炎受裹、風(fēng)濕性多肌痛碌补、銀屑病關(guān)節(jié)炎等其他風(fēng)濕免疫性疾病。
甲氨蝶呤可用于巨細(xì)胞動(dòng)脈炎棉饶、新發(fā)病的風(fēng)濕性多肌痛厦章、輕至中度皮膚和關(guān)節(jié)受累的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的長(zhǎng)期治療，同時(shí)可作為抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)血管炎系統(tǒng)受累的誘導(dǎo)治療照藻，并可在環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)治療后替代硫唑嘌呤用于維持治療（2012意大利指南）袜啃。
2015年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟推薦，甲氨蝶呤作為治療皮膚和外周關(guān)節(jié)受累的銀屑病關(guān)節(jié)炎的首選DMARDs幸缕。
三群发、劑量及注意事項(xiàng)
1.劑量：
甲氨蝶呤治療RA的口服劑量通常為7.5~20 mg/周，應(yīng)根據(jù)患者的病情及治療反應(yīng)調(diào)整劑量冀值，最大劑量可為25~30 mg/周也物，療效不佳或口服不耐受者，可改為胃腸外途徑給藥列疗。
甲氨蝶呤起始12.5~20 mg/周與5~10 mg/周比滑蚯，更有效，且毒性無明顯增加抵栈。甲氨蝶呤起始25 mg/周與15 mg/周比告材，療效更好，但胃腸道不良反應(yīng)也更多古劲。
推薦在甲氨蝶呤應(yīng)用24 h后補(bǔ)充葉酸5 mg斥赋，在甲氨蝶呤劑量更大時(shí)，可考慮適當(dāng)增加葉酸的劑量产艾。
口服及靜脈制劑：
甲氨蝶呤皮下注射的生物利用度明顯高于口服疤剑，在劑量小于15 mg每周時(shí)，口服和非消化道給藥的吸收率基本一致闷堡，但高于15 mg每周時(shí)隘膘，口服吸收率會(huì)降至30%。但因皮下注射不良反應(yīng)更多而導(dǎo)致的撤藥率亦更高杠览。
當(dāng)劑量大于?15?mg/周時(shí)弯菊，與口服甲氨蝶呤相比，腸外注射甲氨蝶呤的療效更好踱阿，胃腸道不良反應(yīng)更少管钳。
對(duì)于口服甲氨蝶呤10-12?mg/周療效不佳的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者來說钦铁，從口服甲氨蝶呤轉(zhuǎn)為皮下甲氨蝶呤是一種新的選擇。
從口服轉(zhuǎn)為皮下注射甲氨蝶呤時(shí)才漆，推薦劑量如下：口服?6?mg/周改為皮下注射?7.5?mg/周牛曹；口服?8?或?10?毫克/周改為皮下注射?7.5?或?10?mg/周；口服?12-16?毫克/周改為皮下注射?10?或?12.5?mg/周栽烂；
2.圍手術(shù)期：
行關(guān)節(jié)手術(shù)的RA患者圍手術(shù)期繼續(xù)應(yīng)用甲氨蝶呤并不增加感染及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率躏仇，而停用甲氨蝶呤者疾病復(fù)發(fā)率更高恋脚。
圍手術(shù)期應(yīng)用甲氨蝶呤對(duì)傷口愈合及感染并無不利影響腺办。
2017ACR和美國(guó)髖膝關(guān)節(jié)外科醫(yī)師協(xié)會(huì)圍手術(shù)期抗風(fēng)濕藥物使用指南：因風(fēng)濕病需要接受髖關(guān)節(jié)置換和全膝關(guān)節(jié)置換的圍手術(shù)期，推薦類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎糟描、脊柱關(guān)節(jié)炎及系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者在圍手術(shù)期可繼續(xù)使用當(dāng)前劑量的甲氨蝶呤怀喉。
3.妊娠哺乳期
孕前或孕中持續(xù)應(yīng)用甲氨蝶呤的風(fēng)濕病患者，自然流產(chǎn)率為24%船响，先天畸形率為6%躬拢，而健康女性流產(chǎn)率和先天畸形率分別為12%~16%和3%~5%。
妊娠期應(yīng)避免任何劑量的甲氨蝶呤见间，并在受孕前3個(gè)月停用聊闯；
受孕前3個(gè)月內(nèi)接受低劑量甲氨蝶呤治療的女性應(yīng)在妊娠期及整個(gè)孕期補(bǔ)充葉酸（5 mg/d），不推薦哺乳期應(yīng)用甲氨蝶呤米诉。
甲氨蝶呤對(duì)男性生殖方面的影響尚缺乏證據(jù)菱蔬，基于精子更新的周期，建議妊娠前3個(gè)月男方停用甲氨蝶呤史侣。
4.感染拴泌、腫瘤相關(guān)
甲氨蝶呤有助于降低RA患者心血管疾病的病死率，延長(zhǎng)RA患者的存活時(shí)間惊橱。
