美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會是歷史最悠久浇坐、規(guī)模最大的腫瘤研究學(xué)術(shù)盛宴睬捶，也是全球癌癥研究及新藥研發(fā)的風(fēng)向標，會議匯集了腫瘤研究的最新進展吗跋。今天我們回顧一下 AACR 2022 有哪些我們不容錯過的腫瘤磷酸化蛋白組學(xué)研究侧戴。 蛋白的磷酸化是一種可逆修飾，依靠多種激酶和磷酸酶實現(xiàn)復(fù)雜而精準的生物調(diào)控跌宛，在細胞增殖酗宋、存活、凋亡疆拘、代謝蜕猫、轉(zhuǎn)錄以及分化中具有重要作用。蛋白的磷酸化異常通常會導(dǎo)致細胞增殖紊亂哎迄，致使腫瘤發(fā)生回右，因此磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)已經(jīng)成為癌癥研究及腫瘤藥物研發(fā)的熱點領(lǐng)域。

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本次 AACR 會議收錄了來自 5 個國家的 16 篇磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)研究摘要漱挚。

從內(nèi)容上來看翔烁，關(guān)于靶點發(fā)現(xiàn)的內(nèi)容最多，有 6 篇文章旨涝；其次是腫瘤耐藥性及腫瘤分型蹬屹，分別有 4 篇文章；另外還有 1 篇有關(guān)種系突變與體細胞突變關(guān)系的機制研究白华，和 1 篇介紹磷酸化在線生物信息分析工具的研究慨默。

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圖2：內(nèi)容及樣本類型

從靶點上看，文章涉及的靶點非常廣泛弧腥，不僅包括傳統(tǒng)的酪氨酸激酶（RET厦取、CLK3、EGFR等）和絲蘇氨酸激酶（CDK9管搪、mTOR虾攻、AKT等）铡买，還包括非激酶靶點，如：免疫B細胞跨膜受體 CD22台谢、熱休克蛋白 HSP90寻狂、DNA 結(jié)合蛋白 SOX9 等，說明磷酸化蛋白組學(xué)同樣適用于其他非激酶靶點的發(fā)現(xiàn)朋沮。

圖3：靶點

從樣本類型和樣本數(shù)目上看蛇券，主要為細胞和臨床病例，還包括 1 篇 PDX 模型用于驗證分析樊拓，其中利用臨床病例進行藥物靶點發(fā)現(xiàn)的文章收錄了 32 例患者纠亚，而分子分型收錄的病例數(shù)相對較多，分別有 26 例筋夏、75 例和 143 例蒂胞。?

從癌癥類型上看，摘要共涉及 9 大癌種条篷，包括：

結(jié)直腸癌（2）骗随、

成神經(jīng)細胞瘤（2）、

膠質(zhì)瘤（2）赴叹、

卵巢癌（2）鸿染、

前列腺癌（1）、

甲狀腺髓樣癌（1）乞巧、

白血舱墙贰（1）、

肺癌（1）绽媒、

膀胱癌（1）

還有 3 篇為泛癌分析蚕冬，說明磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)在癌癥研究領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用。

圖4：癌癥種類

以下是精選的 8 篇摘要內(nèi)容概述：

2958號摘要來自芬蘭University of Turku大學(xué)Westermarck團隊是辕。他們用磷酸化組學(xué)發(fā)現(xiàn)了PP2A磷酸酶及相關(guān)磷酸化位點是癌癥表觀遺傳調(diào)控的關(guān)鍵開關(guān)囤热。

RAS激酶介導(dǎo)的致癌轉(zhuǎn)化需要同時抑制PP2A磷酸酶，但二者相互作用的分子基礎(chǔ)尚不清楚获三。首先旁蔼，作者用轉(zhuǎn)錄組學(xué)和表觀組學(xué)發(fā)現(xiàn)RAS和PP2A的功能會聚到對表觀遺傳的調(diào)控。隨后石窑，磷酸化蛋白組學(xué)發(fā)現(xiàn)了RAS和PP2A是通過調(diào)控gene repressor complex上的關(guān)鍵磷酸化位點開關(guān)牌芋，在全局地調(diào)控表觀遺傳蚓炬。這一研究為靶向PP2A的療法提供了新的依據(jù)和思路松逊。

