原文鏈接：
https://mp.weixin.qq.com/s/hs5hjwQe9z5xfsoE14ujvw
原文轉(zhuǎn)載自：科學(xué)網(wǎng)
10月27日晚捻艳，《自然—化學(xué)生物學(xué)》雜志在線發(fā)表了北京大學(xué)化學(xué)學(xué)院雷曉光教授嗤谚、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院楊勇教授和中科院物理所姜道華研究員課題組合作完成的論文脆侮。該研究揭示了一種與皮膚病瘙癢癥狀有關(guān)的小分子抑制劑的作用機(jī)制黎做，并證實(shí)它具有治療多種皮膚疾病的潛能。
雷曉光記得阳堕，在“科學(xué)探索獎(jiǎng)”的答辯現(xiàn)場跋理，正是這項(xiàng)工作，吸引了評(píng)委們的高度關(guān)注恬总。
文 | 《中國科學(xué)報(bào)》記者 李晨陽
20世紀(jì)80年代前普，北京的古玩老街琉璃廠風(fēng)頭正盛。就算坊間名氣更大的潘家園壹堰，論起文化底蘊(yùn)和物件檔次拭卿，也得甘拜下風(fēng)。
青磚灰瓦贱纠，綠樹紅墻峻厚，商彝周鼎，秦簡漢玉……一個(gè)穿著小學(xué)生校服的男孩谆焊，一路穿過珠光寶氣惠桃，來到一家看似毫不起眼的小鋪前∠绞裕“嘩”——老板把整整一桶古錢幣傾倒出來辜王，叮叮當(dāng)當(dāng)，滿眼都是大同小異的“孔方兄”剃执。價(jià)格倒也一視同仁：一毛錢三個(gè)誓禁。
大概老板也沒想到，眼前這10歲上下的孩子卻是個(gè)行家肾档。他在家里沒少研讀《古幣鑒賞》一類的書籍摹恰，知道錢幣紋樣的細(xì)微差異辫继，就是一文不值與價(jià)值連城的區(qū)別。但他對(duì)財(cái)富還沒開竅俗慈，一心只想找到書上評(píng)分為“五星級(jí)”的古幣姑宽。
男孩耐心地一枚枚翻揀著，驀然眼前一亮：一枚微微沁出些銅綠的小錢幣上闺阱，刻著篆真成對(duì)的4個(gè)字：“靖康通寶”炮车。年號(hào)靖康的宋欽宗，在位僅僅14個(gè)月酣溃，因此這一時(shí)期的鑄幣存世極少瘦穆，殊為珍貴。
時(shí)至今日赊豌，這枚“靖康通寶”還躺在雷曉光的收藏冊(cè)里扛或。他珍藏的不是古幣不斷飆升的市值，而是多年前它帶給自己的碘饼，那份如獲至寶的狂喜熙兔。
這種欣喜在他后來的人生中還會(huì)一再出現(xiàn)：在古代典籍中挖掘有價(jià)值的信息，在化學(xué)分子式間探索有潛力的物質(zhì)艾恼，在生命活動(dòng)里尋找可以利用的藥物靶點(diǎn)……
不完全統(tǒng)計(jì)一下他“淘”到的寶貝：全球首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的分子間 Diels-Alder 反應(yīng)酶住涉；多個(gè)針對(duì)腫瘤、自身免疫性疾病和代謝性疾病的全新藥物靶標(biāo)钠绍；以及至少四類“first-in-class”的候選藥物……
“我的愛好仿佛從來沒有變過舆声。”接受《中國科學(xué)報(bào)》采訪時(shí)五慈，這位北京大學(xué)教授微笑著說纳寂，“要么尋找歷史中的寶藏，要么尋找未來的寶藏泻拦。”
如今忽媒，他正在不斷逼近自己的終極夢想——?jiǎng)?chuàng)制新藥争拐。國外把這類人叫做“drug hunter”，雷曉光很喜歡這個(gè)詞的中文翻譯——“獵藥人”晦雨。
