摘要

鼻咽癌的地理分布具有明顯的特點(diǎn)，在東亞和東南亞尤為常見(jiàn)着憨。過(guò)去十年的流行病學(xué)趨勢(shì)顯示，其發(fā)病率逐漸但穩(wěn)步下降务嫡，死亡率也大幅降低甲抖。這些發(fā)現(xiàn)可能反映了生活方式和環(huán)境的變化，對(duì)病理和風(fēng)險(xiǎn)因素的增強(qiáng)理解心铃，人群篩查准谚，影像技術(shù)的進(jìn)步，以及個(gè)性化的綜合放化療策略去扣。特別是柱衔，血漿Epstein-Barr病毒（EBV）DNA已被用于人群篩查、預(yù)后預(yù)測(cè)愉棱、治療反應(yīng)預(yù)測(cè)以適應(yīng)治療調(diào)整唆铐，以及疾病監(jiān)測(cè)。此外奔滑，調(diào)強(qiáng)放療的廣泛應(yīng)用和化療策略（誘導(dǎo)艾岂、同步、輔助）的優(yōu)化朋其，有助于提高生存率并減少毒性王浴。在現(xiàn)有的新療法發(fā)展中脆炎，免疫檢查點(diǎn)療法已在治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性疾病方面取得了突破，并代表了鼻咽癌未來(lái)有希望的發(fā)展方向叼耙。

關(guān)于鼻咽癌仍需解答的研究問(wèn)題包括：

• Epstein-Barr病毒(EBV)感染進(jìn)展與鼻咽癌發(fā)展的生物學(xué)機(jī)制是什么腕窥？
• 鼻咽癌發(fā)展、進(jìn)展和復(fù)發(fā)過(guò)程中的基因組變化是什么筛婉？
• 哪些人群應(yīng)該接受鼻咽癌篩查簇爆，如何篩查以及篩查的頻率和年齡間隔應(yīng)該是多少？
• 血漿EBV DNA如何整合到當(dāng)前的分期系統(tǒng)中爽撒？
• 在治療期間如何應(yīng)用縱向血漿EBV DNA監(jiān)測(cè)以進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層的治療調(diào)整入蛆？
• 如何開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證預(yù)測(cè)治療反應(yīng)（例如，誘導(dǎo)化療硕勿、輔助化療哨毁、免疫治療）和預(yù)后的生物標(biāo)志物？
• 如何開(kāi)發(fā)可靠的放射組學(xué)模型以改善鼻咽癌的決策支持源武？
• 如何應(yīng)用人工智能自動(dòng)化進(jìn)行鼻咽癌治療決策（放療計(jì)劃扼褪、化療時(shí)機(jī)和方案）？
• 強(qiáng)度調(diào)制質(zhì)子治療(IMPT)和強(qiáng)度調(diào)制碳離子治療(IMCT)在鼻咽癌中的新興作用是什么？
• 同期順鉑的最佳給藥方式是什么，每周一次還是每三周一次对途？
• II期或T3N0M0鼻咽癌應(yīng)該僅通過(guò)放療還是同步放化療來(lái)管理匿沛？
• 能否用洛鉑或奈達(dá)鉑替代順鉑，或者用卡培他濱替代氟尿嘧啶？
• 低劑量口服氟尿嘧啶類如卡培他濱在局部晚期鼻咽癌中的輔助化療的價(jià)值是什么？
• 對(duì)于殘留或復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者，哪些患者應(yīng)該接受手術(shù)或放療赏寇？
• 對(duì)于轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者，哪些患者應(yīng)該接受明確的放療或放化療价认？
• 轉(zhuǎn)移性鼻咽癌中轉(zhuǎn)移切除術(shù)或立體定向消融放療的作用是什么嗅定？
• 免疫治療，特別是免疫檢查點(diǎn)阻斷用踩，如何整合到當(dāng)前的鼻咽癌治療范式中渠退？
• 如何識(shí)別可能從免疫治療中受益的患者？

引言

鼻咽癌是一種起源于鼻咽黏膜的上皮性癌捶箱。在鼻咽部智什，腫瘤通常出現(xiàn)在咽隱窩（Rosenmüller窩）。盡管起源于相似的細(xì)胞或組織譜系丁屎，鼻咽癌與其他上皮性頭頸腫瘤截然不同荠锭。與其他癌癥相比，鼻咽癌相對(duì)罕見(jiàn)晨川。根據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)证九，2018年約有129,000例新發(fā)鼻咽癌病例删豺，僅占2018年診斷的所有癌癥的0.7%。然而愧怜，其全球地理分布極其不平衡呀页；>70%的新病例在東亞和東南亞，中國(guó)的年齡標(biāo)準(zhǔn)化率（世界）為每10萬(wàn)人3.0拥坛，而主要是白人的人群為每10萬(wàn)人0.4蓬蝶。

在過(guò)去的幾十年里，鼻咽癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)逐漸下降：在亞洲南部猜惋、東部丸氛、北美和北歐觀察到顯著的減少，年均變化率約為-1%至-5%著摔。在流行地區(qū)缓窜，例如自20世紀(jì)80年代以來(lái)香港的發(fā)病率穩(wěn)步下降，20年間總降幅約為30%谍咆；2001至2011年間禾锤，廣州城市地區(qū)的男性年均變化率約為-3%，女性為-5%摹察。生活方式和環(huán)境變化可能是影響因素恩掷。在中國(guó)，2015年男性鼻咽癌的發(fā)病率高于女性港粱，比例約為2.5螃成。值得注意的是旦签，即使遷移到非流行區(qū)查坪，來(lái)自中國(guó)南方的人仍然保持高發(fā)病率，但在第二代移民中觀察到發(fā)病率的下降宁炫。此外偿曙，還有移民越遠(yuǎn)，發(fā)病率越低的趨勢(shì)羔巢。這些發(fā)現(xiàn)表明望忆，遺傳、種族和環(huán)境因素的組合可能影響鼻咽癌的發(fā)病機(jī)制竿秆。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織启摄，鼻咽癌有三種病理亞型：角化鱗狀、非角化和基底樣鱗狀幽钢。角化亞型在全球病例中占比不到20%歉备，在如中國(guó)南方等流行地區(qū)較為罕見(jiàn)；非角化亞型在流行地區(qū)占大多數(shù)病例（>95%）匪燕，主要與Epstein-Barr病毒（EBV）感染有關(guān)蕾羊。

鼻咽癌發(fā)病率的顯著地理分布促使了對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)因素的研究喧笔，研究表明包括EBV感染、宿主遺傳學(xué)和環(huán)境因素在內(nèi)的多種因素是鼻咽癌發(fā)展的促成者龟再。連鎖和關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)確定了遺傳易感性基因增加了鼻咽癌的風(fēng)險(xiǎn)书闸。位于染色體6p21上的MHC區(qū)域的HLA基因已被廣泛認(rèn)為是增加鼻咽癌風(fēng)險(xiǎn)的主要風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)。全基因組關(guān)聯(lián)研究也報(bào)告了MHC以外的其他位點(diǎn)（例如13q12上的TNFRSF19利凑，3q26上的MECOM浆劲，9p21上的CDKN2A/2B，5p15l上的CLPTM1L/TERT等）哀澈。最近的一項(xiàng)研究表明梳侨，編碼巨噬細(xì)胞刺激1細(xì)胞表面受體的MST1R的病理性雜合生殖系變異與鼻咽癌的早期發(fā)病（≤20歲）強(qiáng)烈相關(guān)日丹，這可能有助于人群篩查走哺。一些探索鼻咽癌分子景觀的最新研究已經(jīng)確定了刺激疾病發(fā)展和進(jìn)展的關(guān)鍵基因組變化：NF-κB負(fù)調(diào)節(jié)因子的多重功能喪失突變，包括CDKN2A/CDKN2B位點(diǎn)的丟失哲虾、CCND1擴(kuò)增丙躏、TP53突變以及PI3K/MAPK信號(hào)通路、染色質(zhì)修飾和DNA修復(fù)的突變束凑。

