一衰抑、組蛋白結(jié)構(gòu)
我們都知道在細(xì)胞核中的染色體是高度壓縮的饼记，而折疊時(shí)DNA纏繞的就是組蛋白香伴。將組蛋白區(qū)域放大，我們就會(huì)看到這樣一串念珠具则，組蛋白被一根DNA序列串起來。
“核小體”是染色體的基本結(jié)構(gòu)單位具帮，一個(gè)核小體由兩個(gè)組蛋白H2A博肋，兩個(gè)組蛋白H2B，兩個(gè)組蛋白H3蜂厅，兩個(gè)組蛋白H4組成的八聚體和147bp纏繞在外面的DNA組成匪凡。
也就是說，核小體 = 組蛋白八聚體(2個(gè)H2A + 2個(gè)H2B + 2個(gè)H3 + 2個(gè)H4) + DNA(147bp)
下面是檢測(cè)到的組蛋白三維結(jié)構(gòu)示意圖掘猿〔∮危可以看到，在每種組蛋白結(jié)構(gòu)都會(huì)伸出來一小段“線頭”稠通，這是蛋白質(zhì)的N端衬衬，也叫尾巴(tail)。
事實(shí)上改橘，每個(gè)組蛋白結(jié)構(gòu)都會(huì)延伸出這個(gè)“尾巴”：
而組蛋白修飾就是在這個(gè)尾巴上進(jìn)行的滋尉。
也就是說，組成核小體核心區(qū)域的組蛋白游離在外的N-末端的氨基酸飞主，在相關(guān)酶的作用下可以發(fā)生不同的修飾狮惜。許多組蛋白修飾都能夠影響基因的轉(zhuǎn)錄活性。
二碌识、組蛋白修飾的描述規(guī)則
這種修飾時(shí)一種以共價(jià)方式進(jìn)行的蛋白質(zhì)翻譯后修飾（PTM）碾篡，包括：甲基化(me)、乙醴げ停化(ac)开泽、磷酸化(p)、泛素化胖烛、SUMO化和ADP-核糖化等等眼姐。其中最常見的修飾形式是組蛋白甲基化和乙酰化佩番。組蛋白甲基化和乙踔谄欤化狀態(tài)是否正常通常都會(huì)影響各類疾病發(fā)生，特別是在腫瘤趟畏、免疫等疾病中贡歧。
由于組蛋白修飾的類型眾多，因此在描述組蛋白修飾時(shí)，有一個(gè)規(guī)則：
組蛋白結(jié)構(gòu) + 氨基酸名稱 + 氨基酸位置 + 修飾類型
在實(shí)際的應(yīng)用中利朵，我們一般這樣寫：
H3K4me3：代表H3組蛋白的第4位賴氨酸的三甲基化
H3K14ac：代表H3組蛋白的第14位賴氨酸的乙趼上耄化
這些修飾都會(huì)影響基因的轉(zhuǎn)錄活性。而組蛋白H3是修飾最多的組蛋白绍弟。
三技即、組蛋白修飾類型
1. 組蛋白甲基化
通過組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（HMT）將甲基轉(zhuǎn)移至組蛋白突出的“尾巴”中，尤其是N末端的尾巴樟遣。
組蛋白甲基化的位點(diǎn)通常是在賴氨酸（K）和精氨酸（R）殘基上而叼。
賴氨酸可以分別被一、二豹悬、三甲基化葵陵，精氨酸殘基則可被單、雙甲基化瞻佛。
組蛋白甲基化修飾既與基因的轉(zhuǎn)錄抑制相關(guān)脱篙，又與轉(zhuǎn)錄激活相關(guān)，這取決于修飾的不同位點(diǎn)伤柄。例如：H3K4 的甲基化與基因激活相關(guān)绊困；H3K9，H3K27單甲基化與基因激活有關(guān)响迂，三甲基化與基因沉默相關(guān)考抄；H3K9，H3K27甲基化會(huì)介導(dǎo)異染色質(zhì)的形成蔗彤。
2. 組蛋白乙醮罚化
通過組蛋白乙酰化轉(zhuǎn)移酶（HAT）將乙酰輔酶A的乙跞欢簦基轉(zhuǎn)移到組蛋白氨基末端特定的賴氨酸殘基上贫途。特定基因區(qū)域的組蛋白乙酰化和去乙醮郑化是以一種非隨機(jī)的丢早、位置特異的方式進(jìn)行。組蛋白乙跹砬悖化主要通過中和賴氨酸的正電荷從而增加組蛋白末端的黏性怨酝，從而促進(jìn)核小體變得松散，使轉(zhuǎn)錄得以發(fā)生那先。所以通常組蛋白乙跖┾化與轉(zhuǎn)錄激活相關(guān)，去乙酰則與轉(zhuǎn)錄抑制相關(guān)售淡。
這些組蛋白修飾也可以共同作用來完成調(diào)控慷垮，比如，H3K9ac也與H3K14ac和H3K4me3高度共存共同作為活性基因啟動(dòng)子的標(biāo)志揍堕。
3. 其他組蛋白修飾
四料身、常見組蛋白修飾
1、H3K27ac
組蛋白H3上的第27位賴氨酸殘基發(fā)生乙躐萌祝化芹血，與較高的轉(zhuǎn)錄激活有關(guān)，因此被定義為活性增強(qiáng)子信號(hào)递瑰，H3K27ac在TSS（轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)）的近端遠(yuǎn)端都有發(fā)現(xiàn)祟牲。
1.1、賴氨酸的乙醵恫浚化與去乙酰化