初獵
雷曉光生長在皇城根下架曹，父母都是軍人出身，父親轉(zhuǎn)業(yè)后曾在北京大學(xué)法學(xué)系讀過成人班闹瞧，算是“半個(gè)北大人”绑雄。
那時(shí)候還不流行“西城爸爸”“海淀媽媽”，雷曉光這個(gè)北京孩子的童年相當(dāng)滋潤奥邮，豐富多彩万牺。雖然家里不那么富裕罗珍，但他的愛好總能得到尊重和支持。
上中學(xué)時(shí)脚粟，他突然迷上了中國傳統(tǒng)的醫(yī)藥典籍覆旱。恰好爺爺奶奶喜歡去郊外挖野菜，他就跟著一起核无，比照著《本草綱目》上精美的插畫尋尋覓覓扣唱。從最常見的蒲公英、馬齒莧团南，到相對(duì)珍稀一些的甘草噪沙、黃芪，他都采到過吐根。
照這個(gè)勢頭曲聂，他日后十有八九會(huì)選擇讀生物學(xué)。但隨著課堂上學(xué)到的知識(shí)越來越多佑惠，他轉(zhuǎn)念了：“我意識(shí)到朋腋，藥用植物里最關(guān)鍵的東西，是那些獨(dú)特的天然產(chǎn)物化學(xué)分子膜楷。要想做藥旭咽，就要學(xué)化學(xué)！”
幸運(yùn)的是赌厅，他在中學(xué)遇到一位很好的化學(xué)老師穷绵，一直鼓勵(lì)他、栽培他特愿。畢業(yè)那年仲墨，雷曉光花了不少心思，親手為老師篆刻了一枚小幼嵴稀：“師恩如海深”目养。
1997年，他考入全國資歷最老毒嫡、最著名的化學(xué)學(xué)院——北大化學(xué)學(xué)院癌蚁。少年時(shí)代曾無數(shù)次騎著單車造訪的美麗燕園，此刻才真正向他敞開了懷抱兜畸。
博雅塔如指天之筆努释，未名湖似含波之硯，圖書館廣納天下文墨……但這“一塔湖圖”的佳景也無法讓雷曉光安駐——自小無憂無慮的他咬摇，生平第一次有了莫大的“危機(jī)感”伐蒂。
北大最不缺的就是才子。班級(jí)里目之所及肛鹏，多的是國際國內(nèi)奧林匹克競賽的金牌選手逸邦，多的是各省各市的高考狀元恩沛，這讓雷曉光暗自慚愧，覺得自己充其量只是個(gè)“三等公民”昭雌。
大學(xué)四年复唤，他幾乎沒有享受過豐富多彩的校園生活，甚至連社團(tuán)都沒參加一個(gè)烛卧》鹑遥“我親眼見到有些同學(xué)幾乎從不上課，隨便一考就拿90多分总放。人與人的差距如此懸殊呈宇，哪里還敢稍有懈怠局雄？”
縱然一心專注學(xué)業(yè)甥啄，他的成績也才將將排在中上，然而時(shí)隔多年炬搭，許多同學(xué)早已遠(yuǎn)離了化學(xué)這條航道蜈漓，雷曉光卻留下來，堅(jiān)守著最初的熱愛宫盔，行穩(wěn)致遠(yuǎn)融虽。
2001年，雷曉光從北大畢業(yè)灼芭，來到美國波士頓大學(xué)攻讀博士學(xué)位有额。第二年，有個(gè)日本科學(xué)家團(tuán)隊(duì)從蘑菇中分離出首個(gè)天然存在的泛素激活酶抑制劑——泛苯菊酯彼绷。這是一種對(duì)癌癥和神經(jīng)退行性疾病都有重要意義的天然藥物分子巍佑，也可以作為有效的工具分子，幫助生物學(xué)家研究泛素化系統(tǒng)寄悯。它的結(jié)構(gòu)極其復(fù)雜萤衰，不少國際團(tuán)隊(duì)幾乎是立刻投入了這個(gè)分子的合成競賽中。
