一迁霎、摘要

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，目前全球大多數(shù)人的預(yù)期壽命均已達(dá)到60歲及以上百宇；預(yù)計(jì)到2034年，老年人的數(shù)量將超過(guò)兒童秘豹；而到2050年携御，全球60歲及以上人口將達(dá)到21億人，其中80歲及以上人口將增加兩倍，達(dá)到近4.26億人啄刹。隨著人們預(yù)期壽命的增加涮坐，各種年齡相關(guān)疾病發(fā)病率迅速增加，醫(yī)療保健系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)也隨之增加誓军。事實(shí)上袱讹，許多與年齡相關(guān)的疾病（如癌癥昵时、自身免疫病和神經(jīng)性疾步莸瘛）都與免疫系統(tǒng)功能失調(diào)有關(guān)，因此壹甥，了解衰老對(duì)于免疫系統(tǒng)的影響是十分必要的救巷。

不同于青壯年強(qiáng)健的免疫系統(tǒng)，老年人免疫系統(tǒng)的特點(diǎn)是進(jìn)行性功能障礙和免疫調(diào)節(jié)功能失衡句柠，以及由二者所導(dǎo)致的自身免疫反應(yīng)增強(qiáng)浦译。相對(duì)于天然免疫系統(tǒng)，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)受到年齡影響更為嚴(yán)重溯职。作為適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的重要組成之一精盅，T細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)尤其依賴(lài)于良好的免疫調(diào)節(jié)和動(dòng)態(tài)平衡，因?yàn)樗鼈兗刃枰跍?zhǔn)備隨時(shí)應(yīng)對(duì)外界病原體感染谜酒，又需要在感染被控制后保持相對(duì)靜止渤弛。此外，作為高度增殖的細(xì)胞甚带，T細(xì)胞比其它免疫細(xì)胞更容易面臨著衰老的風(fēng)險(xiǎn)她肯。

衰老的T細(xì)胞隨著機(jī)體年齡的不斷增長(zhǎng)逐漸增加，其增殖活性較差鹰贵，但仍具有細(xì)胞毒性和分泌細(xì)胞因子的功能晴氨。在對(duì)過(guò)去的研究進(jìn)行總結(jié)后，免疫學(xué)家們提出了T細(xì)胞老化的十個(gè)共同特征碉输。這些特征被歸類(lèi)為四個(gè)主要特征：胸腺退縮籽前，線(xiàn)粒體功能障礙，遺傳和表觀(guān)遺傳學(xué)改變以及蛋白穩(wěn)定性喪失敷钾；以及四個(gè)次要特征：TCR譜系減少枝哄，幼稚記憶失衡，T細(xì)胞衰老和缺乏效應(yīng)器可塑性阻荒；它們共同解釋了兩個(gè)老年綜合免疫特征挠锥，即免疫缺陷和炎癥的宏觀(guān)表現(xiàn)。研究這些標(biāo)志對(duì)T細(xì)胞老化的相對(duì)影響侨赡，并了解它們之間的相互聯(lián)系蓖租，有助于確定并干預(yù)T細(xì)胞衰老過(guò)程種的關(guān)鍵分子粱侣，從而延緩衰老，達(dá)到增強(qiáng)老年人免疫力的目的蓖宦。

在進(jìn)行T細(xì)胞衰老相關(guān)科學(xué)問(wèn)題的研究時(shí)齐婴，關(guān)鍵點(diǎn)之一就是探索T細(xì)胞眾多亞群分別受年齡增長(zhǎng)影響后的表型變化。傳統(tǒng)的生物學(xué)技術(shù)（如Bulk RNAseq）檢測(cè)并輸出的是細(xì)胞群的“平均轉(zhuǎn)錄組”稠茂，而單細(xì)胞測(cè)序測(cè)量的是細(xì)胞群中單個(gè)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組柠偶。近些年單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)手段的興起，不僅能為研究者清楚的提供細(xì)胞因子來(lái)源細(xì)胞的信息睬关，也能探測(cè)每個(gè)細(xì)胞對(duì)整個(gè)細(xì)胞群诱担，甚至其有機(jī)體或生態(tài)系統(tǒng)的具體貢獻(xiàn)。盡管機(jī)體衰老對(duì)多種免疫細(xì)胞都有不同程度的影響共螺，但本文重點(diǎn)介紹了衰老對(duì)T細(xì)胞的獨(dú)特作用该肴，以及單細(xì)胞測(cè)序在這些研究中的應(yīng)用。

