前言
在人類與病毒的漫長戰(zhàn)斗中裤园，疫苗是我們最有力的武器之一撤师。從曾經(jīng)肆虐全球的天花病毒到現(xiàn)在依然困擾人類的流感病毒，疫苗為我們的健康保駕護航拧揽。
病毒奉行“極簡主義”剃盾，由蛋白質(zhì)外殼和內(nèi)部的遺傳物質(zhì)（DNA或RNA）構(gòu)成。蛋白質(zhì)保護遺傳物質(zhì)不被宿主免疫系統(tǒng)攻擊淤袜，幫助病毒進入宿主細胞痒谴，完成入侵、復制等過程铡羡。沒有遺傳物質(zhì)的病毒蛋白質(zhì)积蔚，就是個“花架子”、“沒有靈魂”烦周，不具備傳染性尽爆，但是能夠讓免疫系統(tǒng)識別并記住病毒的樣子怎顾，激發(fā)機體產(chǎn)生免疫反應(yīng)。
基于此漱贱，科研人員開發(fā)了病毒疫苗槐雾，提前在機體完成一場“免役演習”，訓練免疫系統(tǒng)提前識別并防御病毒幅狮。搞清楚病毒的蛋白結(jié)構(gòu)募强，是疫苗研發(fā)的關(guān)鍵“密碼”。
基于蛋白結(jié)構(gòu)的疫苗設(shè)計理念
傳統(tǒng)疫苗設(shè)計大多依賴于經(jīng)驗崇摄，而隨著結(jié)構(gòu)生物學钻注、免疫學等領(lǐng)域的發(fā)展，基于蛋白抗原結(jié)構(gòu)的疫苗設(shè)計理念逐漸興起配猫。新的方法能夠提供病毒表面蛋白的原子水平結(jié)構(gòu)信息幅恋，快速鑒定和篩選單克隆抗體，以設(shè)計出更有效泵肄、更穩(wěn)定且具有針對性的疫苗捆交。
高分辨率的結(jié)構(gòu)能夠揭示被中和抗體識別的靜電表面及相關(guān)結(jié)合位點。通過分析病毒蛋白結(jié)構(gòu)腐巢，可以確定哪些亞結(jié)構(gòu)必須保持完整品追，哪些可以進行優(yōu)化改造。比如在流感疫苗設(shè)計中冯丙，主要針對病毒的三種表面蛋白：血凝素（HA）肉瓦、神經(jīng)氨酸酶（NA）和基質(zhì)蛋白2（M2），利用結(jié)構(gòu)疫苗學進行抗原設(shè)計胃惜，以得到穩(wěn)定泞莉、高效且具有跨亞型保護作用的重組抗原。
從蛋白結(jié)構(gòu)到疫苗上市：成功案例
呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗見證了結(jié)構(gòu)學設(shè)計理念在疫苗上的成功船殉。目前獲得許可的RSV疫苗免疫原為F蛋白鲫趁。
早在20世紀60年代科研人員就開始研究RSV疫苗，但由于ERD影響造成其研發(fā)一直停滯不前利虫。結(jié)構(gòu)性或構(gòu)象疫苗的提出及RSV F蛋白穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的成功挨厚，推動了近十年RSV疫苗的突破性進展。
F蛋白以兩種主要構(gòu)象狀態(tài)存在：融合前構(gòu)象（pre-F）和融合后構(gòu)象（post-F）糠惫。2013年疫剃，McLellan使用X射線晶體學確定F蛋白的精確形狀。發(fā)現(xiàn)RSV在進入細胞之前硼讽，F(xiàn)蛋白為難以捉摸的“棒棒糖”巢价，進入細胞后，看起來像一個“高爾夫球臺”。
研究證實蹄溉，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的pre-F是產(chǎn)生高效主動免疫的關(guān)鍵。Crank等人于2019年在Science發(fā)表文章您炉，在F蛋白的C末端引入S155C和S290C兩個點突變柒爵，使其之間形成二硫鍵，并且F蛋白構(gòu)象上的空腔得到填充赚爵，增加了蛋白的穩(wěn)定性棉胀。基于此冀膝，設(shè)計改造后的F蛋白通過CHO細胞表達穩(wěn)定的融合前F蛋白三聚體亞單位疫苗DS-Cav1唁奢。