圖 1: 2018年全球鼻咽癌分布情況
(A) 估算的年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率（ARS晒旅；全球）。
(B) 餅狀圖展示了報(bào)告鼻咽癌病例最多的七個(gè)國(guó)家新發(fā)病例數(shù)的分布汪诉。數(shù)據(jù)來(lái)源：Globocan 2018废恋。1,2 ARS=年齡標(biāo)準(zhǔn)化比率。*地中海國(guó)家包括摩洛哥扒寄、阿爾及利亞鱼鼓、突尼斯、利比亞该编、黎巴嫩迄本、以色列、土耳其和希臘课竣。

綜述文獻(xiàn)搜索策略和選擇標(biāo)準(zhǔn)

我們對(duì)1990年1月1日至2019年1月31日之間發(fā)表的英文文章進(jìn)行了廣泛的MEDLINE和PubMed搜索嘉赎。Cochrane Library也被搜索了1990年至2018年間發(fā)表的評(píng)論。搜索詞匯包括：“鼻咽癌”于樟，“鼻咽癌”公条，“流行病學(xué)”，“病理學(xué)”迂曲，“遺傳學(xué)”靶橱，“Epstein-Barr病毒”，“分期”，“影像學(xué)”抓韩，“正電子發(fā)射斷層掃描”纠永，“放療”，“化療”谒拴，“聯(lián)合治療方式”尝江，“挽救治療”，“免疫治療”英上，“臨床試驗(yàn)”和“元分析”炭序。搜索包括了關(guān)于人類研究的報(bào)告。我們優(yōu)先選擇大型的苍日、當(dāng)前的臨床試驗(yàn)或研究惭聂。最近相關(guān)會(huì)議的摘要也被包括在內(nèi)，以獲取最新的更新相恃。我們?cè)u(píng)估了所選擇的參考文獻(xiàn)的相關(guān)性辜纲，主要包括最近5年內(nèi)發(fā)表的文章；我們不排除那些被廣泛引用并且非常受人尊敬的舊的原創(chuàng)研究拦耐。

病理學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)因素

根據(jù)世界衛(wèi)生組織耕腾，鼻咽癌有三種病理亞型：角化鱗狀、非角化和基底樣鱗狀杀糯。非角化鼻咽癌可以細(xì)分為分化和未分化腫瘤（附錄第22頁(yè)）扫俺。角化亞型在全球病例中占比不到20%，在如中國(guó)南方等流行地區(qū)相對(duì)罕見(jiàn)固翰；非角化亞型構(gòu)成了流行地區(qū)的大多數(shù)病例（>95%）狼纬，主要與Epstein-Barr病毒（EBV）感染有關(guān)。

鼻咽癌發(fā)病率的顯著地理分布激發(fā)了對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)因素的研究骂际，研究表明包括EBV感染疗琉、宿主遺傳學(xué)和環(huán)境因素在內(nèi)的多種因素是鼻咽癌發(fā)展的促成者。聯(lián)系和關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)確定了遺傳易感性基因增加鼻咽癌風(fēng)險(xiǎn)方援。位于染色體6p21的MHC區(qū)域上的HLA基因已被廣泛認(rèn)為是增加鼻咽癌風(fēng)險(xiǎn)的主要風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)没炒。全基因組關(guān)聯(lián)研究也報(bào)告了MHC以外的其他位點(diǎn)（例如—TNFRSF19在13q12涛癌，MECOM在3q26犯戏，CDKN2A/2B在9p21，CLPTM1L/TERT在5p15l拳话；附錄）先匪。最近的一項(xiàng)研究顯示，編碼巨噬細(xì)胞刺激1細(xì)胞表面受體的MST1R的病理性雜合生殖系變異弃衍，與早期發(fā)惭椒恰（年齡≤20歲）的鼻咽癌強(qiáng)烈相關(guān)，這可能有助于人群篩查。一些探索鼻咽癌分子景觀的最新研究已經(jīng)確定了刺激疾病發(fā)展和進(jìn)展的關(guān)鍵基因組變化：NF-κB-負(fù)調(diào)節(jié)因子的多重功能喪失突變岸裙，包括CDKN2A/CDKN2B位點(diǎn)的丟失猖败，CCND1擴(kuò)增，TP53突變降允，以及PI3K/MAPK信號(hào)通路恩闻、染色質(zhì)修飾和DNA修復(fù)的突變（附錄第13頁(yè)）。盡管EBV的致癌蛋白潛伏膜蛋白1（LMP1）持續(xù)激活NF-κB信號(hào)剧董，但李等人發(fā)現(xiàn)LMP1過(guò)表達(dá)和NF-κB通路異常之間存在互斥性幢尚，表明體細(xì)胞和病毒介導(dǎo)的NF-κB信號(hào)對(duì)鼻咽癌的發(fā)病機(jī)制都有貢獻(xiàn)。附錄第23-24頁(yè)描述了根據(jù)上述研究中確定的體細(xì)胞變異的顯著信號(hào)和轉(zhuǎn)錄因子改變的途徑翅楼。

除了宿主遺傳學(xué)尉剩，EBV感染可能是鼻咽癌最常見(jiàn)的致病因素（圖2；附錄）毅臊。其他潛在的風(fēng)險(xiǎn)因素包括鼻咽癌家族史（附錄第25頁(yè)）理茎，主動(dòng)和被動(dòng)吸煙，食用腌制食品和酒精管嬉，以及口腔衛(wèi)生功蜓。

圖 2：Epstein-Barr病毒（EBV）感染和基因組變化在鼻咽癌發(fā)展中作用的理論
持續(xù)的EBV感染和逐漸發(fā)展的基因組變化促進(jìn)了鼻咽癌的克隆演化。遺傳突變的上皮細(xì)胞中持續(xù)的EBV感染和受感染細(xì)胞的增殖被認(rèn)為是啟動(dòng)腫瘤轉(zhuǎn)化的先決條件宠蚂。鼻咽粘膜長(zhǎng)期暴露于環(huán)境致癌物之下會(huì)增加DNA損傷式撼，并導(dǎo)致上皮細(xì)胞中的體細(xì)胞遺傳變化。染色體3p和9p（chr.3p & 9p）上的端粒酶活性的激活以及諸如腫瘤抑制基因RASSF1A和CDKN2A失活等驅(qū)動(dòng)事件的積累求厕，促進(jìn)了組織學(xué)上正常和/或發(fā)育異常細(xì)胞的不朽化著隆、基因組不穩(wěn)定性以及EBV感染。此外呀癣，p16的失活和cyclin D1通路的激活可能有助于未分化的鼻咽上皮細(xì)胞美浦，支持EBV感染。II型EBV潛伏期基因產(chǎn)物的表達(dá)项栏，如LMP1浦辨、LMP2、EBNA1沼沈、BART miRNAs流酬、EBERs和BARF1，改變了多個(gè)細(xì)胞途徑列另，促進(jìn)了細(xì)胞增殖芽腾，調(diào)節(jié)了宿主微環(huán)境，從而促進(jìn)了EBV感染的前侵入性鼻咽上皮細(xì)胞的克隆擴(kuò)展页衙。重要的是摊滔，EBV促進(jìn)了全局超甲基化阴绢，從而滅活了多種與癌癥相關(guān)的基因。此外艰躺，在腫瘤發(fā)展過(guò)程中呻袭，NF-κB信號(hào)通路中幾個(gè)負(fù)調(diào)節(jié)因子的獲得性突變改變了各種與癌癥相關(guān)的基因的活性。所有這些條件增強(qiáng)了腫瘤的異質(zhì)性腺兴。在鼻咽癌的進(jìn)展中棒妨，LMP1的丟失可能與腫瘤進(jìn)展過(guò)程中獲得的額外遺傳變化有關(guān)，這些變化補(bǔ)償了LMP1的功能含长。在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中還會(huì)獲得進(jìn)一步的遺傳變異券腔。在晚期，MHC I類基因以及PI3K/MAPK和染色質(zhì)重塑途徑中的突變拘泞，以及TP53纷纫、RAS和其他基因的體細(xì)胞突變可能是常規(guī)治療后鼻咽癌細(xì)胞局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的驅(qū)動(dòng)力。EBV=Epstein-Barr病毒陪腌。*該理論由香港中文大學(xué)解剖與細(xì)胞病理學(xué)系的盧國(guó)維提出辱魁，經(jīng)他許可對(duì)圖表進(jìn)行了修改。