圖一 T細(xì)胞衰老表征與聯(lián)系

二藐不、機(jī)體衰老和免疫衰老

1.機(jī)體衰老

衰老是一個(gè)涉及廣泛的分子變化生物過(guò)程匀哄。隨著年齡的上升，人體各項(xiàng)生理機(jī)能會(huì)不可避免的衰退雏蛮，機(jī)體往往會(huì)表現(xiàn)出結(jié)構(gòu)退行性變和機(jī)能衰退涎嚼，適應(yīng)性和抵抗力減退的現(xiàn)象。從病理學(xué)的角度上看挑秉，衰老是應(yīng)激和勞損法梯，損傷和感染，免疫反應(yīng)衰退犀概，營(yíng)養(yǎng)失調(diào)立哑，代謝障礙以及濫用藥物積累的結(jié)果。細(xì)胞衰老則指端粒磨損或DNA直接損傷導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)停滯姻灶，分裂終止的過(guò)程铛绰。值得注意的是，“Hayflick極限”對(duì)超出DNA增殖程度細(xì)胞增殖的限制是機(jī)體對(duì)抗惡性腫瘤的天然防御措施产喉，但也與衰老細(xì)胞的大量積累捂掰、組織老化密切相關(guān)。

2.免疫系統(tǒng)衰老

機(jī)體衰老伴隨的最明顯的現(xiàn)象是免疫系統(tǒng)的失調(diào)曾沈，主要包括免疫功能衰退和慢性炎癥增加这嚣。老齡化過(guò)程中，機(jī)體免疫力逐漸下降塞俱，主要表現(xiàn)為對(duì)曾經(jīng)遇到的病原體和新病原體感染的易感性增加以及疫苗接種效力下降姐帚。在一些研究中，免疫衰老指衰老過(guò)程中免疫功能的全面下降敛腌；但值得注意的是卧土，并非所有白細(xì)胞的功能在衰老過(guò)程中都會(huì)下降惫皱，與年齡相關(guān)的免疫功能障礙主要表現(xiàn)為記憶性免疫細(xì)胞數(shù)量的增加像樊，以及初始免疫細(xì)胞數(shù)量減少尤莺。

免疫系統(tǒng)的衰退削減了針對(duì)腫瘤細(xì)胞和病原體的免疫保護(hù)作用，同時(shí)慢性炎癥狀態(tài)增加了自身免疫性疾病的風(fēng)險(xiǎn)生棍。因此颤霎，隨著年齡的增長(zhǎng)，人群衰老相關(guān)性疾病的發(fā)病率逐漸增高（如腫瘤涂滴、代謝性綜合癥友酱、自身免疫性疾病、感染柔纵、心腦血管疾病和神經(jīng)退行性病變等）缔杉。鑒于目前全球已逐漸進(jìn)入老齡化社會(huì)，因此有研究者提出衰老是一種流行性免疫病搁料。

