很好的問(wèn)題哀墓，就著新出了一篇nature文章，返樸請(qǐng)來(lái)菜菜老師喷兼，來(lái)為我們講一講 CAR-T 療法和癌癥細(xì)胞逃脫CAR-T的“移禍江東”的詭計(jì)篮绰。
今年三月，斯隆-凱特林癌癥研究所（Sloan Kettering Institute）的Michel Sadelain團(tuán)隊(duì)在Nature 雜志發(fā)表了一篇關(guān)于腫瘤耐藥性的論文季惯。他們通過(guò)研究小鼠模型吠各，發(fā)現(xiàn)一種腫瘤能夠采用類(lèi)似“移禍江東”的方式，來(lái)逃脫CAR-T免疫療法攻擊勉抓，并解釋了這一新的機(jī)制[1]贾漏。
在解釋這條“詭計(jì)”之前，我們先介紹一下CAR-T免疫療法藕筋。
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CAR-T纵散，是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy（嵌合抗原受體T細(xì)胞療法）的簡(jiǎn)稱(chēng)，是一種比較新式的腫瘤免疫療法隐圾。它把病人自身免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞提取出來(lái)伍掀，經(jīng)過(guò)體外培養(yǎng)和改造，給這些T細(xì)胞裝備上特殊分子暇藏，使它們能識(shí)別并攻擊特定的癌細(xì)胞蜜笤，再把改造過(guò)后的T細(xì)胞注射回病人身體，由這些T細(xì)胞針對(duì)癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)來(lái)消滅癌細(xì)胞盐碱。
CAR-T療法的關(guān)鍵之一把兔，就是要給T細(xì)胞裝備能識(shí)別特定癌細(xì)胞的分子沪伙，就像裝備特殊的探測(cè)器。被改造以后的T細(xì)胞就成為CAR-T細(xì)胞县好，它們?cè)谏眢w內(nèi)四處游走围橡，一旦探測(cè)器接收到來(lái)自別的細(xì)胞表面的特異信號(hào)，就會(huì)激活CAR-T細(xì)胞聘惦，發(fā)動(dòng)攻擊某饰，把帶信號(hào)的細(xì)胞當(dāng)作敵人消滅掉儒恋。
假如T細(xì)胞是個(gè)習(xí)武之人善绎，投入少林、武當(dāng)門(mén)下（就好比裝備好的CAR-T細(xì)胞）诫尽，走在路上禀酱，看見(jiàn)另一個(gè)人舉著“先誅少林、再滅武當(dāng)牧嫉、惟我明教剂跟、武林稱(chēng)王”的標(biāo)語(yǔ)招搖過(guò)市，會(huì)要怎么做呢酣藻？
當(dāng)然是揍他啊……
怎么揍呢曹洽？
在最近的一篇JEM論文里，我們可以看到用活體熒光成像在小鼠模型里拍攝到的CAR-T細(xì)胞暴揍/殺滅癌細(xì)胞的工作過(guò)程[2]:
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其中辽剧，白色熒光的是急性B淋巴細(xì)胞白血菜拖（B-ALL）的癌細(xì)胞，綠色熒光的就是經(jīng)過(guò)改造的CAR-T細(xì)胞怕轿，能特異地探測(cè)到B-ALL癌細(xì)胞并發(fā)動(dòng)攻擊偷崩，而發(fā)出的藍(lán)色熒光呢，就是癌細(xì)胞被攻擊后開(kāi)始凋亡的標(biāo)志撞羽。
從圖右的放大部分阐斜，可以清楚地看到一個(gè)綠色的CAR-T細(xì)胞在白色的癌細(xì)胞上逗留/撕扯了一會(huì)，白色的癌細(xì)胞就迅速地顯出了藍(lán)色的死氣來(lái)诀紊，而腫瘤殺手小尖兵CAR-T細(xì)胞谒出，也不流連戰(zhàn)場(chǎng)，迅速離開(kāi)這個(gè)被殲滅的癌細(xì)胞邻奠，奔著下一個(gè)帶信號(hào)的癌細(xì)胞去了笤喳。
