編者按：隨著CAR-T細(xì)胞療法的蓬勃發(fā)展计维，每月都會(huì)出現(xiàn)新的CAR-T理念和技術(shù)。小編嘗試把其中一些編錄于此动壤，以鼓勵(lì)我們的患者——抗癌路上锅风，有無(wú)數(shù)的科學(xué)家酥诽、醫(yī)務(wù)工作者和我們并肩作戰(zhàn)，并且不斷取得新的勝利皱埠。

1肮帐、靶向腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞的CAR

要?dú)鐚?shí)體瘤中的腫瘤細(xì)胞，CAR-T細(xì)胞必須穿過(guò)血管屏障边器，才能進(jìn)入實(shí)體瘤內(nèi)部训枢。然而，腫瘤細(xì)胞分泌的促血管生成分子忘巧，會(huì)破壞內(nèi)皮粘附因子的表達(dá)恒界，導(dǎo)致T細(xì)胞無(wú)法浸潤(rùn)到實(shí)體瘤內(nèi)部。為了解決這個(gè)問(wèn)題砚嘴，研究者改變CAR-T細(xì)胞的靶向十酣，使CAR-T細(xì)胞從靶向腫瘤抗原改為靶向腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞。這樣做的好處是际长，CAR-T細(xì)胞不用進(jìn)入到實(shí)體瘤內(nèi)部婆誓，就能直接殺傷腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞，并由于每個(gè)腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞支持著50-100個(gè)腫瘤細(xì)胞的生存也颤，因此腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞的死亡會(huì)引發(fā)一連串的腫瘤細(xì)胞死亡，這是“擒賊先擒王”的意思郁轻。格拉達(dá)等人創(chuàng)造了一種靶向治療內(nèi)皮細(xì)胞的CAR翅娶，具有兩個(gè)不同的單鏈抗體結(jié)構(gòu)域文留，通過(guò)一個(gè)串聯(lián)的間隔物連接在一起，提高了CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的持久性和抗腫瘤效果竭沫。

2燥翅、快速制造CAR-T細(xì)胞

CAR-T細(xì)胞的制造，通常需要5天以上的時(shí)間蜕提，具體步驟包括激活森书、病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)和體外擴(kuò)增。這個(gè)過(guò)程會(huì)導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞的漸進(jìn)性分化和相關(guān)抗白血病活性的喪失谎势。Ghassemi等人研發(fā)出了CAR-T細(xì)胞的快速制造方法凛膏，不需要T細(xì)胞的激活或體外擴(kuò)增，可以在24小時(shí)內(nèi)從外周血中獲得功能性CAR-T細(xì)胞脏榆。在人類(lèi)白血病的小鼠異種移植模型中猖毫，運(yùn)用該方法制造的CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的抗白血病活性高于使用標(biāo)準(zhǔn)方案生產(chǎn)的激活的CAR-T細(xì)胞。CAR-T細(xì)胞的快速制造可以降低生產(chǎn)成本须喂，拓寬其適用性吁断。

3. GD2-CAR-T細(xì)胞治療兒童腦膠質(zhì)瘤

彌漫性固有橋腦膠質(zhì)瘤(DIPG)和其他H3K27M突變的彌漫性中線(xiàn)膠質(zhì)瘤(DMG)是兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)的致死性腫瘤。確診后的平均預(yù)期壽命為10個(gè)月坞生，5年存活率不到1%仔役。目前，姑息放療是唯一確定的治療方法是己。

Majzner等采用靶向H3K27M突變的CAR-T細(xì)胞來(lái)治療腦膠質(zhì)瘤又兵。1期臨床試驗(yàn)有4位患者參加，劑量水平為1(1e6 GD2-CAR T細(xì)胞/kg靜脈注射)赃泡。4名患者中有3名獲得臨床和放射學(xué)益處寒波。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)將繼續(xù)使用GD2-CAR-T細(xì)胞療法治療H3K27M+DIPG和脊髓DMG患者，以確定最佳劑量升熊、路線(xiàn)和計(jì)劃俄烁，并確定療效。

