過去二十年中最重要的醫(yī)學發(fā)現(xiàn)之一：炎癥不僅僅涉及少數(shù)幾種特定的疾病恋沃，而且涉及多種精神和身體健康問題峰搪，這些問題主導著當今世界范圍內(nèi)的發(fā)病率和死亡率愕难。

慢性炎性疾病已被認為是當今世界上最重要的死亡原因嵌洼，超過50%的死亡可歸因于炎癥相關(guān)疾病，如缺血性心臟病祝沸、中風矮烹、癌癥、糖尿病罩锐、慢性腎病奉狈、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)以及自身免疫和神經(jīng)退行性疾病。因此我們把炎癥叫做“萬病之源”涩惑！

越來越多的證據(jù)表明仁期，發(fā)生慢性炎癥的風險可以追溯到人體發(fā)展的很早期，而其影響會持續(xù)一生竭恬，影響成年期健康和死亡風險跛蛋。

炎癥

炎癥是抵御有害物質(zhì)入侵生命的一種防御機制，其特征是免疫和非免疫細胞的激活萍聊，消除病原體和促進組織修復和恢復來保護宿主免受細菌问芬、病毒悦析、毒素和感染寿桨。

簡單來說，當身體遭受傷害或感染時强戴，免疫系統(tǒng)會通過發(fā)動炎癥反應來保護組織和修復受損的區(qū)域亭螟。炎癥是身體自然的免疫反應，其主要目的是引起血管擴張和增加血流量骑歹，以便讓免疫細胞和營養(yǎng)物質(zhì)盡快到達受傷或感染的區(qū)域预烙。炎癥通常表現(xiàn)為紅腫、疼痛和局部體溫升高等癥狀道媚，這是因為炎癥引起了局部血管擴張和滲出扁掸。這種反應有助于防止病原體進一步擴散，并協(xié)助組織修復最域。

正常的炎癥反應是有時效性的谴分，其特征是，當威脅存在時镀脂，炎癥活動進行牺蹄，一旦威脅過去，炎癥活動就會消失薄翅。然而沙兰，某些社會氓奈、心理、環(huán)境和生物因素的存在阻止了急性炎癥的消退鼎天，并進而導致低度舀奶、非感染性系統(tǒng)性慢性炎癥(SCI)的狀態(tài)，其特征在于免疫細胞的激活训措，免疫成分通常與在急性疾病發(fā)生期間不同伪节。

炎癥反應從短期到長期的變化，會導致免疫耐受的崩潰绩鸣，并導致所有組織和器官以及正常細胞生理的重大改變怀大，從而增加年輕人和老年人患各種非傳染性疾病的風險。

系統(tǒng)性慢性炎癥(SCI)的原因和導致的疾病

慢性炎癥的來源

慢性炎癥通常隨著年齡的增長而增加呀闻，研究表明化借，老年人具有較高的循環(huán)細胞因子、趨化因子和急性期蛋白水平捡多。

免疫系統(tǒng)在中青年階段達到顛峰蓖康，隨即開始逐漸衰老。

老年人的系統(tǒng)性慢性炎癥狀態(tài)垒手，部分是由細胞衰老所引起的蒜焊，其特征是細胞增殖的停滯及多種衰老相關(guān)分泌表型（Senescence-associated secretory phenotype, SASP）的發(fā)展。SASP突出特征之一是促炎細胞因子科贬，趨化因子和其他促炎分子的分泌增加泳梆。該表型的衰老細胞可以反過來促進多種慢性疾病，包括胰島素抵抗榜掌，肺動脈高壓优妙，慢性阻塞性肺病，肺氣腫憎账，阿爾茨海默病和帕金森病套硼，黃斑變性，骨關(guān)節(jié)炎以及癌癥等等胞皱。

慢性炎癥的內(nèi)源性原因包括DNA損傷邪意、功能障礙的端粒、表觀基因組破壞反砌、促有絲分裂信號和氧化應激雾鬼。非內(nèi)源性因素被認為包括慢性感染，生活方式導致的肥胖于颖，微生物菌群失調(diào)呆贿，不健康飲食，巨大壓力，晝夜節(jié)律混亂,以及環(huán)境和工業(yè)污染等等做入。

不過根據(jù)最新研究冒晰，隨著社會發(fā)展和工業(yè)化進程，現(xiàn)在的老年人和年輕人的慢性炎癥相關(guān)疾病發(fā)病率顯著增加竟块。一項對210名8到82歲健康雙胞胎的研究發(fā)現(xiàn)壶运，非遺傳因素是個體之間慢性炎癥差異的最大原因，暴露于環(huán)境因素是慢性炎癥的主要驅(qū)動因素浪秘。

干細胞與慢性炎癥

干細胞是一類具有自我更新能力和多向分化潛能的細胞蒋情，它們可以分化為各種不同類型的細胞并修復或替代受損組織。在炎癥過程中耸携，干細胞具有一些特殊的作用和機制棵癣，可以針對慢性炎癥發(fā)揮治療作用。

