空間轉(zhuǎn)錄組研究中的一項關(guān)鍵任務(wù)是識別跨空間位置具有不同空間表達(dá)模式的空間變異基因（SVG）为居。識別SVG為系統(tǒng)分析特定位置的細(xì)胞狀態(tài)、推斷細(xì)胞間的通訊以及確定生物體中重要的表型和功能提供了機(jī)會杀狡。此前《Molecular Therapy-Nucleic Acids》發(fā)表綜述文章蒙畴，對目前可用于SVG分析的最先進(jìn)的計算方法和工具進(jìn)行了最新的系統(tǒng)性概述。該研究將指導(dǎo)醫(yī)學(xué)和生命科學(xué)家尋找專用資源和更有效的工具來表征基因表達(dá)的空間模式。
空間轉(zhuǎn)錄組的數(shù)據(jù)存儲庫
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SpatialDB(https://www.spatialomics.org/SpatialDB/)：是一個手動管理的空間轉(zhuǎn)錄組資源膳凝，供研究人員有效研究和重復(fù)使用已發(fā)布的數(shù)據(jù)碑隆。當(dāng)前版本的SpatialDB包括5個物種（人類、小鼠蹬音、果蠅上煤、秀麗隱桿線蟲和斑馬魚）的24個空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)集。此外著淆，SpatialDB展示了SpatialDE和trendsceek識別的SVG劫狠，以及數(shù)據(jù)可視化、比較永部、GO和KEEG富集分析独泞。
Single Cell Portal (https://singlecell.broadinstitute.org/single_cell)：是一個不斷發(fā)展的綜合性單細(xì)胞數(shù)據(jù)庫府适，該數(shù)據(jù)庫收集并整合了來自400項研究（包括空間轉(zhuǎn)錄組的研究和數(shù)據(jù)集）的17640076個細(xì)胞勃黍；其中大部分來自Broad研究所開發(fā)的空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)。
SVG識別的計算方法
在過去的幾年里抽活，已經(jīng)開發(fā)了許多計算方法/工具來幫助闡明基因表達(dá)的空間變異组橄。根據(jù)內(nèi)在原理可分為三類：（1）基于統(tǒng)計建模的方法荞膘；（2） 基于機(jī)器學(xué)習(xí)的方法；（3）基于空間網(wǎng)格的方法玉工。
基于統(tǒng)計建模的方法
基于已知細(xì)胞空間坐標(biāo)及其基因表達(dá)水平的統(tǒng)計建模方法為闡明空間基因表達(dá)異質(zhì)性提供了統(tǒng)計框架羽资。其一般工作流程：首先，輸入基因表達(dá)譜和細(xì)胞位置信息瓮栗。根據(jù)輸入的信息削罩，構(gòu)建統(tǒng)計框架來闡明基因表達(dá)值與細(xì)胞空間位置之間的相關(guān)性。隨后费奸，通過不同的統(tǒng)計方法確定顯著SVG弥激。
trendsceek使用標(biāo)記點過程來模擬基因表達(dá)和細(xì)胞坐標(biāo)之間的關(guān)聯(lián)；SpatialDE是一種基于高斯過程回歸的方法愿阐；與SpatialDE相比微服，SPARK做了一些具體的改進(jìn)，其基于具有多個空間核的空間廣義線性混合模型識別SVG缨历，直接對空間計數(shù)數(shù)據(jù)建模以蕴；SPARK-X基于非參數(shù)建模，有效地減少了內(nèi)存需求和計算時間辛孵，同時保持了可靠模型的有效性丛肮；GPcounts利用高斯過程回歸方法，通過負(fù)二項似然模型對空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進(jìn)行建模魄缚，在處理計數(shù)數(shù)據(jù)時實現(xiàn)了比高斯似然函數(shù)更好的擬合宝与；BayesSpace是一種完全貝葉斯統(tǒng)計方法焚廊，它使用來自空間鄰域的信息來增強(qiáng)空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的分辨率并進(jìn)行聚類分析。
基于機(jī)器學(xué)習(xí)的方法
基于光譜的方法已經(jīng)成為一種根據(jù)特征和基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)之間一致性程度進(jìn)行無監(jiān)督特征選擇的方式习劫。
RayleighSelection擴(kuò)展了基于圖的Laplacian方法咆瘟，使用了一個簡單的復(fù)合體，顯著簡化了數(shù)據(jù)之間的關(guān)聯(lián)诽里，并對具有復(fù)雜組合結(jié)構(gòu)的特征進(jìn)行了特征選擇袒餐。