3607號摘要來自美國科羅拉多大學(xué)Kohler團隊。他們用磷酸化組學(xué)找到了CD22-CART低抗原耐藥的分子機制肯夏，并設(shè)計驗證了能克服耐藥的新CART经宏。

CART的臨床效果受抗原水平的影響很大犀暑，比如CD22-CART的臨床試驗表明，雖然大于70%的患者能實現(xiàn)完全緩解烁兰，但他們中的絕大部分都會復(fù)發(fā)耐亏。復(fù)發(fā)癌細胞的CD22抗原水平低于CART起效所需要的水平。作者用磷酸化組學(xué)對比了CART在識別CD22抗原高水平和低水平癌細胞情況下的細胞信號沪斟，發(fā)現(xiàn)LAT蛋白的多個磷酸化位點在CD22低水平的情況下沒能被激活广辰。于是，作者針對性地設(shè)計了包含激活態(tài)LAT的新CART（ALA-CART）, 在動物模型中表現(xiàn)出優(yōu)秀的對CD22低水平癌細胞的殺傷力和持久療效主之。

3912號摘要來自美國國家癌癥研究所Lowy團隊择吊。他們開發(fā)了一個網(wǎng)頁可視化工具cProSite來展示和分析CPTAC積累的海量癌癥蛋白組學(xué)數(shù)據(jù)。

不需要精深的生物信息訓(xùn)練或繁瑣的分析代碼槽奕，cProSite能給普通生物學(xué)工作者提供以下功能：

1) 不同癌癥或癌旁組織蛋白表達水平對比?

2）不同癌癥或癌旁組織的蛋白磷酸化水平或相對該蛋白總量的磷酸化水平對比?

3）兩個蛋白的表達水平几睛，磷酸化水平或相對磷酸化水平的相關(guān)性分析?

4）蛋白組學(xué)數(shù)據(jù)與轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)的相關(guān)性分析。

目前粤攒，它收錄了11種癌癥的數(shù)據(jù)所森。cProSite源代碼可于github上公開查看。開發(fā)記錄顯示它正在活躍開發(fā)中夯接。

4014號摘要來自美國哥倫比亞大學(xué)Lavarone團隊焕济。他們用磷酸化組學(xué)為膠質(zhì)母細胞瘤4種特征亞型中的三種找到了靶點。

多組學(xué)確定4種分子分型以后钻蹬，作者用磷酸化組學(xué)為其中的三個亞型找到了可以干預(yù)的靶點：分別是DNA-PK激酶, PKC激酶和OXPHOS氧化磷酸化通路吼蚁。作者還對這些靶點進行了實驗驗證。為了指導(dǎo)臨床病人快速精準分型问欠，作者還開發(fā)并公開了分型算法肝匆。該算法可用于評估更多的回顧性臨床研究樣本或作為前瞻性臨床研究的病人入組工具。

6192號摘要來自新加坡中央醫(yī)院Wong團隊顺献。他們用磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌患者中 ERK/AKT 可能*不*是 KRAS 信號通路被抑制時的效應(yīng)器旗国。

由于KRAS蛋白的特殊結(jié)構(gòu)，抑制劑很難與之結(jié)合注整，因此許多學(xué)者專注于設(shè)計抑制 KRAS 下游信號通路（如RAF/MEK/ERK 和 PI3K/AKT）的靶向藥物能曾，然而迄今為止仍未見針對結(jié)直腸癌（CRC）的臨床應(yīng)用。作者運用磷酸化蛋白組學(xué)發(fā)現(xiàn)肿轨，腫瘤組織中 phospho-ERK1/2 和 phospho-Akt1/2/3 水平與癌旁組織相當寿冕，甚至更低，而且與 KRAS 突變狀態(tài)和腫瘤階段無關(guān)椒袍。轉(zhuǎn)錄組學(xué)結(jié)果也表明 RAF/MEK/ERK 信號通路在 CRC 中并沒有被激活驼唱。由此表明，抑制 RAF/MEK/ERK 和 PI3K/AKT 信號可能對 CRC 無效反而有害驹暑，因為在癌旁組織中發(fā)現(xiàn)了磷酸化 ERK1/2高度表達玫恳，說明其可能與結(jié)腸的正常功能相關(guān)辨赐。因此需要重新評估 RAF/MEK/ERK 或 PI3K/AKT 作為藥物試驗生物標志物的合理性。