3.T細(xì)胞衰老

T細(xì)胞衰老主要表現(xiàn)在T細(xì)胞增殖活性降低或详、細(xì)胞功能下降等方面，這可能是由于過(guò)度的增殖活動(dòng)導(dǎo)致的端粒過(guò)度侵蝕郭计，或者部分因線(xiàn)粒體功能障礙導(dǎo)致活性氧物質(zhì)(ROS)產(chǎn)生增加而造成的DNA損傷所導(dǎo)致的霸琴。通常情況下，DNA損傷可以通過(guò)DNA損傷反應(yīng)(DDR)進(jìn)行修復(fù)昭伸。然而梧乘，最終DNA損傷會(huì)積累起來(lái)，導(dǎo)致細(xì)胞周期的停滯庐杨。許多與DDR和細(xì)胞周期停滯相關(guān)的蛋白質(zhì)都是細(xì)胞衰老的常見(jiàn)標(biāo)記物（γ-H2AX选调、p53、p21灵份、p16）仁堪。

圖二 破壞T細(xì)胞動(dòng)態(tài)平衡的機(jī)制

在衰老T細(xì)胞中，蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)平衡也會(huì)受到影響各吨。異常折疊的蛋白質(zhì)不再被蛋白酶體所降解枝笨，也不再受伴侶的幫助下重新折疊，這會(huì)導(dǎo)致異常蛋白質(zhì)的積累和聚集揭蜒。與此同時(shí)横浑，溶酶體途徑也變得異常。β-半乳糖苷酶是一種經(jīng)常被用作衰老標(biāo)志的溶酶體酶屉更。溶酶體功能障礙最終導(dǎo)致線(xiàn)粒體功能障礙徙融，是導(dǎo)致衰老的代謝驅(qū)動(dòng)因素之一。

衰老T細(xì)胞還會(huì)表現(xiàn)出新陳代謝變化瑰谜，例如脂質(zhì)代謝增加欺冀，脂滴積累树绩，dNTPs丟失以及營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)通路（胰島素/IGF1、mTOR隐轩、SIRT1/AMPK通路）的改變饺饭。IGF1和mTOR途徑在營(yíng)養(yǎng)豐富、合成代謝和細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)程中發(fā)揮作用职车，并在衰老過(guò)程中加速瘫俊。相反，AMPK和SIRT1在營(yíng)養(yǎng)缺乏和分解代謝過(guò)程中上調(diào)悴灵，一些研究表明它們的上調(diào)可以調(diào)節(jié)壽命延長(zhǎng)扛芽。

衰老T細(xì)胞的分泌表型也會(huì)發(fā)生變化。它們下調(diào)共刺激受體CD27和CD28以及趨化因子受體CCR7积瞒，同時(shí)上調(diào)終末分化標(biāo)志如KLRG1和CD57川尖。此外，衰老T細(xì)胞可以上調(diào)炎癥和免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和趨化因子（如腫瘤壞死因子-α茫孔、IL-1β和IL-6）叮喳。這里需要注意的是，識(shí)別T細(xì)胞衰老不能簡(jiǎn)單地依賴(lài)于單一標(biāo)記物的上調(diào)/下調(diào)银酬，而必須從整體上進(jìn)行分析嘲更。

在小鼠模型中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，模仿年齡對(duì)T細(xì)胞的影響（如在T淋巴細(xì)胞中特異性敲除線(xiàn)粒體轉(zhuǎn)錄因子A）揩瞪，不僅會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞衰老赋朦、免疫代謝障礙，還會(huì)導(dǎo)致機(jī)體全身健康狀況的普遍惡化李破。這表明T淋巴細(xì)胞經(jīng)歷年齡相關(guān)的變化后生理功能受到了損害宠哄，且與晚年發(fā)生自身免疫疾病、自體炎癥嗤攻、傳染病和惡性疾病的傾向相關(guān)毛嫉。因此，T細(xì)胞老化可能是免疫衰老的主要表現(xiàn)之一妇菱。綜上所述承粤，衰老通過(guò)在分子、代謝闯团、蛋白質(zhì)和細(xì)胞水平上的巨大變化嚴(yán)重削弱了T細(xì)胞的功能辛臊。

三、T細(xì)胞衰老的原因和表現(xiàn)