人群篩查

有效的人群篩查可以通過(guò)識(shí)別患者的早期疾病來(lái)改善治療結(jié)果诗鸭，并且在醫(yī)療資源緊張的流行地區(qū)如中國(guó)南部染簇，這是一種吸引人的策略。盡管抗EBV IgA抗體（例如—早期抗原[EA-IgA]强岸，抗-EBV衣殼抗原[VCA-IgA]锻弓，抗-EBV核抗原1[EBNA1-IgA]）血清學(xué)檢測(cè)通常用于檢測(cè)偶然的鼻咽癌，但低靈敏度和特異性阻礙了它們?cè)跓o(wú)癥狀參與者中進(jìn)行鼻咽癌篩查的使用蝌箍。

令人鼓舞的是青灼，最近一項(xiàng)涉及2萬(wàn)多名參與者的前瞻性篩查研究表明，血漿EBV DNA檢測(cè)對(duì)于鼻咽癌篩查是有用的妓盲，其敏感性為97.1%杂拨，特異性為98.6%。鼻咽癌的檢測(cè)明顯提前悯衬，與歷史隊(duì)列相比弹沽，I-II期疾病的患者比例更高（71%對(duì)20%），結(jié)果也比歷史隊(duì)列更好（3年無(wú)進(jìn)展生存風(fēng)險(xiǎn)比[HR]：0.10 [95% CI 0.05-0.18]）筋粗。血漿EBV DNA人群篩查代表了一種非常有希望的方法策橘，用于檢測(cè)早期鼻咽癌（附錄）。

癥狀與診斷

鼻咽癌的臨床癥狀和體征與受累的解剖區(qū)域相關(guān)亏狰，對(duì)于疑似鼻咽癌的患者應(yīng)進(jìn)行全面的頭頸部評(píng)估（見(jiàn)附錄更多細(xì)節(jié)）役纹。

分期與預(yù)后

鼻咽癌根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟/美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（UICC/AJCC）TNM（腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移）分期系統(tǒng)進(jìn)行分類。該系統(tǒng)在2016年更新到第8版（從2009年的第7版）暇唾，其中對(duì)原發(fā)腫瘤和淋巴結(jié)病變的分類以及分期組進(jìn)行了進(jìn)一步細(xì)化（表1）。由于當(dāng)前基于解剖學(xué)的分期系統(tǒng)不足以預(yù)測(cè)預(yù)后或治療效益，許多研究評(píng)估了將其他臨床因素和分子生物標(biāo)志物納入系統(tǒng)是否會(huì)更好地預(yù)測(cè)生存策州。最近的一項(xiàng)研究提出了一個(gè)結(jié)合了治療前血漿EBV DNA和臨床病理變量的列線圖瘸味，發(fā)現(xiàn)它對(duì)鼻咽癌患者的預(yù)后預(yù)測(cè)更為準(zhǔn)確。其他生物標(biāo)志物够挂，如DNA甲基化旁仿、miRNA和mRNA，也已顯示出其在鼻咽癌中的預(yù)后價(jià)值和潛在的臨床應(yīng)用孽糖。一個(gè)六甲基化基因組和五個(gè)miRNA特征與鼻咽癌的生存相關(guān)枯冈。基于基因表達(dá)的特征最近被提出作為鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可靠預(yù)后工具办悟，可能還能預(yù)測(cè)哪些患者可能從同步化療中受益尘奏。隨著免疫療法的進(jìn)步，盡管結(jié)論不一致病蛉，PD-1或PD-L1在鼻咽癌中的表達(dá)的預(yù)后價(jià)值已被探索炫加，可能由于不同的免疫微環(huán)境狀態(tài)。高腫瘤內(nèi)和基質(zhì)中的腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（TILs）與有利的結(jié)果相關(guān)铺然。這些與免疫相關(guān)的預(yù)后生物標(biāo)志物也可能反映免疫學(xué)異質(zhì)性并指導(dǎo)未來(lái)的免疫療法俗孝。值得注意的是，將治療前血漿EBV DNA添加到第8版大大改善了其預(yù)后性能魄健。未來(lái)對(duì)TNM分期系統(tǒng)的修訂適應(yīng)于納入血漿EBV DNA赋铝，代表了一種有希望的策略。除了治療前EBV DNA外沽瘦，誘導(dǎo)化療后柬甥、放療中期或治療后EBV DNA的不利反應(yīng)也是臨床結(jié)果的不良預(yù)后因素。這些觀察結(jié)果為基于液體活檢的生物標(biāo)志物反應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層治療適應(yīng)提供了可能性其垄。有必要進(jìn)行進(jìn)行良好研究苛蒲，定期在治療期間和治療后進(jìn)行縱向EBV DNA測(cè)量，以進(jìn)一步評(píng)估EBV DNA在治療修改中的作用以及治療后腫瘤監(jiān)測(cè)绿满。然而臂外，盡管EBV DNA已被確定為鼻咽癌的強(qiáng)大預(yù)后標(biāo)志物，但即使是使用相同程序的同一檢測(cè)喇颁，實(shí)驗(yàn)室間變異性也比較大漏健，沒(méi)有協(xié)調(diào)。因此橘霎，測(cè)量這一生物標(biāo)志物的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化是必要的蔫浆，這涉及到多個(gè)參與實(shí)驗(yàn)室的前瞻性研究。值得注意的是姐叁，Le和同事已經(jīng)表明協(xié)調(diào)是可行的瓦盛，并建立了一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的檢測(cè)方法洗显，目前正在一個(gè)國(guó)際生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的臨床試驗(yàn)中使用。除了技術(shù)方面原环，血漿EBV DNA測(cè)量的其他挑戰(zhàn)包括每個(gè)鼻咽癌細(xì)胞內(nèi)病毒基因組的數(shù)量可變挠唆，以及BamHI W區(qū)域的重復(fù)次數(shù)可變（5-11次重復(fù)），這是協(xié)調(diào)檢測(cè)的目標(biāo)序列嘱吗，但可能在不同的病毒分離物中有所不同玄组。2016年，在國(guó)家癌癥研究所EBV測(cè)試協(xié)調(diào)研討會(huì)上谒麦，鼻咽癌和實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)專家討論了當(dāng)前定量檢測(cè)的限制俄讹，并討論了未來(lái)改進(jìn)協(xié)調(diào)檢測(cè)的方法。他們提出了關(guān)鍵建議绕德，以指導(dǎo)未來(lái)的檢測(cè)協(xié)調(diào)和驗(yàn)證工作患膛；其中之一是專注于一個(gè)同時(shí)針對(duì)兩個(gè)EBV序列的檢測(cè)：一個(gè)單拷貝序列用于患者之間的比較，以及一個(gè)多拷貝序列用于提高檢測(cè)靈敏度迁匠。還考慮了采用新技術(shù)剩瓶，如下一代測(cè)序或數(shù)字PCR，以改善檢測(cè)定量城丧。目前至少有兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室正在優(yōu)化檢測(cè)方法延曙，一旦驗(yàn)證，可以大大改善分期系統(tǒng)亡哄，并促進(jìn)這一生物標(biāo)志物在日常臨床中的使用枝缔。