這些被改造的腫瘤殺手小尖兵CAR-T細(xì)胞，其實(shí)無(wú)法分析對(duì)手究竟是不是癌細(xì)胞惕澎，只能分得清有沒(méi)有信號(hào)：有信號(hào)就干掉它莉测，沒(méi)信號(hào)就放開(kāi)它。
設(shè)想一下唧喉，如果正常細(xì)胞也攜帶著這個(gè)信號(hào)分子捣卤，T細(xì)胞就會(huì)不分青紅皂白地發(fā)動(dòng)攻擊忍抽，直至全軍覆沒(méi)、不死不休董朝，從而帶來(lái)很大的毒副作用鸠项。
因此，這個(gè)信號(hào)分子的特異性就非常重要子姜。
還是用《倚天屠龍記》里的明教和少林做個(gè)比方呢：我們知道明教的人喜歡穿白色的衣服祟绊、有個(gè)鮮明的火焰紋章，還滿(mǎn)好認(rèn)的哥捕，而少林以前看明教就是不爽啊牧抽，都要?dú)⑸瞎饷黜斎コl(wèi)道了。
——如果少林弟子只要看見(jiàn)穿白衣服的人遥赚，就沖上去除魔衛(wèi)道扬舒，這個(gè)就很累了，而且誤傷率也肯定是很高的凫佛。
——如果少林弟子只要看見(jiàn)火焰紋章讲坎，就沖上去除魔衛(wèi)道，其實(shí)也不太對(duì)愧薛，因?yàn)槿f(wàn)一對(duì)方并沒(méi)有做過(guò)什么壞事晨炕，亂造殺孽也是不好的。
——但是毫炉，要是有個(gè)人當(dāng)著他們的面舉起“先誅少林……”的橫幅招搖過(guò)市呢瓮栗？
——明教的人，只要掩飾得好碘箍，不穿白袍子遵馆、不佩戴火焰紋章、更不要舉著什么招搖過(guò)市的橫幅丰榴，只要讓人看不出身份來(lái)货邓，哪怕心里想著“先誅少林”呢，也大可以瀟灑轉(zhuǎn)身四濒、揚(yáng)長(zhǎng)而去啊换况。
——那，假如普通老百姓在家門(mén)口掛出個(gè)“先誅少林……”的大橫幅盗蟆，你猜戈二，奔著光明頂去的少林弟子們經(jīng)過(guò)這戶(hù)人家門(mén)口，又會(huì)做些什么呢喳资？
……
特異性觉吭，就是明教人士和其他所有人都不一樣的點(diǎn)、專(zhuān)屬明教的點(diǎn)仆邓。找到這樣的點(diǎn)鲜滩，才不會(huì)誤傷老百姓伴鳖。
但是，由于癌細(xì)胞都是從正常細(xì)胞癌變產(chǎn)生的徙硅，實(shí)際上是很難找到僅僅存在于癌細(xì)胞表面榜聂、卻不存在于正常細(xì)胞表面的信號(hào)分子的。
目前嗓蘑，CAR-T療法在臨床上取得的成功须肆，大都是在由B細(xì)胞發(fā)展成的腫瘤中，比如B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B-cell non-Hodgkin lymphoma桩皿，NHL）豌汇、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphoma，DLBL）以及急性B淋巴細(xì)胞白血惨挡尽（B-ALL）瘤礁。這是因?yàn)楸滑F(xiàn)有技術(shù)改造的T細(xì)胞，能特異識(shí)別B細(xì)胞表面抗原梅尤，從而把病人體內(nèi)所有的B細(xì)胞——不管是癌還是正常細(xì)胞——一股腦兒全都消滅掉。畢竟岩调，一個(gè)人即使沒(méi)有了正常的B細(xì)胞還是可以活下去的巷燥，這么做問(wèn)題不大。
但是号枕，假如沒(méi)有了正常的神經(jīng)細(xì)胞缰揪、血管細(xì)胞、皮膚細(xì)胞葱淳，人就比較痛苦了钝腺。所以CAR-T療法還未能針對(duì)其他細(xì)胞——這也是CAR-T目前在實(shí)體瘤里尚未取得突破的原因之一。
NEJM在2018年7月發(fā)表過(guò)CAR-T界兩位大佬Carl June和Michel Sadelain的綜述文章赞厕，介紹了CAR-T的發(fā)展艳狐、應(yīng)用、毒性皿桑、挑戰(zhàn)和前景[3]毫目，大家可以點(diǎn)擊文末“閱讀原文”，查閱NEJM醫(yī)學(xué)前沿翻譯的中文版诲侮。
