人體哪個(gè)器官衰老速度最快赊级？可謂是眾說(shuō)紛紜押框，不一而足。
研究發(fā)現(xiàn)理逊，不再分裂且失去正常功能細(xì)胞的增加是衰老的標(biāo)志之一橡伞。隨著年齡的增長(zhǎng)，人體內(nèi)的DNA損傷逐漸積累晋被，這種損傷被廣泛認(rèn)為是衰老的根源之一兑徘。
2024年9月，Cell發(fā)表題為：In vivo DNA replication dynamics unveil agingdependent replication stress的研究文章羡洛。結(jié)果顯示肝臟和腎臟的衰老速度比皮膚和腸道等快速增殖的組織更快挂脑。并且研究發(fā)現(xiàn)肝臟的DNA隱形損傷積累更多，進(jìn)而加速衰老過(guò)程翘县。
本研究為我們理解衰老機(jī)制提供新視角最域，了解DNA損傷積累和復(fù)制壓力的關(guān)系，有助于開發(fā)針對(duì)特定器官衰老的干預(yù)策略锈麸。ATR作為PI3K激酶家族成員之一镀脂，是DNA損傷和修復(fù)的關(guān)鍵激酶之一。研究發(fā)現(xiàn)ATR激酶抑制劑能夠恢復(fù)老年小鼠的DNA復(fù)制起始效率忘伞，但伴隨炎癥反應(yīng)薄翅，不能顯著提高肝細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期的百分比。
更可怕的是肝臟衰老僅僅是開始氓奈，還會(huì)引發(fā)“連鎖反應(yīng)”翘魄，誘導(dǎo)更多器官衰老和功能障礙。
2024年11月13日舀奶，Nature子刊發(fā)表題為Hepatocellular senescence induces multi-organ senescence and dysfunction via TGFβ的研究文章暑竟，發(fā)現(xiàn)肝臟衰老會(huì)向全身傳播擴(kuò)散，導(dǎo)致多種器官功能障礙育勺。進(jìn)一步的研究確定TGFβ通路是關(guān)鍵但荤，為預(yù)防嚴(yán)重肝病導(dǎo)致的多器官衰竭提供潛在治療靶點(diǎn)。
研究人員認(rèn)為衰老可能不局限于單器官涧至。細(xì)胞衰老常伴隨衰老相關(guān)分泌表型（SASP）現(xiàn)象腹躁，造成衰老細(xì)胞分泌大量炎癥因子、活性酶和其他分子南蓬，進(jìn)而影響周圍的細(xì)胞和組織纺非。
MDM2是一個(gè)重要的維持細(xì)胞健康的蛋白哑了，與p53蛋白結(jié)合。在缺失MDM2基因的小鼠衰老模型中烧颖，p53在肝細(xì)胞積累弱左，造成衰老關(guān)鍵標(biāo)志物p21上調(diào)，肝臟開始出現(xiàn)衰老特征炕淮，并且這些標(biāo)志物會(huì)擴(kuò)展到腎臟科贬、大腦和肺部，表面衰老細(xì)胞在多個(gè)器官間擴(kuò)散鳖悠。通過(guò)致癌基因Kras G12D誘導(dǎo)的模型發(fā)現(xiàn)肝衰老能夠誘發(fā)其它器官的衰老現(xiàn)象。
那么有沒有辦法暫停細(xì)胞衰老的腳步优妙，讓它們重回“青春”呢乘综？
2023年10月，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所孫宇等人基于SASP廣譜表達(dá)現(xiàn)象套硼，找到了衰老細(xì)胞的“還原鍵”卡辰，通過(guò)抑制關(guān)鍵代謝酶：丙酮酸脫氫酶激酶4（PDK4），有效逆轉(zhuǎn)衰老相關(guān)的身體功能障礙邪意。
近期九妈，Science的一篇題為“Metabolic inflexibility promotes mitochondrial health during liver regeneration”的文章提出了相似的觀點(diǎn)。在小鼠模型中脂肪酸累積雾鬼，誘導(dǎo)PDK4表達(dá)萌朱。PDK4是一種負(fù)調(diào)控丙酮酸脫氫酶復(fù)合物并關(guān)閉丙酮酸生成乙酰輔酶A的激酶。通過(guò)抑制PDK4恢復(fù)丙酮酸氧化使肝細(xì)胞繞過(guò)這種代謝不靈活性策菜，從而使ETC功能失調(diào)的肝細(xì)胞得以增殖晶疼，促進(jìn)健康的肝臟再生。
總之又憨，衰老是一個(gè)涉及多方面生理變化的過(guò)程翠霍，能夠通過(guò)衰老相關(guān)分泌表型（SASP）影響遠(yuǎn)離衰老的其它組織和器官。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)暫痛垒海或逆轉(zhuǎn)衰老的關(guān)鍵激酶：PDK4寒匙。靶向PDK4有明顯的改善衰老和相關(guān)疾病的潛力，特別是針對(duì)衰老細(xì)胞過(guò)度產(chǎn)生乳酸導(dǎo)致的組織穩(wěn)態(tài)和器官功能障礙躏将。
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【參考文獻(xiàn)】
1.?Christos Kiourtis, et al. Hepatocellular senescence induces multi-organ senescence and dysfunction via TGFβ. https://doi.org/10.1038/s41556-024-01543-3
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