表 1: 鼻咽癌UICC/AJCC分期系統(tǒng)第7版和第8版的比較

說(shuō)明：

• EBV=Epstein-Barr病毒。UICC/AJCC=國(guó)際抗癌聯(lián)盟/美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)甸昏。
• T類別：T0新增顽分，用于評(píng)估存在EBV陽(yáng)性頸部淋巴結(jié)但原發(fā)腫瘤未確定的情況。內(nèi)側(cè)翼內(nèi)肌施蜜、外側(cè)翼內(nèi)肌和頸椎前肌的受累現(xiàn)在被劃分為T(mén)2卒蘸。在T4中，原來(lái)的“顳下窩或咀嚼肌間隙”已被更具體的軟組織受累描述所取代翻默，以避免潛在的歧義缸沃。
• N類別：先前的N3b標(biāo)準(zhǔn)“鎖骨上窩”已被更改為“環(huán)狀軟骨下緣以下”。N3a和N3b已合并為單一的N3修械。
• 分期組：先前的IVA和IVB階段已合并為IVA趾牧。先前的IVC已升級(jí)為IVB。

AUC=area under the concentration–time curve. ChiCTR=Chinese Clinical Trial Register. HR=hazard ratio. NCT=ClinicalTrials.gov identifier. NR=not reported. q1/3/4wks=every 1/3/4 weeks. *390 patients in conventional fractionation radiotherapy arms; 706 patients in the whole trial.

表2：評(píng)估誘導(dǎo)化療加同步放化療的隨機(jī)試驗(yàn)

影像學(xué)研究

MRI肯污、CT和18F-氟脫氧葡萄糖（18F-FDG）PET/CT是目前鼻咽癌分期和放療最常用的影像學(xué)方式翘单。由于其高軟組織分辨率，MRI在評(píng)估原發(fā)腫瘤擴(kuò)展和咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面優(yōu)于CT仇箱，而在檢測(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面兩者準(zhǔn)確度相似县恕。18F-FDG-PET/CT在診斷遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面的表現(xiàn)優(yōu)于傳統(tǒng)檢查（如胸部X光、腹部超聲剂桥、骨掃描）忠烛，并且在檢測(cè)小的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和局部殘留、復(fù)發(fā)疾病或兩者方面也相對(duì)更敏感和準(zhǔn)確权逗。因此美尸，MRI和18F-FDG-PET/CT可能更受偏好于高風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的分期冤议。最近，對(duì)同時(shí)全身18F-FDG-PET/MRI在分期初發(fā)鼻咽癌的臨床效用進(jìn)行了評(píng)估师坎，顯示比單獨(dú)的MRI和PET/CT更準(zhǔn)確恕酸，可以作為一種一步成像方式。因?yàn)?8F-FDG-PET/CT還提供了代謝參數(shù)胯陋，它可以代表腫瘤生物學(xué)并預(yù)測(cè)治療結(jié)果蕊温。有人提出，在放療前后進(jìn)行的PET/CT的代謝指數(shù)是預(yù)測(cè)具有高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移失敗的患者的有用預(yù)后因素遏乔。結(jié)合18F-FDG-PET衍生參數(shù)和EBV DNA可以比傳統(tǒng)TNM系統(tǒng)更好地將鼻咽癌患者分層為不同的風(fēng)險(xiǎn)亞組义矛。

新興的放射組學(xué)方法旨在將醫(yī)學(xué)圖像轉(zhuǎn)換為高維、定量的影像特征盟萨，以經(jīng)濟(jì)且非侵入性的方式提高腫瘤學(xué)決策支持凉翻，并且已提出基于多參數(shù)MRI的放射組學(xué)列線圖，為晚期鼻咽癌提供了改善的預(yù)后能力捻激，表明這可能是一個(gè)有前景的領(lǐng)域制轰。

放療

鼻咽癌對(duì)電離輻射非常敏感；放療是非轉(zhuǎn)移性疾病的主要治療方式胞谭。隨著時(shí)間的推移垃杖，基于光子的放療技術(shù)已經(jīng)從傳統(tǒng)的二維（2D）放療發(fā)展到三維適形放療，然后發(fā)展到強(qiáng)度調(diào)制放療（IMRT）韭赘。IMRT目前是最廣泛使用的技術(shù)缩滨。它降低了新診斷和非轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的5年局部區(qū)域失敗率至7.4%。在對(duì)3570名參與者進(jìn)行的薈萃分析中泉瞻，IMRT與2D或3D放療相比脉漏，顯著關(guān)聯(lián)于更好的5年局部區(qū)域控制（風(fēng)險(xiǎn)比1.94 [95% CI 1.53–2.46]）和總體生存率（1.51 [1.23–1.87]），同時(shí)顯著減少了放射性毒性袖牙，如顳葉神經(jīng)病變侧巨、晚期口干和牙關(guān)緊閉。

盡管IMRT是當(dāng)前的首選方法鞭达，但人們對(duì)于使用質(zhì)子或碳離子放療治療鼻咽癌以進(jìn)一步提高治療比率非常感興趣司忱。鑒于質(zhì)子或碳離子的劑量跌落特性，這些技術(shù)能夠在最小化出口劑量的同時(shí)畴蹭，向腫瘤區(qū)域傳遞高治療輻射劑量坦仍，因此更多的正常組織得以保留。與IMRT相比叨襟，強(qiáng)度調(diào)制質(zhì)子療法（IMPT）在鼻咽癌中具有劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)繁扎，對(duì)正常結(jié)構(gòu)的輻射更少。在一項(xiàng)對(duì)10名接受IMPT治療并短暫隨訪的患者進(jìn)行的小規(guī)模研究中，正常結(jié)構(gòu)的輻射劑量減少梳玫，2年局部區(qū)域控制和總體生存率分別為100%和88.9%爹梁；需要進(jìn)一步大規(guī)模研究和長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)。Hu等人表明提澎，強(qiáng)度調(diào)制碳離子療法（IMCT）在75名局部復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者中姚垃，1年總體生存率為98.1%，局部復(fù)發(fā)無(wú)生存率為86.6%盼忌，區(qū)域復(fù)發(fā)無(wú)生存率為97.9%积糯。盡管該研究報(bào)告的嚴(yán)重毒性較少，但應(yīng)注意到7名患者（9.3%）發(fā)生了粘膜壞死（包括一次致命出血）碴犬；需要未來(lái)的研究提供更多關(guān)于IMCT在鼻咽癌應(yīng)用的信息絮宁。盡管放療技術(shù)有所改進(jìn)梆暮，但鼻咽癌的成功放療取決于對(duì)總腫瘤體積（GTV）服协、臨床目標(biāo)體積（CTV）和風(fēng)險(xiǎn)器官（OARs）的精確描繪和確切劑量傳遞。已經(jīng)提出了國(guó)際共識(shí)指南啦粹，用于描繪CTV和OARs偿荷，以確保目標(biāo)覆蓋的峰值并減少不良反應(yīng)，為鼻咽癌放療管理提供有用的參考唠椭。然而跳纳，即使有了這些勾畫(huà)指南，觀察者間的變異性仍然很高贪嫂，促使努力改善勾畫(huà)寺庄。因此，深度學(xué)習(xí)算法力崇，特別是卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)斗塘，最近被研究用于自動(dòng)化主要GTV勾畫(huà)，旨在提高勾畫(huà)的準(zhǔn)確性亮靴、一致性和效率馍盟。

非轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的化療

盡管早期鼻咽癌僅通過(guò)放療作為主要治療方法，局部晚期疾病需要的不僅僅是放療茧吊。與放療相結(jié)合的化療是治療局部晚期疾病的關(guān)鍵發(fā)展贞岭。目前，國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦同步放化療加輔助化療或誘導(dǎo)化療后同步放化療作為2A級(jí)證據(jù)搓侄，而單獨(dú)同步放化療作為2B級(jí)證據(jù)瞄桨，用于II-IVA期鼻咽癌。

同步放化療

許多試驗(yàn)已經(jīng)證明了同步放化療（無(wú)論是否加輔助化療）與單獨(dú)放療相比在局部晚期鼻咽癌中的生存益處讶踪。最近芯侥，一項(xiàng)薈萃分析顯示，化療對(duì)總生存期最顯著的好處是看到在同步加輔助化療（風(fēng)險(xiǎn)比0.65 [95% CI 0.56-0.76]）或僅同步化療（0.80 [0.70-0.93]）俊柔；相比之下筹麸，僅輔助化療（0.87 [0.68-1.12]）或僅誘導(dǎo)化療（0.96 [0.80-1.16]）后沒(méi)有顯著好處活合。然而，輔助化療在同步放化療后是否可以進(jìn)一步帶來(lái)生存益處仍然是有爭(zhēng)議的物赶。值得注意的是白指，一個(gè)3期試驗(yàn)的初步結(jié)果表明，當(dāng)輔助化療被添加到同步放化療中酵紫，與單獨(dú)同步放化療相比告嘲，在所有結(jié)果參數(shù)上沒(méi)有顯著改善（2年無(wú)失敗生存期，86%對(duì)比84%奖地；總生存期橄唬，94%對(duì)比92%；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無(wú)生存期参歹，88%對(duì)比86%仰楚；局部區(qū)域失敗無(wú)生存期98%對(duì)比95%），長(zhǎng)期結(jié)果也證實(shí)了這些發(fā)現(xiàn)犬庇。因此僧界，同步放化療被認(rèn)為是局部晚期疾病的主要治療方法。同步化療方案在研究之間有所不同：順鉑通常是首選臭挽；40 mg/m2每周一次或每3周80-100 mg/m2的劑量計(jì)劃在臨床實(shí)踐中是可以接受的捂襟。然而，與劑量強(qiáng)度的重要性相比欢峰，不同劑量計(jì)劃的放射敏感性和毒性特征之間的差異可能被忽視葬荷，其中累積劑量200 mg/m2順鉑可能是在沒(méi)有誘導(dǎo)化療的情況下最佳效果的閾值，而在接受額外誘導(dǎo)化療時(shí)為160 mg/m2順鉑纽帖。其他可選的同步藥物包括尿嘧啶加替加氟宠漩、奧沙利鉑和奈達(dá)鉑。

在傳統(tǒng)的2D放療時(shí)代抛计，Chen等人報(bào)道了與僅放療相比哄孤，同步放化療在臨床II期疾病中顯著提高了生存率。然而吹截，隨著IMRT成為常規(guī)選擇瘦陈，許多回顧性研究提出，對(duì)于II期鼻咽癌波俄，單獨(dú)放療可能就足夠了晨逝。一項(xiàng)正在進(jìn)行的3期臨床試驗(yàn)（NCT02633202）比較了單獨(dú)放療與同步放化療在II期和T3N0M0疾病中的結(jié)果，可能會(huì)提供更多證據(jù)懦铺。

輔助化療

通常捉貌，輔助化療包括順鉑（80-100 mg/m2）和氟尿嘧啶（每天800-1000 mg/m2，連續(xù)4-5天）每4周進(jìn)行三個(gè)周期。如上所述，單獨(dú)的輔助化療不能提高生存率，而且在局部晚期疾病中鸠按，同步放化療后的額外輔助化療可能不會(huì)帶來(lái)進(jìn)一步的好處。一項(xiàng)3期試驗(yàn)比較了高風(fēng)險(xiǎn)患者在接受放療或放化療后瀑构，根據(jù)血漿中可檢測(cè)到的EBV DNA進(jìn)行輔助化療與觀察，104名患者被隨機(jī)分配到觀察組或接受六周期輔助順鉑和吉西他濱化療刨摩。這項(xiàng)新研究代表了鼻咽癌中第一次基于生物標(biāo)志物的隨機(jī)試驗(yàn)寺晌。然而，盡管使用血漿中的EBV DNA來(lái)識(shí)別有更高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的輔助化療患者澡刹，并且使用了在轉(zhuǎn)移性疾病中比順鉑和氟尿嘧啶更成功的吉西他濱和順鉑呻征，作者并沒(méi)有觀察到5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率（輔助化療與觀察：49%與55%；風(fēng)險(xiǎn)比1.09 [95% CI 0.63-1.89]）或總生存率（64%與68%罢浇；1.09 [0.56-2.11]）的改善陆赋。正在進(jìn)行的NRG-HN001試驗(yàn)（NCT02135042）也使用放療后的血漿EBV DNA來(lái)確定輔助吉西他濱和紫杉醇是否比順鉑和氟尿嘧啶更好，以及在血漿EBV DNA不可檢測(cè)的患者中是否可以省略輔助順鉑和氟尿嘧啶己莺；它可能為基于生物標(biāo)志物指導(dǎo)的傳統(tǒng)輔助化療的使用提供更多證據(jù)奏甫。輔助化療效果不佳的一個(gè)潛在原因可能是傳統(tǒng)化療方案（順鉑和氟尿嘧啶/吉西他濱）在放療完成后的頭6個(gè)月內(nèi)耐受性差，最高遵從性為50-76%凌受。固定劑量的口服化療藥物，如卡培他濱或尿嘧啶加替加氟思杯，作為輔助化療可能是一個(gè)替代選擇胜蛉，在同步放化療后使用。固定劑量化療描述了在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)以較低毒性劑量定期密切施用化療藥物色乾，具有良好遵從性誊册、低毒性和便利性的優(yōu)點(diǎn)。固定劑量化療的機(jī)制包括抗血管生成效應(yīng)暖璧、誘導(dǎo)腫瘤休眠和激活免疫案怯。兩項(xiàng)回顧性分析表明，12個(gè)月固定劑量輔助尿嘧啶加替加氟顯著降低了遠(yuǎn)處失敗并改善了高闻彀欤患者的生存率嘲碱。正在進(jìn)行的3期多中心試驗(yàn)中，高危局部晚期鼻咽癌（III-IVA期局蚀，不包括T3-4N0和T3N1疾猜缶狻）的患者被隨機(jī)分配到單藥卡培他濱的固定劑量輔助方案（每天1300 mg/m2，持續(xù)1年）或在同步放化療（有或沒(méi)有誘導(dǎo)化療）后的觀察組琅绅；結(jié)果備受期待扶欣。