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<figcaption style="user-select: text !important; margin-top: calc(0.666667em); padding: 0px 1em; font-size: 0.9em; line-height: 1.5; text-align: center; color: rgb(153, 153, 153);">可免費(fèi)閱讀全文镀虐。https://nejmqianyan.cn/article/YXQYra1706169?sg=AbW1NGsHw3NxPd6F</figcaption>
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CAR-T療法的誕生，很大程度上要?dú)w功于Michel Sadelain醫(yī)生等人從上世紀(jì)九十年代早期就開(kāi)始潛心研究怎樣改造T細(xì)胞沟绪、讓它們攻擊癌細(xì)胞刮便。
而CAR-T療法后來(lái)能成功走向臨床應(yīng)用、并走入大眾視野绽慈，則與費(fèi)城兒童醫(yī)院的Carl June醫(yī)生用CAR-T試驗(yàn)療法成功治療了Emily Whitehead小姑娘的故事分不開(kāi)的恨旱。
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一名叫Emily Whitehead的小姑娘在五歲時(shí)不幸患上急性B淋巴細(xì)胞白血渤ぁ（B-ALL）。B-ALL是一種在兒童中最常見(jiàn)的白血病窖杀，治愈率高達(dá)85-90%漓摩，但是那另外10-15%的難治、易復(fù)發(fā)患者的病情就比較棘手入客，存活率很低管毙。
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<figcaption style="user-select: text !important; margin-top: calc(0.666667em); padding: 0px 1em; font-size: 0.9em; line-height: 1.5; text-align: center; color: rgb(153, 153, 153);">（來(lái)源：http://emilywhiteheadfoundation.org/emily-whitehead-story/）</figcaption>
而Emily小姑娘患上的B-ALL，就是難治的這一種桌硫，在經(jīng)過(guò)化療夭咬、骨髓移植以后仍然復(fù)發(fā)，到了無(wú)藥可救的階段铆隘。當(dāng)時(shí)費(fèi)城醫(yī)院剛啟動(dòng)CAR-T療法的臨床試驗(yàn)卓舵，Emily幸運(yùn)地成為了第一個(gè)接受這種療法的兒童。
Emily的T細(xì)胞被改造之后膀钠，回到她的體內(nèi)掏湾，非常積極地清除癌細(xì)胞，在它們努力消滅白血病過(guò)程中釋放出的大量細(xì)胞因子肿嘲，一度到了令Emily的身體無(wú)法承受的程度融击。這是醫(yī)療團(tuán)隊(duì)事先完全無(wú)法預(yù)料的危險(xiǎn)狀況，險(xiǎn)些令人措手不及雳窟。
而巧合的是尊浪，Carl June醫(yī)生的女兒因?yàn)榛加蓄?lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，正在接受抑制同一種細(xì)胞因子的治療封救，這讓Carl June能夠迅速地做出判斷拇涤，爭(zhēng)分奪秒地找到有效藥，控制住了Emily的細(xì)胞因子風(fēng)暴誉结，救了Emily的命鹅士，也救了CAR-T——Emily從細(xì)胞因子風(fēng)暴中活了下來(lái)，CAR-T療法旗開(kāi)得勝搓彻，治好了她的白血病如绸。
今年，Emily 14歲了旭贬。她無(wú)癌生活七年怔接，有一個(gè)以自己名字命名的基金會(huì)，專(zhuān)門(mén)為腫瘤研究治療募款（http://emilywhiteheadfoundation.org/）稀轨。