雷曉光初出茅廬热某，別無長物腻菇，唯有加倍勤奮。那段時(shí)間他基本上每周工作時(shí)間都超過90個(gè)小時(shí)昔馋，不到半年，他做出來了糖耸。成果率先發(fā)表在化學(xué)領(lǐng)域的頂級(jí)刊物——《德國應(yīng)用化學(xué)》上秘遏，這也是他第一篇以第一作者身份發(fā)表的科研論文。
十多年前淘到那枚古幣的興奮和雀躍卷土重來——這是他最愛的一種感覺嘉竟。
轉(zhuǎn)折
從讀博至今邦危，雷曉光的科研方向幾乎每10年都會(huì)有一次明顯的轉(zhuǎn)變或拓展洋侨。從純粹的化學(xué)，向著生物醫(yī)學(xué)與創(chuàng)新藥物領(lǐng)域不斷進(jìn)發(fā)倦蚪。
最重要的那個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)希坚，出現(xiàn)在2008年。
彼時(shí)他剛從美國哥倫比亞大學(xué)博士后出站陵且，不到30歲裁僧，已經(jīng)手握多家美國醫(yī)藥公司巨頭的offer。創(chuàng)制新藥慕购，這個(gè)年少時(shí)就已篤定的夢想聊疲，正透過一扇扇虛掩的門向他招手。但不知為何沪悲，他總有些揮之不去的迷惘和躊躇获洲。
也是在這個(gè)時(shí)候，他遇到了生命中最重要的引路人之一殿如，北京生命科學(xué)研究所（以下簡稱“北生所”）所長王曉東院士贡珊。
“前一天晚上面試完，第二天就接到了曉東教授的電話涉馁，我當(dāng)天下午又去找他談了一次门岔，就這樣拿到了offer〗靼”時(shí)至今日固歪，雷曉光依然為這份速度和執(zhí)行力而驚嘆。
在當(dāng)時(shí)的國內(nèi)學(xué)術(shù)界胯努，北生所是一片備受矚目的“試驗(yàn)田”牢裳，薈萃了一批非常優(yōu)秀的生物學(xué)家。但王曉東意識(shí)到叶沛，要想真正打開生物醫(yī)學(xué)和新藥研發(fā)的局面蒲讯，僅僅有生物學(xué)人才是不夠的，化學(xué)也至關(guān)重要灰署。這與雷曉光多年來的學(xué)術(shù)志趣不謀而合判帮。
雷曉光不再猶豫，他婉拒掉其他所有offer溉箕，回到北京晦墙，成為北生所建所以來第一個(gè)化學(xué)背景的研究員。
對(duì)雷曉光而言肴茄，北京固然是故土晌畅，而一個(gè)生命科學(xué)領(lǐng)域的研究機(jī)構(gòu)卻宛如學(xué)術(shù)上的“異鄉(xiāng)”。他就像被風(fēng)吹來的一枚“翅果”寡痰，一面如饑似渴地吸收著新鮮而陌生的“養(yǎng)分”抗楔，一面迫切地想要開辟屬于自己的“生態(tài)位”棋凳。
我，能做些什么连躏？他需要盡快想明白這個(gè)問題剩岳。
傳統(tǒng)的生物學(xué)研究方法，關(guān)鍵詞在于“重塑”：通過重塑生命過程入热，來揭示內(nèi)在機(jī)理拍棕。而化學(xué)的魅力則在于“創(chuàng)造”，創(chuàng)造出自然界原本沒有的東西才顿。有時(shí)候莫湘，“創(chuàng)造”能為“重塑”帶來很多驚喜。
“如果把一個(gè)細(xì)胞比作一潭湖水郑气，細(xì)胞內(nèi)眾多負(fù)責(zé)調(diào)控生命活動(dòng)的分子就像形形色色的魚蝦——”他盡可能地打著比方幅垮，“當(dāng)湖面非常平靜的時(shí)候，人們很難看清水面下有什么生物尾组、正在發(fā)生什么事情忙芒。但是當(dāng)你向湖水中扔進(jìn)一枚‘炸彈’，湖水受到了擾動(dòng)讳侨，下面藏著的魚啊呵萨、蝦啊，就跳了出來跨跨。這個(gè)時(shí)候潮峦，就能發(fā)現(xiàn)一些靜止?fàn)顟B(tài)下看不見的東西∮掠ぃ”