誘導(dǎo)化療

與輔助化療相比，誘導(dǎo)化療更容易耐受，并且更早地根除微小轉(zhuǎn)移料祠；因此骆捧，誘導(dǎo)化療后同步放化療可能是IMRT時(shí)代鼻咽癌有希望的治療策略。然而髓绽，隨機(jī)試驗(yàn)對(duì)于額外誘導(dǎo)化療的療效顯示出不一致的結(jié)果凑懂，可能是由于樣本量不足或不同的誘導(dǎo)方案。最近梧宫，廣州的兩項(xiàng)大規(guī)模多中心3期試驗(yàn)已經(jīng)報(bào)告：誘導(dǎo)多西他賽接谨、順鉑和氟尿嘧啶顯著提高了局部晚期鼻咽癌（不包括N0疾病）的5年總生存率（風(fēng)險(xiǎn)比0.65 [95% CI 0.43-0.98]）塘匣、無(wú)失敗生存率（0.65 [0.43-0.98]）和遠(yuǎn)處無(wú)失敗生存率（0.60 [0.38-0.95]）脓豪，當(dāng)添加到同步放化療中；誘導(dǎo)順鉑和氟尿嘧啶顯著提高了3年無(wú)病生存率（0.67 [0.47-0.95]）忌卤。一項(xiàng)來(lái)自突尼斯和法國(guó)的小規(guī)模3期試驗(yàn)表明扫夜，誘導(dǎo)多西他賽、順鉑和氟尿嘧啶顯著提高了3年無(wú)進(jìn)展生存率（風(fēng)險(xiǎn)比0.44 [95% CI 0.20-0.97]）驰徊，對(duì)總生存率有邊際顯著影響（0.40 [0.15-1.04]）笤闯，證實(shí)了這種三聯(lián)方案的療效。另一項(xiàng)來(lái)自臺(tái)灣的3期試驗(yàn)觀察到棍厂，通過(guò)添加誘導(dǎo)絲裂霉素颗味、表柔比星、順鉑牺弹、氟尿嘧啶和亞葉酸浦马，5年無(wú)病生存率有所提高（風(fēng)險(xiǎn)比0.74 [95% CI 0.57-0.97]），盡管總生存率沒(méi)有提高张漂【考慮到有爭(zhēng)議的結(jié)果，來(lái)自流行區(qū)的四項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的個(gè)體患者信息進(jìn)行了匯總分析：與僅同步放化療相比航攒，額外的誘導(dǎo)化療顯著提高了總生存率（風(fēng)險(xiǎn)比0.75 [95% CI 0.57-0.99]磺陡；5年絕對(duì)益處6%），生存益處主要與改善的遠(yuǎn)處控制有關(guān)（0.68 [95% CI 0.51-0.90]漠畜；5年遠(yuǎn)處失敗率絕對(duì)降低7%）币他。總結(jié)現(xiàn)有研究盆驹，2018年NCCN指南將誘導(dǎo)化療加同步放化療的證據(jù)從3級(jí)提升到2A級(jí)圆丹，這與同步放化療加輔助化療的證據(jù)相等∏總之辫封，誘導(dǎo)化療在IMRT時(shí)代管理局部晚期鼻咽癌中扮演著越來(lái)越重要的角色硝枉，有助于進(jìn)一步提高遠(yuǎn)處控制和隨后的生存率；有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)的患者可能會(huì)從額外的誘導(dǎo)化療中受益倦微，而不是單獨(dú)的同步放化療妻味。然而，誘導(dǎo)化療的理想強(qiáng)度尚未確定欣福。高強(qiáng)度的多西他賽加順鉑加氟尿嘧啶方案似乎比多西他賽加順鉑或順鉑加氟尿嘧啶的組合帶來(lái)更多好處责球，但匯總分析沒(méi)有檢測(cè)到誘導(dǎo)方案之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著生存差異。未來(lái)的前瞻性試驗(yàn)應(yīng)該進(jìn)行拓劝，以確定理想的誘導(dǎo)化療方案和周期雏逾。吉西他濱和順鉑方案已在轉(zhuǎn)移性鼻咽癌中顯示出其優(yōu)越性，并且正在作為3期試驗(yàn)中的誘導(dǎo)方案進(jìn)行測(cè)試郑临，結(jié)果備受期待栖博。在誘導(dǎo)和同步階段用洛鉑或奈達(dá)鉑替代順鉑，或用卡培他濱替代氟尿嘧啶厢洞，可能有助于在保持非劣效性的同時(shí)減少毒性并提高生活質(zhì)量和便利性（ChiCTR-TRC-13003285, NCT03503136; 表2）仇让。此外，有效的生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)理想的誘導(dǎo)化療候選者仍然是研究性的躺翻。治療前EBV DNA或相關(guān)的基因組特征可能有助于識(shí)別最有可能從誘導(dǎo)化療中受益的患者丧叽；EBV DNA在誘導(dǎo)化療期間的監(jiān)測(cè)也可能為治療適應(yīng)提供實(shí)時(shí)的腫瘤反應(yīng)信息。

疾病監(jiān)測(cè)和毒性效應(yīng)

盡管進(jìn)行了積極治療公你，非轉(zhuǎn)移性疾病仍可能出現(xiàn)局部踊淳、區(qū)域和/或遠(yuǎn)處的失敗。高劑量放療或放化療不可避免地會(huì)引起急性和晚期毒性省店，后者可能在治療完成后的幾個(gè)月甚至幾年內(nèi)出現(xiàn)嚣崭。這些問(wèn)題強(qiáng)調(diào)了密切隨訪的重要性。放療或放化療完成后12周被廣泛認(rèn)為是初次評(píng)估殘留疾病的適當(dāng)時(shí)間點(diǎn)懦傍，因?yàn)榈侥菚r(shí)，治療引起的炎癥將大大緩解芦劣，大多數(shù)腫瘤將退縮粗俱，且在此時(shí)間點(diǎn)（12周）內(nèi)的延遲腫瘤退縮不會(huì)影響總體局部控制。綜合反應(yīng)評(píng)估包括徹底的病史和體格檢查虚吟、鼻咽鏡檢查（有或沒(méi)有活檢）寸认、血漿EBV DNA和影像學(xué)檢查。區(qū)分殘留腫瘤和放療后變化是一個(gè)挑戰(zhàn)串慰。盡管MRI在診斷局部殘留/復(fù)發(fā)鼻咽癌方面優(yōu)于CT偏塞，但兩種方式的準(zhǔn)確性都令人不滿意。在這里邦鲫，18F-FDG-PET/CT在診斷中可以增加額外的價(jià)值灸叼，因?yàn)樗趨^(qū)分殘留或復(fù)發(fā)疾病與纖維化或瘢痕組織方面更準(zhǔn)確神汹，結(jié)合MR和18F-FDG-PET/CT比單獨(dú)使用任何一種方式都更準(zhǔn)確。血漿EBV DNA也可以作為傳統(tǒng)影像學(xué)的補(bǔ)充監(jiān)測(cè)方法古今，用于監(jiān)測(cè)失敗屁魏，特別是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。前瞻性捉腥、多中心試驗(yàn)已證實(shí)氓拼，放療后血漿EBV DNA水平與鼻咽癌的局部區(qū)域失敗、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)抵碟。

放療后最常見(jiàn)急性毒性

IMRT治療鼻咽癌的急性放療相關(guān)毒性包括口腔炎桃漾、皮炎、口干和吞咽困難拟逮。將化療添加到放療中不可避免地會(huì)增加血液學(xué)和非血液學(xué)急性毒性的發(fā)生率撬统。盡管藥物干預(yù)對(duì)急性口腔炎和口干通常無(wú)效，但臨床癥狀通常在治療停止后幾周內(nèi)改善唱歧。有時(shí)宪摧，3級(jí)或4級(jí)反應(yīng)可能持續(xù)存在，并導(dǎo)致后果性晚期影響颅崩。監(jiān)測(cè)和及時(shí)管理晚期毒性對(duì)幸存者的長(zhǎng)期福祉至關(guān)重要几于。常見(jiàn)的晚期毒性包括口干、感覺(jué)神經(jīng)性聽(tīng)力損失沿后、骨放射壞死沿彭、牙關(guān)緊閉、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常（例如尖滚，顳葉損傷）和激素功能障礙（例如喉刘，甲狀腺功能減退癥；附錄p 30）漆弄。