蛋白質(zhì)通常在賴氨酸殘基上發(fā)生乙跻槎瑁化慎颗，這個(gè)反應(yīng)依賴于乙酰輔酶A作為乙酰基團(tuán)的供體言询。在組蛋白乙醺┪化和去乙酰化過程中运杭，組蛋白在N-末端賴氨酸殘基上乙醴虬。化和去乙酰化辆憔，是基因調(diào)控的一部分撇眯。這些反應(yīng)是由具有組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)或組蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性的酶催化的虱咧，盡管HATs和HDACs也可以改變非組蛋白的乙跣荛唬化狀態(tài)。通過乙跬笱玻化和去乙跣梗化對(duì)轉(zhuǎn)錄因子、效應(yīng)蛋白绘沉、分子伴侶（molecular chaperones）和細(xì)胞骨架蛋白的調(diào)控是一種重要的翻譯后調(diào)控機(jī)制煎楣。這些調(diào)節(jié)機(jī)制類似于激酶和磷酸酶作用下的磷酸化和去磷酸化。蛋白質(zhì)的乙醭瞪。化狀態(tài)不僅可以改變其活性择懂，而且最近有研究表明，這種翻譯后修飾還可以與磷酸化帖世、甲基化休蟹、泛素化沸枯、素酰化等相互作用赂弓，以動(dòng)態(tài)控制細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)绑榴。
1.2、與H3K4me1的平衡
由于H3K27ac和H3K27me3修飾在組蛋白尾部的相同位置盈魁，它們相互拮抗翔怎。H3K27ac常用于尋找活性增強(qiáng)子和平衡增強(qiáng)子，這些增強(qiáng)子是由含有所有增強(qiáng)子的另一個(gè)增強(qiáng)子標(biāo)記H3K4me1減去的
1.3杨耙、基因上調(diào)
乙醭嗵祝化通常與基因的上調(diào)有關(guān)。H3K27ac是一個(gè)積極的增強(qiáng)標(biāo)記珊膜。它存在于基因的遠(yuǎn)端和近端區(qū)域容握。它在轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)(TSS)中富集。H3K27ac與H3K27me3共享一個(gè)位置车柠，它們之間存在拮抗作用剔氏。
2、H3K27me3
H3K27me3是組蛋白H3上的27位賴氨酸發(fā)生三甲基化竹祷，這種三甲基化通過形成異染色質(zhì)區(qū)域下調(diào)附近基因谈跛。
2.1 機(jī)制與功能
在賴氨酸27上放置抑制標(biāo)記需要通過轉(zhuǎn)錄因子募集染色質(zhì)調(diào)節(jié)子。 這些修飾物要么是組蛋白修飾復(fù)合物（這些復(fù)合物可以共價(jià)修飾組蛋白以在核小體周圍移動(dòng)并打開染色質(zhì)）塑陵，要么是染色質(zhì)重塑復(fù)合體（涉及核小體的移動(dòng)而無需直接修飾它們）感憾。如H3K27me3所見，這些組蛋白標(biāo)記可以用作其他共激活因子的土罨ǎ靠位點(diǎn)（docking sites）阻桅。 這是通過組蛋白甲基化和色域相互作用通過多梳介導(dǎo)的基因沉默而發(fā)生的。 聚梳抑制復(fù)合物（PRC）彭则； PRC2通過組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶活性介導(dǎo)賴氨酸27上組蛋白3的三甲基化鳍刷。 該標(biāo)記可以募集PRC1，它將結(jié)合并促進(jìn)染色質(zhì)的緊實(shí)俯抖。H3K27me3與DNA損傷修復(fù)有關(guān)输瓜，尤其是由同源重組導(dǎo)致的雙鏈破裂。
2.2 與其他修飾的關(guān)系
H3K27可以進(jìn)行發(fā)生多種其他修飾芬萍∮却В可以以單甲基和二甲基狀態(tài)存在。單甲基與二甲基的研究不如三甲基清楚柬祠。然而北戏，PCR2倍認(rèn)為與H3K27me相關(guān)的所有不同的甲基化有關(guān)。
H3K27me1與轉(zhuǎn)錄的促進(jìn)有關(guān)漫蛔，并且可以在轉(zhuǎn)錄的基因中積累嗜愈。組蛋白-組蛋白相互作用在此過程中起作用旧蛾。這種調(diào)控是通過依賴Setd2的H3K36me3累積發(fā)生的。
H3K27me2廣泛分布在核心組蛋白H3中蠕嫁，并被認(rèn)為通過抑制非細(xì)胞型特異性增強(qiáng)子發(fā)揮保護(hù)作用锨天。最終，這導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄失活剃毒。[9]