通用流感疫苗：蛋白結(jié)構(gòu)研究正當時
通用流感疫苗的靶點包括HA、NA窝剖、基質(zhì)蛋白M2胞外區(qū)等麻掸。
血凝素蛋白（Hemagglutinin, HA）是一種存在于流感病毒表面的糖蛋白，通過與宿主細胞膜上的唾液酸受體相結(jié)合赐纱，協(xié)助病毒包膜與宿主細胞膜相互融合脊奋。因此HA是流感疫苗開發(fā)的主要靶點之一。HA的頂部容易發(fā)生抗原漂移疙描，而不同亞型見HA的莖部高度保守诚隙，因此刪去頂部區(qū)域的HA能夠產(chǎn)生廣泛的免疫反應(yīng)，常被用于通用流感疫苗開發(fā)起胰。
神經(jīng)氨酸酶（Neuraminidase, NA）是流感病毒的另一種表面糖蛋白久又，它對促進病毒從宿主細胞中釋放起重要作用。NA蛋白的相對保守性與廣泛的交叉反應(yīng)性使其作為抗病毒藥物開發(fā)的重要靶點效五，同時也是通用流感疫苗開發(fā)的潛在靶點地消。
基質(zhì)蛋白M2是一種跨膜蛋白，在病毒侵入細胞時畏妖，其可以作為離子通道來維持胞內(nèi)的酸性環(huán)境犯建。M2的胞外區(qū)為M2e，僅有23個氨基酸在各種流感病毒變異株中被發(fā)現(xiàn)高度保守瓜客，因此M2e由此也成為開發(fā)通用流感疫苗的熱門靶點适瓦。
據(jù)明尼蘇達大學傳染病研究和政策中心CIDRAP統(tǒng)計，截至2025年1月7日谱仪，全球已有165款通用流感疫苗處于臨床前研究階段玻熙，42款疫苗進入臨床研究階段，其中16款疯攒、18款和8款疫苗分別進入Ⅰ期嗦随、Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗。但目前全球無通用流感疫苗產(chǎn)品上市。
但隨著技術(shù)的不斷成熟枚尼，科學家們對疫苗研發(fā)的不懈努力贴浙，我們有理由相信，在未來的某天開發(fā)出通用流感疫苗署恍，從而更好助力預(yù)防流感和應(yīng)對流感大流行崎溃！
?義翹神州疫苗開發(fā)解決方案
義翹神州擁有先進的技術(shù)平臺和豐富的生產(chǎn)經(jīng)驗，為滅活疫苗盯质、重組蛋白疫苗袁串、DNA疫苗、mRNA疫苗和病毒載體疫苗等多種疫苗研發(fā)提供解決方案呼巷。我們的產(chǎn)品和服務(wù)涵蓋了從早期開發(fā)囱修、臨床前研究、臨床試驗到生產(chǎn)和質(zhì)量控制王悍，助力客戶高效推進研發(fā)項目破镰。同時，義翹神州緊密關(guān)注行業(yè)動態(tài)压储，不斷創(chuàng)新和豐富自身的產(chǎn)品線啤咽，以期更好地服務(wù)客戶，全力推動疫苗研發(fā)進程渠脉。
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【參考文獻】
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2.? Crank et al.?A proof of concept for structure-based vaccine design targeting RSV in humans. Science, 2019. Doi: 10.1126/science.aav9033
3.? https://ivr.cidrap.umn.edu/universal-influenza-vaccine-technology-landscape