4. 獲得緩解的基因組特征

針對(duì)CD19的CAR-T細(xì)胞免疫治療中级野，復(fù)發(fā)和缺乏反應(yīng)是一些患者面臨的困境页屠。Shao等人應(yīng)用綜合的生物信息學(xué)方法，研究臨床中獲得緩解的相關(guān)基因組特征蓖柔。結(jié)果顯示：1辰企、完全應(yīng)答者骨髓微環(huán)境中的趨化因子、白細(xì)胞介素相關(guān)途徑活性較高况鸣，而未完全應(yīng)答者細(xì)胞周期檢查點(diǎn)相關(guān)途徑活性較高牢贸。2、當(dāng)CD19-CAR-T細(xì)胞表達(dá)較不成熟的T細(xì)胞表型時(shí)镐捧，如Tscm表型潜索，有較好的臨床結(jié)果臭增。當(dāng)CD19-CAR-T細(xì)胞表型成熟，且表達(dá)免疫檢查點(diǎn)/耗竭標(biāo)物竹习，如PD-1誊抛、TIMP-3和LAG-3時(shí)，臨床療效較差整陌。3拗窃、血液生物標(biāo)記物與CAR-T細(xì)胞臨床結(jié)果相關(guān)。治療前后循環(huán)髓系來(lái)源抑制細(xì)胞(MDSC)水平低的患者有較好的臨床反應(yīng)泌辫。具有Th1型免疫反應(yīng)標(biāo)記物的患者也有較好的臨床結(jié)果随夸。乳酸脫氫酶(LDH)水平升高與不良結(jié)局相關(guān)，LDH水平高甥郑、血小板計(jì)數(shù)低的患者預(yù)后較差逃魄。

5. 逆轉(zhuǎn)CAR-T細(xì)胞治療后的T細(xì)胞耗竭

Elise等發(fā)現(xiàn)，抗PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑帕博利珠單抗（派姆單抗）可以逆轉(zhuǎn)CAR-T細(xì)胞治療后的T細(xì)胞耗竭澜搅。對(duì)12例難治性/復(fù)發(fā)B細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)行每3周靜脈注射帕博利珠單抗200毫克治療伍俘。從CAR-T細(xì)胞輸注到第一次注射帕博利珠單抗的中位時(shí)間為3.3個(gè)月(0.4-42.8個(gè)月)，治療后12名患者中有4名（33%）臨床受益：1例完全緩解勉躺，2例部分緩解癌瘾，1名患者病情穩(wěn)定。使用CyTOF的深度免疫分析顯示饵溅，臨床應(yīng)答者的CAR-T細(xì)胞活化和增殖增加妨退，T細(xì)胞耗竭減少。

6. CAR-T治療胃癌的嘗試

Claudin 18.2是蛋白質(zhì)的一部分蜕企，其作用是調(diào)節(jié)分子在細(xì)胞間的運(yùn)動(dòng)咬荷，僅在胃中有特異表達(dá)，被證明是一個(gè)很有前途的靶點(diǎn)轻掩。因?yàn)樗粌H在癌癥中高表達(dá)幸乒，而且由于它嵌入在胃粘膜中，使得治療時(shí)不會(huì)誤傷健康組織唇牧。以Claudin 18.2為靶點(diǎn)的CAR-T治療剛剛起步罕扎。CARsgen公司提供的臨床前數(shù)據(jù)表明，他們的CAR-T細(xì)胞療法能有效地針對(duì)claudin18.2陽(yáng)性患者來(lái)源的異種胃癌模型丐重，且沒(méi)有毒性腔召。這種療法已經(jīng)進(jìn)入1期臨床試驗(yàn)，目前正在中國(guó)(NCT04581473)和美國(guó)(NCT04404595)的胃癌和胰腺癌患者身上進(jìn)行測(cè)試扮惦。

參考文獻(xiàn)：

1臀蛛、Parvin Akbari, Afroditi Katsarou, Roxanna Daghighian, Lotte W.H.G. van Mil, Elisabeth J.M. Huijbers, Arjan W. Griffioen, Judy R. van Beijnum, Directing CAR T cells towards the tumor vasculature for the treatment of solid tumors, Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer, 2022, 188701, ISSN 0304-419X, https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2022.188701.

2、Ghassemi, S., Durgin, J.S., Nunez-Cruz, S. et al. Rapid manufacturing of non-activated potent CAR T cells. Nat Biomed Eng 6, 118–128 (2022). https://doi.org/10.1038/s41551-021-00842-6

3崖蜜、Majzner, R.G., Ramakrishna, S., Yeom, K.W. et al. GD2-CAR T cell therapy for H3K27M-mutated diffuse midline gliomas. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04489-4

4浊仆、Shao, L., Iyer, A., Zhao, Y. et al. Identification of genomic signatures in bone marrow associated with clinical response of CD19 CAR T-cell therapy. Sci Rep 12, 2830 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-06830-3

5烙肺、Elise A. Chong, Cécile Alanio, Jakub Svoboda, Sunita D. Nasta, Daniel J. Landsburg, Simon F. Lacey, Marco Ruella, Siddharth Bhattacharyya, E. John Wherry, Stephen J. Schuster. Pembrolizumbab for B-cell lymphomas relapsing after or refractory to CD19-directed CAR T-cell therapy, Bolld (2022) 139 (7): 1026–1038. https://doi.org/10.1182/blood.2021012634

6、Ross E Staudt a, Robert D Carlson a, and Adam E Snook氧卧，Targeting gastrointestinal cancers with chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy，CANCER BIOLOGY & THERAPY氏堤，2022, VOL. 23, NO. 1, 127–133. https://doi.org/10.1080/15384047.2022.2033057