抗炎作用

01

干細胞具有抗炎特性夺衍，可以通過抑制炎癥反應來減輕炎癥癥狀狈谊。它們分泌一系列抗炎因子，如細胞因子和生長因子沟沙，這些因子具有抗炎和組織修復的作用河劝。

免疫調(diào)節(jié)

02

干細胞可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的功能，平衡炎癥過程矛紫。它們可以調(diào)節(jié)免疫細胞的活性赎瞎，抑制過度的炎癥反應，并促進免疫耐受性颊咬，從而減輕慢性炎癥务甥。

細胞修復和再生

03

干細胞具有細胞修復和再生能力，可以分化為受損組織所需的細胞類型贪染，促進組織修復和再生缓呛。它們可以修復受損的血管催享、神經(jīng)和組織結(jié)構(gòu)杭隙，并促進新細胞的生長和分化。

血管生成

04

干細胞可以促進新的血管生成因妙，增加受損區(qū)域的血液供應和氧氣輸送撼唾，從而促進組織修復和再生诡蜓，并減輕炎癥引起的缺血狀態(tài)。

調(diào)節(jié)基質(zhì)重塑

05

干細胞可以調(diào)節(jié)炎癥過程中的基質(zhì)重塑，改善受損組織的結(jié)構(gòu)和功能芽死。它們可以分泌細胞外基質(zhì)相關(guān)蛋白，促進受損區(qū)域的重建和修復屯耸。

干細胞的免疫抑制機制主要通過分泌IDO护锤、TGF-b、NO、PGE2等因子炉媒、外泌體和細胞間連接踪区，調(diào)節(jié)多種免疫細胞包括T、B吊骤、NK和巨噬細胞缎岗。其中T細胞是MSC免疫抑制的主要靶細胞，可以抑制幼稚T細胞向促炎細胞Th1或Th17白粉、Tfh的極化传泊，促進幼稚T細胞向調(diào)節(jié)性免疫細胞Treg的分化，并間接通過T細胞抑制B細胞的增殖和分化鸭巴。此外眷细，MSC可以直接抑制B細胞向漿細胞的分化，促進B細胞向Breg細胞的分化鹃祖。MSCs促進巨噬細胞向炎癥抑制表型M2極化薪鹦，并抑制DC的成熟。

干細胞與炎癥相關(guān)疾病

傳統(tǒng)一般應用激素類藥物或非甾體抗炎藥通常用于緩解難治性炎癥性疾病和自身免疫性疾病的癥狀惯豆，然而這些藥物極有可能引起意想不到的副作用池磁。近年來，由于其顯著的免疫調(diào)節(jié)功效楷兽，基于干細胞的治療在治療免疫疾病方面顯示出巨大的潛力地熄。

紅斑狼瘡

01

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種由過度免疫反應引起的自身免疫性疾病，導致組織壞死或器官炎癥芯杀。SLE患者的T細胞和B細胞功能紊亂端考，促炎細胞因子的表達水平高于健康人。

最近的一些臨床試驗也證明了干細胞在SLE患者中的安全性和治療效果揭厚。例如却特，I期臨床試驗(臨床試驗編號:NCT03171194)在2017年4月至2018年10月期間對6名活動期SLE成年參與者進行的研究證明了臍帶間充質(zhì)干細胞的安全性和有效性。在輸注MSCs后筛圆，在5名患者中檢測到增加的移行B細胞以及減少的活化的幼稚B細胞裂明，增加的Helios+2例患者發(fā)現(xiàn)Treg細胞，所有患者GARP-轉(zhuǎn)化生長因子β顯著升高太援。

另一項近期I期臨床試驗(臨床試驗編號:NCT03174587)在2017年5月至2019年11月期間進行的研究證實闽晦，干細胞可以在一定程度上緩解炎癥癥狀，并且在該試驗中觀察到自身抗體的產(chǎn)生減少和免疫細胞活性的調(diào)節(jié)提岔。這些研究表明了間充質(zhì)干細胞的安全性和顯著的治療效果仙蛉。

克羅恩病

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克羅恩病(CD)是一種炎癥性腸病，主要影響末端回腸和右結(jié)腸碱蒙，導致腹痛荠瘪、腸梗阻、腹瀉和其他消化系統(tǒng)疾病，CD的特征是Th1細胞誘導的嚴重結(jié)腸炎癥哀墓，并且與促炎細胞因子的高表達水平相關(guān)鞭莽。