管理殘留或復(fù)發(fā)疾病

在IMRT時(shí)代睦裳，大約10%的患者有殘留疾病或在原發(fā)和/或區(qū)域部位發(fā)展復(fù)發(fā)疾病。眾所周知撼唾，頸部清掃是孤立區(qū)域失敗患者的首選廉邑；5年總生存率為41%。放療或手術(shù)可以挽救局部鼻咽失敗倒谷。通常蛛蒙，1年內(nèi)復(fù)發(fā)的腫瘤被認(rèn)為是放射抵抗性的；如果它們可以切除渤愁，則建議手術(shù)牵祟。最近，開(kāi)發(fā)了一個(gè)預(yù)后模型抖格，用于分層放射抵抗性鼻咽癌诺苹，低風(fēng)險(xiǎn)患者是接受治愈性重復(fù)IMRT的理想候選者咕晋。此外，正如前所述筝尾，考慮到其物理/生物學(xué)優(yōu)勢(shì)捡需，IMCT可能是復(fù)發(fā)性鼻咽癌的有希望的挽救治療。然而筹淫，所有情況下都應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待重復(fù)照射站辉，因?yàn)榇嬖诟唢L(fēng)險(xiǎn)的致命晚期效應(yīng)，最近的薈萃分析報(bào)告了33%的重復(fù)IMRT后的5級(jí)毒性损姜∈伟總之，包括手術(shù)或重新照射在內(nèi)的積極治療可能更適合于提高復(fù)發(fā)性鼻咽癌長(zhǎng)期生存的機(jī)會(huì)摧阅，而化療可能更適合于既不是可切除的也不是適合重新照射的殘留/復(fù)發(fā)疾病汰蓉，或者對(duì)于預(yù)后不良的高風(fēng)險(xiǎn)患者。

給藥 在IMRT時(shí)代棒卷，大約10%的患者有殘留疾病或在原發(fā)和/或區(qū)域部位發(fā)展復(fù)發(fā)疾病顾孽。 眾所周知，頸部清掃是孤立區(qū)域失敗患者的首選比规；5年總生存率為41%若厚。對(duì)于局部鼻咽失敗的放療或手術(shù)可以挽救。通常蜒什，1年內(nèi)復(fù)發(fā)的腫瘤被認(rèn)為是放射抵抗性的测秸；如果可以切除，則建議手術(shù)灾常。最近霎冯，開(kāi)發(fā)了一個(gè)預(yù)后模型，用于分層放射抵抗性鼻咽癌钞瀑，低風(fēng)險(xiǎn)患者是接受治愈性重復(fù)IMRT的理想候選者沈撞。此外，正如之前提到的雕什，考慮到其物理/生物學(xué)優(yōu)勢(shì)关串，IMCT可能是復(fù)發(fā)性鼻咽癌的有希望的挽救治療。 然而监徘，所有情況下都應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待重復(fù)照射，因?yàn)榇嬖诟唢L(fēng)險(xiǎn)的致命晚期效應(yīng)吧碾，最近的薈萃分析報(bào)告了33%的重復(fù)IMRT后的5級(jí)毒性凰盔。 總之，包括手術(shù)或重新照射在內(nèi)的積極治療可能更適合于提高復(fù)發(fā)性鼻咽癌長(zhǎng)期生存的機(jī)會(huì)倦春，而化療可能更適合于既不是可切除的也不是適合重新照射的殘留/復(fù)發(fā)疾病户敬，或者對(duì)于預(yù)后不良的高風(fēng)險(xiǎn)患者落剪。
鑒于鼻咽部位的深部位置和復(fù)雜的鄰近關(guān)系，局部失敗的挽救手術(shù)可能具有挑戰(zhàn)性尿庐，可能存在嚴(yán)重的病態(tài)忠怖。盡管已經(jīng)設(shè)計(jì)了各種開(kāi)放式方法，如經(jīng)上頜竇入路進(jìn)行鼻咽切除術(shù)抄瑟， 5年無(wú)病生存率可達(dá)57%凡泣，但>40%的患者會(huì)出現(xiàn)并發(fā)癥，如面部麻木皮假、牙關(guān)緊閉和腭瘺鞋拟。為了避免開(kāi)放式手術(shù)的嚴(yán)重并發(fā)癥，Chen等人開(kāi)發(fā)了一種內(nèi)窺鏡鼻咽切除術(shù)技術(shù)惹资，允許與開(kāi)放式手術(shù)相似的整塊腫瘤切除贺纲；他們進(jìn)一步適應(yīng)了改良的帶蒂鼻中隔和地板粘膜瓣來(lái)重新覆蓋由于先前輻射而難以愈合的鼻咽缺損。還提出了一個(gè)新的復(fù)發(fā)性鼻咽癌的外科分期系統(tǒng)褪测，以幫助確定疾病是否可以切除猴誊。

轉(zhuǎn)移性疾病的管理

轉(zhuǎn)移性鼻咽癌（IVB期）的患者是具有不同結(jié)果的異質(zhì)性群體；在某些情況下侮措，長(zhǎng)期生存是可能的懈叹。例如，在大約10%的新診斷患者中出現(xiàn)的同步轉(zhuǎn)移中萝毛，預(yù)后與轉(zhuǎn)移病變的解剖程度密切相關(guān)项阴；姑息化療可以導(dǎo)致大約10-15個(gè)月的中位總生存期，如果患者適合聯(lián)合療法笆包，如局部區(qū)域放療和轉(zhuǎn)移病變的局部治療环揽，則可以大大提高。因此庵佣，轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的個(gè)體化治療是必要的歉胶。可以根據(jù)臨床特征巴粪，如轉(zhuǎn)移狀態(tài)（例如寡轉(zhuǎn)移通今、異時(shí)轉(zhuǎn)移、肺或肝單發(fā)轉(zhuǎn)移肛根、多個(gè)肝轉(zhuǎn)移）或結(jié)合預(yù)后標(biāo)志物（例如血紅蛋白辫塌、乳酸脫氫酶、C-反應(yīng)蛋白或白蛋白）對(duì)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層派哲。 在具有這些有利特征的預(yù)后組中臼氨，一種涉及原發(fā)腫瘤接受根治性放化療和寡轉(zhuǎn)移病變接受消融治療的治愈策略可能是最佳的。在系統(tǒng)治療方面芭届，含鉑的雙聯(lián)療法順鉑加氟尿嘧啶已經(jīng)成為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移疾病的一線治療幾十年了储矩，有40-65%的響應(yīng)率感耙。然而，順鉑加氟尿嘧啶是否代表最有效的治療策略一直存在爭(zhēng)議持隧，因?yàn)樗鼜奈丛陔S機(jī)試驗(yàn)中與其他方案直接比較過(guò)即硼。 在具有里程碑意義的GEM20110714試驗(yàn)中，Zhang等人首次提出了兩個(gè)含鉑的對(duì)比組合的隨機(jī)3期試驗(yàn)：吉西他濱加順鉑與氟尿嘧啶加順鉑屡拨，在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移疾病患者中只酥。鼓舞人心的是，與氟尿嘧啶組相比洁仗，吉西他濱組的患者有更高比例的患者實(shí)現(xiàn)了客觀反應(yīng)（64%對(duì)42%层皱；p<0.0001）。與氟尿嘧啶加順鉑相比赠潦，吉西他濱加順鉑還顯著改善了無(wú)進(jìn)展生存期（中位數(shù)：7.0對(duì)5.6個(gè)月叫胖；風(fēng)險(xiǎn)比0.55 [95% CI 0.44-0.68]）和總生存期（中位數(shù)：29.1對(duì)20.9個(gè)月；0.62 [0.45-0.84]）她奥。該研究將吉西他濱加順鉑確立為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的新標(biāo)準(zhǔn)一線治療選擇瓮增。鼻咽癌的分子靶向治療進(jìn)展緩慢（附錄），需要進(jìn)行更大規(guī)模的隨機(jī)研究以評(píng)估靶向藥物在鼻咽癌中的價(jià)值哩俭。令人鼓舞的是绷跑，免疫檢查點(diǎn)療法在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌中取得了巨大進(jìn)展，并代表了改善臨床結(jié)果的有希望的方法凡资，這將在下一節(jié)中討論砸捏。