甲氨蝶呤因副作用導(dǎo)致的撤藥率顯著低于柳氮磺吡啶蚪腐、金制劑、青霉胺税朴，但略高于羥氯喹回季。
小劑量甲氨蝶呤的不良反應(yīng)較少，長(zhǎng)期耐受性較好正林。
目前無足夠證據(jù)表明甲氨蝶呤有增加感染泡一、淋巴瘤和惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。
不良反應(yīng)及對(duì)策
1.消化系統(tǒng)反應(yīng)
齒齦炎卓囚、喉炎瘾杭、口腔炎、厭食哪亿、下瀉粥烁、吐血贤笆、黑便、胃腸潰瘍及出血讨阻、腸炎等伸眶。
與劑量和使用頻率相關(guān)，在減量或中止治療后往往可逆卓箫〉饷悖口腔潰瘍可補(bǔ)充葉酸約1mg/d。
2.血液系統(tǒng)反應(yīng)（如白細(xì)胞減少奇瘦、血小板減少）
在甲氨蝶呤用藥的早棘催、晚期均可出現(xiàn)骨髓抑制，約12%的患者在應(yīng)用甲氨蝶呤后可出現(xiàn)輕度白細(xì)胞或血小板下降耳标，暫停藥物后可緩解醇坝。
輕度白細(xì)胞減少癥（3000/μl ≤ WBC < 4000/μl）、血小板減少癥（50000/μl ≤血小板?< 100000 /μl）或有藥物誘發(fā)骨髓抑制病史的患者應(yīng)減少甲氨蝶呤治療劑量次坡；
禁用MTX：嚴(yán)重的血液和淋巴疾病呼猪，即骨髓增生異常、再生障礙性貧血砸琅、純紅細(xì)胞再生障礙宋距、過去5年內(nèi)的淋巴細(xì)胞增殖性疾病（LPD）症脂，以及嚴(yán)重的白細(xì)胞或血小板減少癥[白細(xì)胞（WBC）計(jì)數(shù)<3000/μl谚赎；血小板計(jì)數(shù)<50000/μl]；
低白蛋白血癥（<3 g/dl）患者也應(yīng)考慮減少甲氨蝶呤的劑量摊腋，因?yàn)檫@些患者容易出現(xiàn)劑量依賴性不良反應(yīng)沸版，如由于甲氨蝶呤清除延遲而導(dǎo)致的全血細(xì)胞減少；
3.肝腎功能損害兴蒸。
肝酶升高常呈一過性视粮，甲氨蝶呤相關(guān)的纖維化/肝硬化罕見。
若丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平持續(xù)高于正常上限3倍以上橙凳，則需停用甲氨蝶呤蕾殴。
肥胖、糖尿病岛啸、病毒性肝炎或酒精性肝炎患者使用甲氨蝶呤有加重肝臟疾病的危險(xiǎn)钓觉。
肌酐清除率低于79 ml/min時(shí)，甲氨蝶呤骨髓抑制及肝毒性的發(fā)生率增加坚踩，需慎用荡灾。
需要透析的終末期腎臟疾病和腎小球?yàn)V過率?(eGFR) <30 ml/min/1.73 m2?的嚴(yán)重腎功能受損，嚴(yán)禁應(yīng)用MTX；
嚴(yán)重肝腎功能受損批幌、酗酒或藥物濫用础锐、已有骨髓抑制、乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染活動(dòng)期荧缘、肝硬化的患者皆警，應(yīng)避免使用甲氨蝶呤。
4.呼吸系統(tǒng)：間質(zhì)性肺炎（胸CT如提示ILD病變需慎用）截粗、慢性間質(zhì)性阻塞性肺病信姓，呼吸困難、胸痛绸罗、低血氧癥等意推。
5.部分患者可能出現(xiàn)脫發(fā)、皮疹（紅斑疹从诲、搔癢左痢、蕁麻疹靡羡、光敏系洛、皮膚脫色、脫發(fā)略步、魚鱗癬描扯、末梢血管擴(kuò)張、痤瘡趟薄、癤瘡绽诚、脫發(fā)等）過敏反應(yīng)，長(zhǎng)期應(yīng)用還可能增加感染風(fēng)險(xiǎn)杭煎。
6.鞘內(nèi)注射后可能出現(xiàn)視力模糊恩够、眩暈、頭痛羡铲、意識(shí)障礙蜂桶，甚至嗜睡或抽搐等。
7.甲氨蝶呤可以在第三間隙（如胸腔積液或腹水）中聚集也切，胸腹水患者要注意劑量扑媚。
8.流感樣癥狀：表現(xiàn)為惡心、低熱雷恃、肌肉酸痛疆股、寒顫等癥狀。上述癥狀一般可通過葉酸治療倒槐、減量旬痹、改用非胃腸道途徑給藥或者改變用藥時(shí)間（睡前服用）來緩解。
相應(yīng)對(duì)策：
開始前篩查：使用MTX前，應(yīng)通過病史記錄和體格檢查來評(píng)估RA患者的疾病活動(dòng)度和是否存在甲氨蝶呤相關(guān)不良事件的危險(xiǎn)因素两残。
定期監(jiān)測(cè)：應(yīng)用甲氨蝶呤治療前應(yīng)進(jìn)行血常規(guī)羡忘、肝功能、腎功能磕昼、肝炎病毒及肺部影像學(xué)（X線或CT）等檢查卷雕。
開始使用甲氨蝶呤后應(yīng)定期復(fù)查。治療開始時(shí)可每1~1.5個(gè)月監(jiān)測(cè)血常規(guī)票从、肝功能漫雕、腎功能，用藥劑量穩(wěn)定后可逐漸延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)時(shí)間至每3個(gè)月1次峰鄙。
補(bǔ)充葉酸：為減少甲氨蝶呤的毒性反應(yīng)浸间，建議在服藥次日補(bǔ)充葉酸。
避免陽(yáng)光直射：甲氨蝶呤可能引起光過敏吟榴，外出時(shí)應(yīng)做好防曬措施魁蒜。