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隨著Emily的例子被媒體廣泛報(bào)道扼脐，CAR-T療法也走到聚光燈下。幾家公司為了搶頭籌，戰(zhàn)得如火如荼瓦侮，吃瓜群眾看得好不熱鬧艰赞！后來(lái)還是諾華的藥物Kymriah搶先一步，于2017年8月成為首個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)上市的CAR-T療法肚吏。而Kite公司的藥物Yescarta則緊隨其后方妖，于同年10月獲批。
想想CAR-T療法的復(fù)雜程度罚攀，就知道它一定很貴党觅，據(jù)說(shuō)諾華的Kymriah好像是要40w+美刀？要是不考慮價(jià)格的話(huà)斋泄，對(duì)那些無(wú)藥可救的患者來(lái)說(shuō)杯瞻， CAR-T確實(shí)賦予了他們生存的機(jī)會(huì)。
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Nature Medicine雜志去年10月在一篇論文中附帶總結(jié)了多個(gè)CAR-T臨床試驗(yàn)的結(jié)果炫掐，在369個(gè)接受CAR-T治療的病例中魁莉，僅有79例復(fù)發(fā)[4]，對(duì)于已經(jīng)別無(wú)選擇募胃、絕境中的患者來(lái)說(shuō)旗唁，這樣的成功率，還是很高的摔认，很不容易逆皮。
01
在那些經(jīng)過(guò)CAR-T治療后復(fù)發(fā)的病例中，很多都是因?yàn)榘┘?xì)胞學(xué)會(huì)了自我調(diào)整参袱，不再表達(dá)能被T細(xì)胞識(shí)別的特殊信號(hào)，從而逃脫了被消滅的命運(yùn)秽梅，才導(dǎo)致了白血病的卷土重來(lái)——就好比是抹蚀，放棄白袍子、火焰紋章和橫幅等一切可識(shí)別信號(hào)的明教徒企垦，變得和普通路人一樣环壤，也就躲過(guò)了少林團(tuán)隊(duì)以及六大門(mén)派的圍攻。
02
上面提到的這篇論文[4]钞诡，講述的是由來(lái)自CAR-T重鎮(zhèn)費(fèi)城的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的郑现、另一種與CAR-T制造技術(shù)有關(guān)的白血病耐藥、復(fù)發(fā)的機(jī)制：一位B-ALL患者的T細(xì)胞通過(guò)抽血被提取出去荧降、在體外培養(yǎng)和改造的同時(shí)接箫，有一個(gè)白血病胚細(xì)胞也混在T細(xì)胞當(dāng)中，接受了改造朵诫，最終導(dǎo)致其白血病復(fù)發(fā)辛友。
“白血病胚細(xì)胞被改造”的結(jié)果，就是它表面的特殊信號(hào)被掩蓋了剪返，不再被T細(xì)胞識(shí)別废累，從而逃脫了攻擊邓梅，再不斷自我復(fù)制，從星星之火變成燎原——這就相當(dāng)于是明教的人剃光頭發(fā)邑滨、混進(jìn)了少林當(dāng)臥底日缨、在光明頂覆滅之后再卷土重來(lái)吧。
費(fèi)城的研究團(tuán)隊(duì)又仔細(xì)分析了其它患者樣本掖看，發(fā)現(xiàn)這個(gè)情況是無(wú)獨(dú)有偶的匣距，因此這算是一種新的抗藥復(fù)發(fā)機(jī)制。這說(shuō)明乙各，現(xiàn)在已經(jīng)很?chē)?yán)格了的CAR-T制造技術(shù)墨礁，還是需要不斷改進(jìn)，才能在體外培養(yǎng)改造的T細(xì)胞中更嚴(yán)格地避免癌細(xì)胞的污染耳峦、以及隨后可能會(huì)產(chǎn)生的抗藥性恩静。
03
而 “移禍江東”，就是現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)的第三種癌細(xì)胞對(duì)CAR-T療法抗藥蹲坷、復(fù)發(fā)的方式了驶乾。