由于輸入數(shù)據(jù)的特征豐富且結(jié)構(gòu)良好，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)作為機(jī)器學(xué)習(xí)的另一個重要分支谤狡，已被廣泛用于分析scRNA-seq和空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)灸眼。
SOMDE使用自組織映射（SOM），在保持原始空間信息的前提下豌汇，根據(jù)輸入數(shù)據(jù)的密度和拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)構(gòu)造一個節(jié)點數(shù)較少的壓縮映射幢炸，然后用高斯過程（GP）檢測SVG；SPADE使用成像數(shù)據(jù)和空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)作為輸入拒贱，通過卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)提取每個點周圍的形態(tài)特征宛徊，并將其與基因表達(dá)數(shù)據(jù)相結(jié)合，以識別與空間和形態(tài)異質(zhì)性相關(guān)的關(guān)鍵基因逻澳。此外闸天，可以基于這些關(guān)鍵基因進(jìn)行功能分析，以進(jìn)一步闡明負(fù)責(zé)不同形態(tài)特征的生物過程斜做。
基于空間網(wǎng)格的方法
這類方法旨在將空間劃分為多個網(wǎng)格苞氮，并對不同細(xì)胞之間的空間關(guān)系進(jìn)行編碼或推斷細(xì)胞的分布，然后應(yīng)用后續(xù)步驟瓤逼，例如對細(xì)胞的空間相鄰關(guān)系或基因表達(dá)水平進(jìn)行二值化以識別SVG笼吟。
SingleCellHaystack將空間劃分為網(wǎng)格，并根據(jù)細(xì)胞的密度確定該網(wǎng)格上的多個網(wǎng)格點霸旗。對于每個基因贷帮，SingleCellHaystack通過閾值將所有細(xì)胞聚成兩類（檢測到該基因的細(xì)胞和未檢測到該基因的細(xì)胞）。然后诱告，SingleCellHaystack計算這兩類細(xì)胞的分布撵枢，并將它們與空間中細(xì)胞的隨機(jī)分布進(jìn)行比較。Kullback-Leibler散度用于計算每個基因的DKL分?jǐn)?shù)作為變異程度精居，并識別在多維空間中不均勻表達(dá)的基因锄禽。基于這個分?jǐn)?shù)靴姿，可以評估基因的空間變異性沃但。Merungue通過三角剖分算法（Delaunay）將空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)中的每個細(xì)胞視為一個鄰域，然后根據(jù)這些鄰域確定每個細(xì)胞對是否相鄰佛吓，并應(yīng)用二進(jìn)制鄰接權(quán)重矩陣來表示這種關(guān)系宵晚。根據(jù)構(gòu)建的鄰接矩陣和基因表達(dá)矩陣恨旱，Merungue計算出空間自相關(guān)統(tǒng)計量，即Moran's I坝疼，以獲得重要的空間基因。此外谆沃，Merungue通過空間交叉相關(guān)指數(shù)钝凶，將確定的空間基因分類為多種空間表達(dá)模式。Giotto已被開發(fā)為分析和可視化空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的工具箱唁影，并結(jié)合了四種識別空間基因的方法耕陷，包括trendsceek、SpatialDE据沈、SPARK和BinSpect哟沫。BinSpect首先使用Delaunay創(chuàng)建一個空間網(wǎng)格來表示細(xì)胞之間的關(guān)聯(lián)。對于每個被輸入的基因锌介，BinSpect將通過K-means聚類或等級閾值對基因表達(dá)值進(jìn)行二值化嗜诀，并根據(jù)這些二值化的表達(dá)值計算出相鄰細(xì)胞之間的或然率表。通過統(tǒng)計學(xué)上的富集測試孔祸，如果一個基因在相鄰細(xì)胞中的表達(dá)量很高隆敢，這個基因?qū)⒈灰暈镾VG。作為一種基于圖的模型崔慧，隱馬爾科夫隨機(jī)場模型（HMRFs）利用空間基因和空間鄰域網(wǎng)絡(luò)來總結(jié)主要的空間域拂蝎。
首發(fā)公號：國家基因庫大數(shù)據(jù)平臺
參考文獻(xiàn)
Li K, Yan C, Li C, et al. Computational elucidation of spatial gene expression variation from spatially resolved transcriptomics data[J]. Molecular Therapy-Nucleic Acids, 2021.
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