乙醪“溃化通常與基因的上調(diào)有關(guān)。 H3K27ac中就是這種情況赘阀，它是一個(gè)有效的增強(qiáng)標(biāo)記益缠。它存在于基因的遠(yuǎn)端和近端區(qū)域。它豐富了轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)（TSS）基公。 H3K27ac與H3K27me3共享一個(gè)位置幅慌，并且它們以拮抗的方式相互作用。
H3K27me3通常在二價(jià)結(jié)構(gòu)域中與H3K4me3相互作用轰豆。這些結(jié)構(gòu)域通常在胚胎干細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)欠痴，對(duì)于適當(dāng)?shù)募?xì)胞分化至關(guān)重要。 H3K27me3和H3K4me3決定一個(gè)細(xì)胞是否仍未指定或最終分化秒咨。小鼠中的Grb10基因利用了這些二價(jià)結(jié)構(gòu)域。 Grb10顯示印跡的基因表達(dá)掌挚∮晗基因從一個(gè)親本等位基因表達(dá)，而同時(shí)在另一親本等位基因中沉默吠式。[13]
其他特征明確的修飾是H3K9me3以及H4K20me3陡厘，就像H3K27me3一樣，它們通過形成異色區(qū)域與轉(zhuǎn)錄抑制相關(guān)特占。 H3K27糙置，H3K9和H4K20的單甲基化都與基因激活有關(guān)
3、H3K4me3
H3K4me3是組蛋白H3蛋白的第4個(gè)賴氨酸殘基處的三甲基化是目。H3K4me3通常與附近基因的轉(zhuǎn)錄激活有關(guān)谤饭。 H3K4三甲基化通過NURF復(fù)合物通過染色質(zhì)重塑來調(diào)節(jié)基因表達(dá)。這使得染色質(zhì)中的DNA更容易被轉(zhuǎn)錄因子所利用懊纳，從而允許基因在細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄和表達(dá)揉抵。具體來說，研究發(fā)現(xiàn)H3K4me3通過攜帶組蛋白乙踵头瑁化酶和核小體重構(gòu)酶（NURF）來正向調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄冤今。H3K4me3在干細(xì)胞潛能和譜系的遺傳調(diào)控中也起著重要作用。這是因?yàn)檫@種組蛋白修飾更常見于與發(fā)育和建立細(xì)胞身份有關(guān)的DNA區(qū)域茂缚。
3.1 調(diào)控基因表達(dá)
H3K4me3是常用的組蛋白修飾戏罢。 H3K4me3是最不豐富的組蛋白修飾之一屋谭。 然而，它在轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)（TSS）附近的活性啟動(dòng)子上高度富集龟糕，與轉(zhuǎn)錄呈正相關(guān)桐磁。 H3K4me3在表觀遺傳研究（通常通過染色質(zhì)免疫沉淀法鑒定）中用作組蛋白編碼或組蛋白標(biāo)記，以鑒定活性基因啟動(dòng)子翩蘸。H3K4me3通過NURF復(fù)合物的作用促進(jìn)基因激活所意，NURF復(fù)合物是一種蛋白質(zhì)復(fù)合物，通過PHD手指蛋白質(zhì)基序起作用催首，從而重塑染色質(zhì)扶踊。這使得染色質(zhì)中的DNA可被轉(zhuǎn)錄因子訪問，從而允許基因在細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄和表達(dá)郎任。
4秧耗、H3K4me1
H3K4me1是組蛋白H3的第四個(gè)賴氨酸殘基處的單甲基化，通常與基因增強(qiáng)子有關(guān)舶治。
4.1 機(jī)制與功能
H3K4me1富集在活性和primed增強(qiáng)子區(qū)域內(nèi)分井。 增強(qiáng)劑由組蛋白H3K4單/二甲基轉(zhuǎn)移酶MLL4引發(fā)，然后由組蛋白H3K27乙酰轉(zhuǎn)移酶p300激活霉猛。H3K4me1會(huì)微調(diào)增強(qiáng)子的活性和功能尺锚，而不是控制。具有MLL3 / 4的H3K4me1也可以作用于啟動(dòng)子并抑制基因
5惜浅、H3K9me3
H3K9me3時(shí)組蛋白H3的第9個(gè)賴氨酸殘基處的三甲基化瘫辩，與異染色質(zhì)有關(guān)
6、H3K36me3
H3K36me3時(shí)組蛋白H3的第36個(gè)賴氨酸殘基處的三甲基化坛悉，與基因區(qū)域有關(guān)伐厌，通常H3K36me3定義了exon，與DNA損傷修復(fù)有關(guān)裸影。
五挣轨、組蛋白修飾的檢測(cè)
一般我們使用 ChIPseq 來對(duì)樣本測(cè)序，以此來拿到全基因組上的組蛋白修飾圖譜轩猩。
詳見：一文讀懂 ChIPseq