研究人員發(fā)現(xiàn)，有一些經(jīng)過(guò)CAR-T治療后復(fù)發(fā)的患者循签，他們的癌細(xì)胞還保留著能被T細(xì)胞識(shí)別的特殊信號(hào)——雖然表達(dá)水平有所降低级乐，畢竟這些信號(hào)還在，為什么T細(xì)胞不能識(shí)別信號(hào)县匠、殺滅癌細(xì)胞呢风科？
通過(guò)在小鼠模型里的研究，他們發(fā)現(xiàn)乞旦，癌細(xì)胞是通過(guò)一種叫做“胞啃作用”（trogocytosis）的方法贼穆，把自己身上的特殊信號(hào)給轉(zhuǎn)移到T細(xì)胞身上去了[1]——這樣一來(lái)，不但降低了癌細(xì)胞自己的特殊信號(hào)兰粉、減少了被攻擊的可能故痊，還能引起T細(xì)胞之間的自相殘殺和疲敝——T細(xì)胞減少攻擊性，癌細(xì)胞也就躲過(guò)了一劫玖姑。
這個(gè)愕秫，差不多就是在六大派圍攻光明頂之際，昆侖派的營(yíng)地被掛上了“先誅少林……”的橫幅焰络，從而引發(fā)六大派內(nèi)斗戴甩、光明頂?shù)靡源⒌囊馑及伞?/p>
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不是啊，其實(shí)不是的舔琅。
劍橋大學(xué)有位卷卷頭發(fā)的Gerard Evan先生等恐，最近在Nature上發(fā)表了一篇書(shū)評(píng)文章，評(píng)論Michael S. Kinch 的新書(shū) The End of the Beginning: Cancer, Immunity, and the Future of a Cure 的時(shí)候，對(duì)科普寫(xiě)作中常見(jiàn)的把癌細(xì)胞擬人化的寫(xiě)法课蔬，提出了一定的批評(píng)囱稽，認(rèn)為這種寫(xiě)法會(huì)誤導(dǎo)讀者對(duì)腫瘤細(xì)胞科學(xué)的理解。（https://www.nature.com/articles/d41586-019-01100-1）
他是這么說(shuō)的：“癌癥沒(méi)有大腦二跋、沒(méi)有計(jì)劃战惊、沒(méi)有自由意志；它們既沒(méi)有美德也不存在惡意扎即。對(duì)于癌細(xì)胞來(lái)說(shuō)吞获，不存在‘粗心’或者‘大膽’的做法，沒(méi)有所謂的細(xì)胞決定不執(zhí)行常規(guī)功能的‘選擇’谚鄙，也不存在主動(dòng)利用T細(xì)胞當(dāng)作盾牌的做法各拷。癌細(xì)胞沒(méi)有邪惡的主觀意志，它們只是由于軟件故障而自動(dòng)運(yùn)行的機(jī)器人闷营。”
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Cancers have no brain, no plan, no free will; they bear neither virtue nor malice. Cancer cells do not exhibit "carelessness" and are not "audacious"; there are not "choices by a cell not to perform its regular housekeeping chores" or to use T cells as "human shields". Cancer cells are automatons that act because of corrupted software, not evil purpose. We must never forget that people with cancer are patients — not contestants locked in some epic struggle with their disease.