鼻咽癌的免疫治療

腫瘤免疫治療可能是鼻咽癌有希望的治療手段，主要策略包括針對(duì)EBV的疫苗隙赁、過(guò)繼T細(xì)胞治療和免疫檢查點(diǎn)阻斷垦藏。針對(duì)EBV的疫苗利用T細(xì)胞激活，通過(guò)識(shí)別表達(dá)的病毒抗原（例如EBNA1伞访、LMP1掂骏、LMP2）來(lái)靶向鼻咽癌細(xì)胞。例如厚掷，使用樹(shù)突細(xì)胞或肽針對(duì)LMP2表位的疫苗弟灼，或過(guò)繼轉(zhuǎn)移細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞或腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）在晚期鼻咽癌中顯示出潛在的臨床效果。最近冒黑，免疫檢查點(diǎn)阻斷療法在腫瘤免疫治療中取得了突破田绑。鼻咽癌腫瘤的特點(diǎn)是高PD-L1表達(dá)（高達(dá)90%的腫瘤細(xì)胞）和豐富的非惡性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)（約50%的樣本具有>70%的基質(zhì)TILs或>10%的腫瘤內(nèi)TILs），這使得患者可能適合接受免疫檢查點(diǎn)阻斷療法抡爹。幾項(xiàng)重要的單臂試驗(yàn)評(píng)估了抗PD-1單克隆抗體在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌中的使用辛馆，PD-1抑制劑顯示出有希望的臨床活性（表3）。在一項(xiàng)針對(duì)27位先前標(biāo)準(zhǔn)治療失敗且腫瘤細(xì)胞或腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞中PD-L1表達(dá)≥1%的不可切除或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的1期試驗(yàn)中，pembrolizumab治療導(dǎo)致26%的客觀反應(yīng)率昙篙，63%的1年總生存率和33%的1年無(wú)進(jìn)展生存率。在另一項(xiàng)評(píng)估nivolumab的2期試驗(yàn)中诱咏，44名多次預(yù)處理的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的客觀反應(yīng)率為20%苔可，1年總生存率為59%，1年無(wú)進(jìn)展生存率為19%袋狞。最近焚辅，F(xiàn)ang等人報(bào)告了兩項(xiàng)1期試驗(yàn)，其中camrelizumab（抗PD-1單克隆抗體）用作（1）93名多次預(yù)處理的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移疾病的單藥治療苟鸯，以及（2）與吉西他濱加順鉑聯(lián)合用于23名治療初期的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移疾病患者同蜻。在單藥治療試驗(yàn)中，客觀反應(yīng)率為34%早处，1年無(wú)進(jìn)展生存率為27%湾蔓。在聯(lián)合治療試驗(yàn)中，客觀反應(yīng)率為91%砌梆，1年無(wú)進(jìn)展生存率為61%默责。由于抗PD-1抗體具有有希望的抗腫瘤活性和可預(yù)測(cè)的安全性，目前正在進(jìn)行幾項(xiàng)針對(duì)鼻咽癌的隨機(jī)3期試驗(yàn)（表3）咸包。對(duì)于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移疾病桃序，KEYNOTE-122試驗(yàn)旨在評(píng)估pembrolizumab單藥治療與標(biāo)準(zhǔn)化療在先前治療過(guò)的患者中的對(duì)比，另外兩項(xiàng)試驗(yàn)（NCT03581786和NCT03707509）正在進(jìn)一步評(píng)估抗PD-1抗體與吉西他濱和順鉑聯(lián)合使用與單獨(dú)使用吉西他濱和順鉑在治療初期患者中的對(duì)比烂瘫。這些研究的最終結(jié)果將顯示抗PD-1抗體是否更適合挽救化療失敗或聯(lián)合方法是否更適合作為適當(dāng)患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療媒熊。兩項(xiàng)3期試驗(yàn)（NCT03427827和NCT03700476）正在研究輔助camrelizumab或誘導(dǎo)和同步sintilimab（抗PD-1抗體）在局部晚期鼻咽癌中添加抗PD-1治療到標(biāo)準(zhǔn)治療中的價(jià)值。
一個(gè)未來(lái)的挑戰(zhàn)是PD-1抑制只對(duì)一部分患者有益坟比。識(shí)別與治療反應(yīng)相關(guān)的生物標(biāo)志物將允許為不同的患者亞組定制適當(dāng)?shù)拿庖咧委熉ⅰ２恍业氖牵壳皼](méi)有強(qiáng)有力的證據(jù)支持抗PD-1單克隆抗體的反應(yīng)率與已知生物標(biāo)志物之間的相關(guān)性温算，如腫瘤或免疫細(xì)胞中的PD-L1表達(dá)怜校、HLA-A和HLA-B表達(dá)、治療前或治療后的EBV DNA水平注竿、血漿EBV DNA清除率以及晚期鼻咽癌中的腫瘤突變負(fù)擔(dān)茄茁。然而，這些探索性的生物標(biāo)志物分析的統(tǒng)計(jì)能力不足巩割，未來(lái)需要進(jìn)行大規(guī)模研究以識(shí)別和驗(yàn)證與鼻咽癌治療反應(yīng)或抗性相關(guān)的潛在治療生物標(biāo)志物（例如裙顽，TIL水平、免疫基因特征宣谈、免疫分子亞型）愈犹。

除了生物標(biāo)志物的識(shí)別，更大的患者群體可能需要免疫腫瘤學(xué)雞尾酒療法。Fang等人報(bào)告了在之前接受過(guò)ipilimumab治療的八名患者中使用camrelizumab單藥治療的情況漩怎；與沒(méi)有接受過(guò)ipilimumab的患者相比勋颖，他們對(duì)隨后的camrelizumab有顯著更高的反應(yīng)（75%對(duì)30%）。這些結(jié)果表明勋锤，雙重免疫檢查點(diǎn)抑制饭玲，如PD-1、CTLA-4和其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合或序貫療法叁执，可能會(huì)進(jìn)一步提高臨床活性茄厘。

NCT=ClinicalTrials.gov identifier. NR=not reported. PD-L1=programmed death-ligand 1. q3/4wks=every 3/4 weeks.

表3：評(píng)估鼻咽癌中免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床試驗(yàn)

結(jié)論和未來(lái)方向

鼻咽癌的發(fā)病率逐漸但穩(wěn)步下降，死亡率也大幅降低谈宛，這可能歸因于生活方式和環(huán)境的變化次哈、對(duì)病理和風(fēng)險(xiǎn)因素的增強(qiáng)理解、人群篩查吆录、診斷技術(shù)的進(jìn)步窑滞，以及個(gè)性化的綜合放化療策略。然而径筏，考慮到目前缺乏可靠證據(jù)葛假，鼻咽癌發(fā)病機(jī)制和臨床管理方面的幾個(gè)問(wèn)題仍有待解決（小組討論）。未來(lái)十年的鼻咽癌研究將專注于探索其發(fā)病機(jī)制背后的生物學(xué)機(jī)制滋恬、改進(jìn)篩查和分期策略聊训、識(shí)別與預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分層和治療獲益相關(guān)的生物標(biāo)志物、優(yōu)化不同患者亞組的治療策略恢氯，以及開(kāi)發(fā)新的治療方法带斑。希望正在進(jìn)行的研究能夠識(shí)別出將鼻咽癌管理提升到下一個(gè)水平所需的知識(shí)、工具和治療方法勋拟。

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