作為一名合成化學(xué)家和化學(xué)生物學(xué)家忱嘹，他可以成為那個(gè)湖邊造“炸彈”的人。
在北生所耕渴，雷曉光與生物學(xué)家們展開緊密的合作拘悦，去復(fù)盤那些與疾病關(guān)系最為密切的生命現(xiàn)象，例如細(xì)胞的程序性死亡橱脸。當(dāng)合作找到了一些重要的治療靶點(diǎn)時(shí)础米，他就設(shè)計(jì)并合成一些化學(xué)分子，或者叫化學(xué)探針添诉，以調(diào)節(jié)這些生物靶點(diǎn)屁桑。從“重塑”到“創(chuàng)造”，他們銜接得天衣無縫栏赴。
這段經(jīng)歷掏颊，為雷曉光后來的科研工作奠定了基調(diào)。以至于2014年他回到北京大學(xué)化學(xué)學(xué)院艾帐，重新搭建自己的課題組時(shí)乌叶，整個(gè)團(tuán)隊(duì)只有一半人是純化學(xué)背景，另一半人則來自生命科學(xué)以及醫(yī)學(xué)柒爸、藥學(xué)等背景准浴。
站在科研生涯第3個(gè)10年的起點(diǎn)上。這一次捎稚，雷曉光選擇的方向是“合成生物學(xué)”乐横。從“有機(jī)合成化學(xué)”到“合成生物學(xué)”，不僅是從“純化學(xué)”到“更生物”的轉(zhuǎn)變今野，也是“重塑”與“創(chuàng)造”越來越深刻的融合葡公。
那個(gè)原先在水邊造“炸彈”的“異鄉(xiāng)人”，開始試圖打造新的生命物質(zhì)条霜，為這方湖泊帶來前所未有的生機(jī)催什。
驀然回首，“異鄉(xiāng)”早已是“故鄉(xiāng)”宰睡。
回文
兜兜轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)一大圈蒲凶，雷曉光不僅回到了母校北京大學(xué)，也回到了在《本草綱目》中初識(shí)夢想的那個(gè)自己拆内。
絕大多數(shù)人類文明旋圆，都曾在草木間苦苦尋覓治療疾病的秘鑰：青蒿素、紫杉醇麸恍、麻黃堿……這些大自然的瑰寶有個(gè)共同特點(diǎn)灵巧，就是天然產(chǎn)量有限，并且高度依賴土地抹沪、氣候和自然時(shí)序刻肄。
而化學(xué)家們要做的，是繞過植物緩慢而漫長的生命周期采够，直接用化學(xué)合成或生物合成的方法肄方，得到人類需要的物質(zhì)。
2020年他發(fā)表在《自然—化學(xué)》上的成果蹬癌，源自一種歷史悠久的中藥——桑白皮权她。古書中對(duì)桑白皮效用的描述是“瀉肺，降氣逝薪，散血”隅要，而今天的科學(xué)家則發(fā)現(xiàn)了它更大的價(jià)值。在中國和泰國董济，桑白皮的主要有效成分已被批準(zhǔn)用于艾滋病的臨床治療步清。
這種寶貴的天然藥物分子，是由不同分子間的Diels-Alder 反應(yīng)（DA反應(yīng)）形成的。近百年間廓啊，DA反應(yīng)一直是有機(jī)合成化學(xué)中最常用到的經(jīng)典反應(yīng)之一欢搜。但人類迄今發(fā)現(xiàn)的DA反應(yīng)酶，絕大多數(shù)只能催化單個(gè)分子內(nèi)的化學(xué)反應(yīng)谴轮，而無法催化不同分子之間的反應(yīng)炒瘟。
