STM | 潛在的抗癌藥物通過抑制SUMOylation來調(diào)動免疫力
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SUMOylation是一種生化過程月弛，它用小的泛素樣修飾劑?(SUMO)?對蛋白質(zhì)進行修飾。早期的研究表明SUMOylation抑制?I?型干擾素?(IFN1)?信號傳導擦盾，這有助于調(diào)動先天性和獲得性免疫反應對抗癌癥怎憋。
由Takeda and Jounce Therapeutics的科學家們領導的一項新的臨床前研究表明姨丈，TAK-981是一種有效的選擇性SUMOylation小分子抑制劑，可重新激活IFN1信號埃难，促進針對癌癥的先天性和獲得性免疫反應莹弊。
“我們有臨床前證據(jù)表明，SUMOylation?抑制可以重新激活在‘冷的’或免疫抑制性腫瘤環(huán)境中缺乏的干擾素信號涡尘，并將其轉(zhuǎn)化為‘熱的’或免疫激活的干擾素信號忍弛，從而有可能重新激活免疫系統(tǒng)以對抗癌癥】汲”Takeda腫瘤細胞治療和治療領域部門負責人Chris Arendt博士說细疚，“SUMOylation一直是世界各地研究團隊進行的令人興奮的研究課題，但我們是第一個開發(fā)出解決該途徑的化合物的人川梅》杓妫”
“我們的新藥TAK-981項目目前正在多個I/II期研究中探索對SUMOylation的抑制作用，其中包括組合和單藥方法贫途。我們在《Science Translational Medicine》上發(fā)表的最新臨床前數(shù)據(jù)表明吧彪，TAK-981與其他免疫調(diào)節(jié)劑之間存在潛在的協(xié)同機制。我們期待著在獲得更多數(shù)據(jù)后丢早，分享更多關于我們臨床研究的信息姨裸。”
這些發(fā)現(xiàn)發(fā)表在一篇題為“A small-molecule SUMOylation inhibitor activates antitumor immune responses and potentiates immune therapies in preclinical models”的文章中怨酝。該研究表明啦扬，TAK-981通過激活IFN1信號傳導來促進抗腫瘤免疫反應，并保護IFN1通路免于在腫瘤內(nèi)失活凫碌。
近幾十年來，阻斷抑制性T細胞并動員對腫瘤的免疫攻擊的免疫檢查點抑制劑?(ICI)?徹底改變了癌癥治療胃榕。但許多晚期癌癥患者對這些藥物沒有反應或?qū)λ鼈儺a(chǎn)生耐藥性盛险。
癌癥治療中的一個補充策略是通過靶向有效的免疫調(diào)節(jié)分子（如IFN1）來促進先天性免疫和獲得性免疫。然而勋又，早期嘗試注射IFN1或增加其在體內(nèi)合成的研究因全身劑量限制毒性和IFN1受體的丟失而受阻苦掘。
在這項研究中，研究人員決定探索藥物抑制IFN1 SUMOylation以刺激IFN1驅(qū)動的先天性和適應性抗腫瘤免疫機制的潛力楔壤。他們假設這種上調(diào)IFN1通路的方法毒性更小鹤啡，耐受性更好。
“我們相信蹲嚣，探索先天性免疫反應具有巨大潛力递瑰，因為它們涉及多種不同免疫細胞類型和機制的協(xié)調(diào)祟牲，這可能有助于克服癌細胞逃避免疫識別的企圖《恫浚”研究人員說说贝。
研究人員觀察到，在兩個獨立的荷瘤小鼠中靜脈注射TAK-981慎颗，可在外周血白細胞乡恕、脾細胞和癌組織中強烈誘導IFN1通路中的基因。
樹突狀細胞是哺乳動物免疫系統(tǒng)的輔助細胞俯萎，其作用類似于展示癌蛋白片段（抗原）的廣告牌傲宜，使免疫細胞能夠識別腫瘤的存在。作者指出夫啊，在培養(yǎng)皿中用TAK-981處理小鼠和人類樹突狀細胞可促進其IFN1依賴性激活函卒。
在小鼠中單獨接種TAK-981，或與佐劑（卵清蛋白）一起接種——某些疫苗中用于產(chǎn)生更強免疫反應的成分涮母，可增加抗原呈遞谆趾，并使初始T細胞向效應細胞啟動。作者表明TAK-981直接刺激T細胞活化叛本，增加T細胞敏感性及其對抗原的離體反應沪蓬。
在小鼠中，TAK-981抑制兩種同源腫瘤的生長来候，這些腫瘤是通過移植來自同一近交系小鼠的小鼠癌細胞系產(chǎn)生的跷叉。作者進一步證明，TAK-981對腫瘤生長的抑制依賴于IFN1途徑和適應性免疫营搅。
作者指出：“我們還觀察到腫瘤微環(huán)境中IFN1受體IFNAR1的細胞表面表達在TAK-981治療后增加云挟。”發(fā)生這種情況的機制以及發(fā)生這種情況的細胞類型仍有待探索转质。
將TAK-981與抗PD1或抗CTLA4抗體（用于激活T細胞亞群的癌癥的流行檢查點抑制劑療法）相結合园欣，可提高患有同系結直腸和結腸腫瘤的小鼠的存活率。當與抗PD1抗體結合時休蟹，TAK-981還顯示出自然殺傷細胞（一種先天免疫細胞）和以CD8蛋白表達為特征的T細胞的激活增加沸枯，這是適應性免疫反應的一部分。
在他們的體內(nèi)實驗中赂弓，作者將腫瘤細胞短暫地暴露于藥物中绑榴，每周一到兩次，持續(xù)數(shù)小時盈魁∠柙酰“在這些條件下，我們預計對周期性和暫時性的SUMOylation缺失的抗增殖反應可能對抗腫瘤活性的貢獻最小〕嗵祝”作者指出飘痛，這表明TAK-981主要通過調(diào)節(jié)IFN1途徑發(fā)揮作用。然而于毙，早期的研究報告稱敦冬，SUMOylation也會促進癌癥的發(fā)展。因此唯沮，TAK-981可能介導仍然未知的非免疫抗腫瘤機制脖旱。
TAK-981治療實體瘤和淋巴瘤患者的安全性和有效性目前正在多個I期臨床試驗（NCT03648372、NCT04074330介蛉、NCT04776018和NCT04381650）中進行研究萌庆。TAK-981是一種新藥SUMOylation小分子抑制劑，是目前唯一處于臨床開發(fā)階段的SUMOylation抑制劑币旧。
“我們的免疫腫瘤學項目包括幾種創(chuàng)新的研究藥物践险，分為兩類：我們的‘從冷到熱’免疫調(diào)節(jié)劑組合，以及我們的重定向免疫平臺吹菱，其中包括新型細胞療法和免疫細胞參與生物制劑巍虫。除TAK-981外，我們的‘從冷到熱’產(chǎn)品組合還包括抗體靶向的STING（干擾素基因刺激劑）激動劑和CD38抗體靶向的減毒I型干擾素鳍刷≌家＃”研究人員說，“我們對這些項目改善患者生活的潛力感到興奮输瓜⊥咛ィ”