154號摘要來自美國羅斯威爾公園綜合癌癥中心Gelman團隊京办。他們利用磷酸化蛋白組學(xué)發(fā)現(xiàn)了新的 AKT 亞型首選底物并且可作為抑制轉(zhuǎn)移性前列腺癌 (mPC) 的潛在靶標掀序。

PI3K/AKT 抑制劑對 PC 療效不佳可能與 PI3K 和 AKT 存在多種異構(gòu)亞型相關(guān)，作者前期研究表明 ?mPC 腫瘤進程主要依賴于 AKT2-信號通路惭婿，而傳統(tǒng)的分析方法無法區(qū)分AKT首選直接底物和間接底物不恭，為解決這一問題，作者采用了新型的磷酸化蛋白組學(xué)方法财饥。首先作者發(fā)現(xiàn)了很多 AKT 亞型的特異性县袱、首選和共享底物，其中包括很多以前未被識別到的底物佑力。同時作者還比較了 PTEN 基因及 AKT 不同亞型引起的磷酸化差異式散，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二者并不相關(guān)，這表明 PTEN 除了可以導(dǎo)致 AKT 激活外打颤，還可能具有其他作用暴拄。這些數(shù)據(jù)將有助于開發(fā)用于抑制 mPC 進程的 AKT 亞型特異性抑制劑。

165號摘要來自美國亞利桑那大學(xué)Thorne團隊编饺。他們利用磷酸蛋白質(zhì)組學(xué)發(fā)現(xiàn)協(xié)同抑制激酶 GSK3 和 CLK3 可以殺死腫瘤細胞乖篷，其作用機制可能與 WNT 通路相關(guān)。

GSK3 是一種與細胞增殖等多條信號通路密切相關(guān)的激酶透且，為找到與之相互作用最強的激酶撕蔼，作者首先開展了激酶組學(xué)的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)激酶 CLK3 與 GSK3 相互作用最強秽誊。CLK3 是 CDC 樣激酶家族成員之一锅论，是一種雙特異性激酶讼溺，同時也是結(jié)腸癌預(yù)后不良的生物標志物。隨后作者進行了磷酸蛋白組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)的研究最易，發(fā)現(xiàn) ?CLK3 可能會影響 mRNA 剪切怒坯，進而促進 WNT 信號通路，導(dǎo)致腸祖細胞的干性及腫瘤的形成藻懒。這些數(shù)據(jù)突出了 CLK3 在腸腫瘤干細胞中起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用剔猿。

406號摘要來自瑞典隆德大學(xué)Julhash Uddin Kazi團隊。他們利用磷酸蛋白質(zhì)組學(xué)揭示了化療中的耐藥機制嬉荆。

受體酪氨酸激酶 AXL 的組成性激活是化療耐藥的一個重要現(xiàn)象归敬，但其機制并不明確。作者首先開展了一系列體外實驗，當 AXL 被敲低時弄慰，細胞遷移率和腫瘤形成效率降低，而且 AXL 抑制劑與化療具有協(xié)同作用蝶锋。隨后作者進行了磷酸化蛋白組學(xué)研究陆爽，結(jié)果表明，AXL 的過表達及其酪氨酸磷酸化可能是導(dǎo)致化療耐藥的原因扳缕。另外慌闭，酪氨酸激酶抑制劑會導(dǎo)致 AXL 表達上調(diào)，而 CDK9 抑制劑則可以完全阻斷 AXL 表達躯舔。因此驴剔，激活激酶信號是遏制AXL 必需的，也是靶向AXL解決化療耐藥所必需的粥庄。

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隨著磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)的快速發(fā)展，已經(jīng)大大加深并將持續(xù)推進人們對腫瘤等疾病的認知和理解惜互。

基因組技術(shù)在過去十幾年創(chuàng)造了巨大價值布讹。未來，蛋白質(zhì)組學(xué)將帶來更加廣闊的空間训堆。