自然界究竟是否存在真正意義上的分子間DA反應(yīng)酶？在很長一段時(shí)間里第步，沒人能說得清楚疮装。
“要想知道這個(gè)問題的答案，得問桑樹粘都±疲”雷曉光想，在婶嫠恚科植物的體內(nèi)樊展，一定存在某種獨(dú)特的酶，能夠催化分子間DA反應(yīng)產(chǎn)物的合成鸽心。要找到這個(gè)東西可不容易滚局，因?yàn)橹参锏幕蚪M非常龐大，又如同天書般錯(cuò)綜復(fù)雜顽频。常規(guī)的“基因簇挖掘”方法很難勝任藤肢。
雷曉光團(tuán)隊(duì)與合作者一起上下求索，終于開發(fā)出一種分子探針糯景，像釣魚一樣嘁圈，從桑樹的愈傷組織里，釣出了這個(gè)神秘的蛋白質(zhì)——世界上第一個(gè)被確認(rèn)的分子間DA反應(yīng)酶蟀淮。
而他們的發(fā)現(xiàn)最住，不僅讓桑白皮中天然藥物分子的人工合成更為高效，更發(fā)展出一種全新的靶標(biāo)垂釣策略怠惶，為合成更多的植物天然產(chǎn)物打開了局面涨缚。
這項(xiàng)研究的最大魅力，在于有機(jī)合成化學(xué)與合成生物學(xué)的完美“合流”策治，兩個(gè)原本相距甚遠(yuǎn)的學(xué)科脓魏，在精心搭建的交叉學(xué)科背景團(tuán)隊(duì)里，屢屢碰撞出驚艷的火花通惫。
這也是雷曉光實(shí)驗(yàn)室最大的特色茂翔，放眼世界也顯得別具一格。
前不久履腋，雷曉光被授予了一個(gè)特別的獎(jiǎng)項(xiàng)：MDPI屠呦呦獎(jiǎng)珊燎。這個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)設(shè)立于屠呦呦教授榮獲諾貝爾獎(jiǎng)的第二年惭嚣，旨在表彰“全球范圍在天然產(chǎn)物與創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域做出卓越貢獻(xiàn)的研究人員”。
捧回獎(jiǎng)杯那一刻悔政，雷曉光百感交集晚吞，仿佛在迎接某些美好的東西“回家”。屠呦呦先生是北大校友卓箫，從《本草綱目》《肘后備急方》等古籍中獲得靈感载矿，成功提取出瘧疾的克星——青蒿素。而以她命名的大獎(jiǎng)烹卒，在第四次頒獎(jiǎng)時(shí)，終于來到了中國科學(xué)家手中——一個(gè)在同樣文化滋養(yǎng)下弯洗，愛讀同樣書籍的青年人旅急。
整個(gè)歷程，精巧得有如回文牡整。
探夢
把時(shí)鐘撥回到雷曉光參加2022年“科學(xué)探索獎(jiǎng)”答辯的那30分鐘藐吮。這是他繼2021年后第二次參評(píng)。
“我當(dāng)然希望第一次就能入選逃贝，但有了這場‘補(bǔ)考’谣辞，我才有機(jī)會(huì)把自己的故事講完°灏猓”雷曉光笑道泥从。兩場答辯，就像上下集一樣沪摄，把他當(dāng)前的兩大研究重點(diǎn)：酶催化躯嫉、天然藥物生物合成和針對(duì)人類重大疾病的創(chuàng)新藥物開發(fā)，完整地呈現(xiàn)出來杨拐。
當(dāng)他講到最新一項(xiàng)研究時(shí)祈餐，隔著屏幕，便感到現(xiàn)場氣氛發(fā)生了微妙的變化哄陶，評(píng)委們的目光都聚焦過來帆阳，神情愈來愈專注。