我覺(jué)得他說(shuō)的是很有道理的烤黍。雖然我自己在跟別人解釋一些現(xiàn)象的時(shí)候，也免不了會(huì)用到擬人的說(shuō)法和比喻傻盟。
但是速蕊，癌細(xì)胞并沒(méi)有心機(jī)、不會(huì)思考娘赴，它們也并沒(méi)有主動(dòng)地刻意設(shè)計(jì)出各種逃脫CAR-T療法（或者其它療法）的生存策略规哲。
癌細(xì)胞的耐藥和復(fù)發(fā)，與英國(guó)斑點(diǎn)蛾诽表、耐藥細(xì)菌一樣唉锌，都是自然選擇的結(jié)果：不同的癌細(xì)胞在不同的時(shí)間、地點(diǎn)做著不一樣的動(dòng)作竿奏，那些被抗癌療法殺死了的糊秆，便是被殺死了，變成過(guò)眼云煙议双。但是在數(shù)不勝數(shù)的癌細(xì)胞中，倘若剛好其中有細(xì)胞能夠偶然地逃脫療法捉片、偶然地存活下來(lái)平痰、偶然地卷土重來(lái)……這些經(jīng)過(guò)抗癌療法的篩選后還活著、復(fù)發(fā)的癌細(xì)胞后代伍纫，就會(huì)造成新的宗雇、可能更大的麻煩，自然也就被發(fā)現(xiàn)了莹规。
而我們這些搞基礎(chǔ)科研的人赔蒲，在面對(duì)這個(gè)自然界茫茫多的可能性時(shí)，在無(wú)垠的偶然里，可以說(shuō)是從事著一份盲人摸象般的工作舞虱，只能盡力去更多地了解這些自然選擇的真相和邏輯欢际，以便更好地推測(cè)有可能會(huì)發(fā)生的狀況，從而尋找和準(zhǔn)備更多的對(duì)策矾兜。
希望有一天损趋，我們知道的足夠多，就可以兵來(lái)將擋椅寺、水來(lái)土掩浑槽，能給癌癥患者提供更安全有效不復(fù)發(fā)的治療方法。
有王告大臣：“汝?duì)恳幌髞?lái)示眾盲者返帕⊥┎＃”……時(shí)彼眾盲各以手觸，大王即喚眾盲各各問(wèn)言：“象類(lèi)何物荆萤？”觸牙者即言“象形如蘿菔根”镊靴；其觸耳者言象“如箕”；其觸頭者言象“如石”观腊；其觸鼻者言象“如杵”邑闲；其觸腳者言象“如臼”；其觸脊者言象“如床”梧油；其觸腹者言象“如甕”苫耸，其觸尾者言象“如繩”。
——《瞎子觸象》
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作者（自我）介紹
菜菜儡陨，科學(xué)女青年褪子，哈佛醫(yī)學(xué)院講師。
參考文獻(xiàn)
1. Hamieh, M. et al. CAR T cell trogocytosis and cooperative killing regulate tumour antigen escape. Nature 568, 112-116, doi:10.1038/s41586-019-1054-1 (2019).
2. Cazaux, M. et al. Single-cell imaging of CAR T cell activity in vivo reveals extensive functional and anatomical heterogeneity. J Exp Med, doi:10.1084/jem.20182375 (2019).
3. June, C. H. & Sadelain, M. Chimeric Antigen Receptor Therapy. The New England journal of medicine 379, 64-73, doi:10.1056/NEJMra1706169 (2018).
4. Ruella, M. et al. Induction of resistance to chimeric antigen receptor T cell therapy by transduction of a single leukemic B cell. Nat Med 24, 1499-1503, doi:10.1038/s41591-018-0201-9 (2018).
《返樸》骗村，致力好科普嫌褪。國(guó)際著名物理學(xué)家文小剛與生物學(xué)家顏寧聯(lián)袂擔(dān)任總編，與幾十位學(xué)者組成的編委會(huì)一起胚股，與你共同求索笼痛。關(guān)注《返樸》（微信號(hào)：fanpu2019）參與更多討論。
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