非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD))是一種脂肪在肝臟中積聚的疾病，影響全球約25％的成年人口，是世界上最常見的慢性肝病慕淡。NAFLD包括一系列疾病软免，從最簡(jiǎn)單的脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis (NASH))吊洼、肝硬化（cirrhosis）到最嚴(yán)重的肝細(xì)胞癌（Hepatocellular carcinoma）奸远。隨著疾病的進(jìn)展，肝臟脂質(zhì)積聚伴隨著過度的炎癥和氧化應(yīng)激尺栖，最終可以檢測(cè)纖維化（臨床主要的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子）并用于NASH的疾病分期抽碌。
據(jù)估計(jì)，美國(guó)有60%至80%的肥胖人口患有脂肪肝决瞳。目前货徙，NASH和NAFLD還沒有得到美國(guó)聯(lián)邦藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的有效治療方法，因而肝臟活檢是目前疾病診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”皮胡，而治療該疾病的唯一方法是肝移植痴颊。診斷和治療選擇都受到嚴(yán)重的限制。
“通過人群隊(duì)列的研究使我們能夠?qū)⒋x的特征與臨床前構(gòu)建的模型進(jìn)行比較屡贺，這有助于找出其相似之處蠢棱，”。
“對(duì)于識(shí)別生物標(biāo)記物甩栈，甚至是疾病的發(fā)病機(jī)制和產(chǎn)生的原因都有幫助泻仙。”
代謝組學(xué)可確定和評(píng)估NAFLD和NASH中的代謝物量没。代謝物在整個(gè)發(fā)展進(jìn)程上一直被用作
1）一種評(píng)估健康的方法玉转，
2)在整個(gè)20世紀(jì)作為幫助理解組織功能的工具，
3)在當(dāng)今的臨床環(huán)境中殴蹄，代謝物如葡萄糖和膽固醇究抓，可提供對(duì)個(gè)人當(dāng)前健康狀況的及時(shí)反饋。
代謝功能失調(diào)是NASH/NAFLD的核心袭灯，而包括脂質(zhì)代謝刺下、膽固醇代謝、炎癥反應(yīng)稽荧、氧化還原狀態(tài)和線粒體功能的評(píng)估橘茉，都能夠通過代謝物篩查實(shí)驗(yàn)來完成。
從一個(gè)生物樣本中篩選出數(shù)千種代謝物姨丈，為探究疾病機(jī)理提供了一種更全面的方法畅卓。這一方法的重要性明顯體現(xiàn)在Gilead公司應(yīng)用代謝組學(xué)建立的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中。使用乙酰輔酶A羧化酶抑制劑所取得的成功构挤。
研究NASH的障礙
一系列不明確的風(fēng)險(xiǎn)因素與復(fù)雜的多分子途徑髓介，都與NASH的發(fā)展進(jìn)展有關(guān)惕鼓。這些風(fēng)險(xiǎn)因素包括外部輸入筋现，如飲食、生活方式和環(huán)境因素，以及其他諸如遺傳因素矾飞、家族史和種族一膨。所涉及的分子途徑包括脂質(zhì)代謝紊亂、氧化應(yīng)激改變洒沦、微生物代謝改變和炎癥豹绪。
其他障礙包括缺乏可靠的單從或聯(lián)合操縱基因或飲食變量而產(chǎn)生的臨床前模型。這些模型的轉(zhuǎn)化度也是個(gè)問題申眼。
Gilead 的NASH / NAFLD動(dòng)物研究模型中代謝組學(xué)的應(yīng)用
Gilead通過代謝組學(xué)為臨床前研究在NASH研究中的應(yīng)用提供了一個(gè)很好的例子瞒津。使用兩種不同的小鼠模型，Gilead已經(jīng)能夠分別研究脂肪變性和纖維化括尸，達(dá)到了解疾病的機(jī)制以及可能的候選治療方法的目的巷蚪。
在最近一次關(guān)于代謝組學(xué)的網(wǎng)絡(luò)研討會(huì)上，Gilead Sciences公司的研究科學(xué)家Jamie Bates博士說濒翻，“我們臨床前的策略是評(píng)估這兩種動(dòng)物模型的機(jī)制屁柏，并通過代謝組學(xué)和轉(zhuǎn)錄學(xué)更好地理解作用機(jī)制卢未〖铱希”
這次臨床前研究的特點(diǎn)是將快餐飲食喂養(yǎng)的小鼠模型昔穴，用肝靶向的乙酰輔酶A羧化酶抑制劑(ACCi关顷，是新生脂肪形成(DNL)過程中的一種必要的酶)治療5至6個(gè)月拱烁。對(duì)照組是喂正常(瘦肉)飼料的年齡匹配的小鼠实愚。
總體研究結(jié)果表明噪径，抑制ACCi可導(dǎo)致肝臟的脂肪變性换帜，同時(shí)改善細(xì)胞內(nèi)線粒體功能阵赠，減輕氧化還原應(yīng)激烁落。結(jié)果表明，快餐飲食可引起肝脂肪變性豌注，經(jīng)ACCi治療后部分治愈伤塌。此外，膜磷脂轧铁，包括磷脂酰乙醇胺(PE)和磷脂酰膽堿(PC)每聪，在NASH組(NAFLD和NASH患者一致)均降低，在快餐飲食模型中PEs和PC都降低齿风，經(jīng)ACCi治療后升高药薯。
總結(jié)
代謝組學(xué)為我們提供了比較臨床前模型試驗(yàn)和人類NASH模型的有價(jià)值的方法。雖然還需要進(jìn)行更多的研究救斑，但未來有一天代謝組學(xué)作為較侵入性檢測(cè)更優(yōu)的評(píng)估肝纖維化的方法童本，揭示出了將其納入診斷工具的機(jī)會(huì)。