這是他與中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院屋吨、中科院物理所合作的課題蜒谤。早在10年前，北大醫(yī)院皮膚科的楊勇教授發(fā)現(xiàn)离赫，在一類罕見的皮膚遺傳病——Olmsted綜合征患者身上芭逝，存在一種特殊的突變離子通道蛋白TRPV3，與嚴(yán)重的皮膚瘙癢和脫發(fā)癥狀密切相關(guān)渊胸。但是很多年間旬盯，人們都沒能找到這個(gè)突變蛋白的抑制劑——如同已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了密室的暗門，手中卻沒有相應(yīng)的鑰匙。
雷曉光等人通過高通量篩選胖翰，從11萬個(gè)化合物的分子庫中接剩，找到了一個(gè)名叫Trpvicin的化合物，這種物質(zhì)不僅可以抑制TRPV3萨咳，而且對(duì)這個(gè)蛋白的其他“近親”都不理不睬懊缺，是高效并且專一的潛在藥物分子。
他們把這種藥物用在患病的小鼠模型上培他，發(fā)現(xiàn)由特應(yīng)性皮炎引發(fā)的瘙癢和脫毛癥狀都得到了顯著緩解鹃两。10月27日，這項(xiàng)工作發(fā)表在《自然—化學(xué)生物學(xué)》上舀凛。
“癢是一種比疼痛還要難以忍受的感覺俊扳，但人類對(duì)它一直知之甚少∶捅椋”雷曉光說馋记，“以往人們用于止癢的藥物，大多是抗組胺類藥物懊烤。但‘組胺’不是所有瘙癢的根源梯醒。我們這項(xiàng)研究，就是為很多皮膚炎癥引發(fā)的系統(tǒng)性瘙癢癥的藥物治療腌紧，開辟出一條沒有人走過的道路茸习。”
藥寄啼，藥逮光，藥。
這是雷曉光出走半生墩划，從未忘卻的最初夢想涕刚。
迄今為止，他的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多個(gè)針對(duì)重大疾病的藥物靶標(biāo)乙帮，并且開發(fā)出若干候選藥物分子杜漠，其中一類藥物已經(jīng)在中國和美國進(jìn)入一期人體臨床實(shí)驗(yàn)，另外還有三類“first-in-class”候選藥物即將進(jìn)行臨床申報(bào)察净。
所謂“first-in-class”驾茴，就是指一種藥物改變了游戲規(guī)則，另辟蹊徑氢卡，讓一些疾病從“無藥可救”變得“有藥可醫(yī)”锈至。
雷曉光今年43歲了，他現(xiàn)在的主要精力都放在科研和家庭上译秦，兒時(shí)那些千奇百怪繽紛多彩的愛好峡捡，很多已經(jīng)塵封在記憶的冊(cè)頁里击碗。
但你看他談?wù)摽茖W(xué)時(shí)的神采，依稀還是曾經(jīng)那個(gè)少年：從古幣流溢四散的金屬微光中们拙，在藏匿著珍貴草藥的山野林莽間稍途，從成千上萬化學(xué)分子的浩瀚海洋里，在生命連篇累牘的基因天書中……尋寶砚婆，探寶械拍，獵寶，從未停止装盯。
就像一個(gè)馳騁在交叉地帶的寶藏獵人坷虑。
作者：竹子咬緊牙關(guān)
鏈接：http://www.reibang.com/p/c8cc1d2bd08a
來源：簡書
著作權(quán)歸作者所有。商業(yè)轉(zhuǎn)載請(qǐng)聯(lián)系作者獲得授權(quán)验夯，非商業(yè)轉(zhuǎn)載請(qǐng)注明出處猖吴。