在一項自體間充質(zhì)干細胞的實驗性研究治療中，12名CD患者中有7名癥狀得到緩解麸祷，表明基于間充質(zhì)干細胞治療的可行性澎怒。高等發(fā)現(xiàn)MSC給藥可通過調(diào)節(jié)腸上皮細胞增殖和改善T細胞免疫功能來減輕結(jié)腸炎的嚴重程度。最近的雙盲對照III期試驗(臨床試驗編號:NCT01541579)對212名CD患者進行的研究評估了MSC治療的療效阶牍，并報道了MSC治療的患者獲得了更好的臨床緩解且不良反應更少喷面。該試驗的長期隨訪研究證明了間充質(zhì)干細胞治療的長期安全性和良好耐受性。

另一項I/II期試驗(臨床試驗編號:NCT01144962)顯示了注射同種異體骨髓來源的間充質(zhì)干細胞是促進CD患者療效的良好策略走孽，并且在該試驗中未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的不良反應惧辈。此外，一項I期研究(臨床試驗編號:NCT01915927)在肛周CD患者中進行的研究表明磕瓷，將自體MSCs轉(zhuǎn)移到生物可吸收基質(zhì)中減少了受傷瘺的長度和直徑盒齿，實現(xiàn)了臨床愈合和放射照相標記反應。

移植物抗宿主病

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移植物抗宿主病(GVHD)是一種嚴重的多系統(tǒng)炎癥性疾病困食，由同種異體供體移植物中的T細胞在移植后靶向受體靶細胞的細胞毒性攻擊引起边翁。在這種炎癥反應中，供體免疫系統(tǒng)的白細胞會排斥受體硕盹。

在II/III期臨床試驗中符匾，間充質(zhì)干細胞(JR-031)給藥明顯改善了患者的存活率，且沒有副作用瘩例。II期試驗(臨床試驗編號:NCT00504803)證明了間充質(zhì)干細胞的輸注降低了移植物抗宿主病的死亡率啊胶，但沒有消除惡性血液病患者的移植物抗腫瘤效應。另一項II期雙盲對照研究表明垛贤，輸注臍帶間充質(zhì)干細胞可緩解HLA半相合干細胞移植后的慢性GVHD癥狀焰坪。這種治療可以下調(diào)NK細胞的數(shù)量，增強Treg細胞的功能聘惦，并引起Th2亞型分化某饰。有趣的是，一項I期研究(臨床試驗編號:NCT02923375)驗證了誘導性多能干細胞衍生的間充質(zhì)干細胞治療急性GVHD的安全性和有效性部凑。此外露乏，最近的III期前瞻性試驗(臨床試驗編號:NCT02336230)在54名患有急性GVHD的兒科患者中進行的研究提供了一個可靠的結(jié)果碧浊，即輸注MSCs是類固醇治療失敗的潛在替代策略涂邀。

新冠肺炎

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冠狀病毒疾病2019(新冠肺炎)是由新型冠狀病毒病毒引起的傳染病。被病毒感染的人通常會出現(xiàn)咳嗽箱锐、發(fā)燒和疲勞比勉，甚至多器官損傷(MOD)，從這種疾病中康復的病人仍可能有一系列后遺癥。

新型冠狀病毒侵入機體后浩聋，會引起強烈的炎癥反應观蜗，伴隨著炎癥介質(zhì)的大量分泌，從而產(chǎn)生細胞因子風暴衣洁。新冠肺炎患者血漿中IL-2墓捻、IL-6、IFN-γ坊夫、單核細胞趨化肽(MCP)-1砖第、TNF-α等促炎因子水平明顯高于健康人，尤其是入住ICU的患者环凿。

2020年在北京醫(yī)院進行了一項基于MSC的治療新冠肺炎的臨床試驗梧兼。這項研究完成后，觀察到外周淋巴細胞增加智听，C反應蛋白減少羽杰，過度活化的細胞因子分泌免疫細胞消失，表明MSC治療的安全性和有效性到推。此外考赛，MSC外來體減少了肺損傷，抑制了CD4的增殖和活化+莉测，CD8+t細胞和NK細胞欲虚。相應地，在重度新冠肺炎患者中使用間充質(zhì)干細胞來源的外泌體(ExoFlo)的另一項試驗證明了這種方法的安全性和顯著的治療效果悔雹，表明間充質(zhì)干細胞外泌體可能是治療新冠肺炎的一種潛在選擇复哆。例如，雙盲對照II期試驗(臨床試驗編號:NCT04288102)招募了患有肺損傷的嚴重新冠肺炎患者腌零，對其進行間充質(zhì)干細胞輸注治療梯找。經(jīng)臍帶間充質(zhì)干細胞治療的患者，實性成分病變體積比明顯降低益涧，且無明顯副作用锈锤。

參考文獻：

1.Huang Y, Wu Q, Tam PKH. Immunomodulatory Mechanisms of Mesenchymal Stem Cells and Their Potential Clinical Applications. Int J Mol Sci. 2022 Sep 2;23(17):10023.

2.David Furman et al, Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span,Nat Med. 2019 Dec;25(12):1822-1832.

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