1.幼稚T細(xì)胞數(shù)量的下降

隨著年齡的增長(zhǎng)房交，T細(xì)胞的組成和功能發(fā)生了系統(tǒng)性變化彻舰，如幼稚T細(xì)胞的數(shù)量明顯減少；T細(xì)胞受體(TCR)譜系多樣性下降；這可能是由于骨髓和胸腺組織的功能障礙刃唤。幼稚T細(xì)胞的產(chǎn)生減少會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞總數(shù)和表型的巨大變化隔心，因此在傳統(tǒng)的T細(xì)胞群體中，由于幼稚T細(xì)胞的急劇減少尚胞，總的T細(xì)胞數(shù)量隨著年齡的增長(zhǎng)而下降硬霍。與年輕人的相應(yīng)細(xì)胞群相比，老年人T細(xì)胞的端粒更短且TCR譜系高度受限辐真。老年小鼠模型中已經(jīng)證實(shí)了幼稚T細(xì)胞室中TCR多樣性的喪失须尚。

此外崖堤，CD8+T細(xì)胞數(shù)量比CD4+T細(xì)胞受到衰老的不利影響更大侍咱，導(dǎo)致在老年人外周血樣本中常見(jiàn)的CD4+/CD8+T細(xì)胞比例下降。胸腺源性Treg細(xì)胞的產(chǎn)生也隨著胸腺退化而減少密幔；此外楔脯，隨著年齡的增長(zhǎng)，原生樣Treg細(xì)胞也逐漸減少胯甩，而記憶樣Treg細(xì)胞逐漸增加昧廷。

圖三 T細(xì)胞分化與衰老的關(guān)系

2.高度分化T細(xì)胞的積累

與幼稚T細(xì)胞不同的是，經(jīng)歷過(guò)抗原“訓(xùn)練”的T細(xì)胞隨著年齡的增長(zhǎng)而積累偎箫，并有向更終末分化的表型發(fā)展的趨勢(shì)木柬。越來(lái)越多的證據(jù)表明，與年齡相關(guān)的T細(xì)胞功能障礙的發(fā)生是由于很大一部分衰老的T細(xì)胞室采用了高度分化的表型--這是T細(xì)胞失去干性的結(jié)果淹办，而干性對(duì)T細(xì)胞的壽命眉枕、增殖能力和激活后的功能潛力至關(guān)重要。即使是表型幼稚的CD8+和CD4+T細(xì)胞怜森，在沒(méi)有明顯刺激的情況下速挑，在老年時(shí)也表現(xiàn)出更多的分化表型。其中副硅，CD4+T細(xì)胞表現(xiàn)出NFkB活性升高姥宝，IL-1、CCL2和CXCL10的轉(zhuǎn)錄增加恐疲。此外腊满，它們還出現(xiàn)了Helios表達(dá)的減少（在年輕細(xì)胞中，Helios的丟失在過(guò)繼轉(zhuǎn)移后可誘導(dǎo)促炎和組織浸潤(rùn)性表型）培己。靜息細(xì)胞中T-bet和CD134的表達(dá)增加證明了幼稚的人CD8+T細(xì)胞也隨著年齡的增長(zhǎng)而獲得更多的分化表型碳蛋。

在分子水平上，衰老T細(xì)胞的分化表型中與T細(xì)胞干性或抑制相關(guān)的基因表達(dá)減少漱凝，這種表達(dá)下調(diào)通常發(fā)生在T細(xì)胞激活和分化之后：包括FoxO1和與FoxO1信號(hào)相關(guān)的基因(CCR7疮蹦，IL-7R)，Lef1，Tcf7和Bach2榴都，這些關(guān)鍵基因都抑制T細(xì)胞的激活和分化续徽。同時(shí)祖很，我們發(fā)現(xiàn)通常在T細(xì)胞激活時(shí)減少的調(diào)節(jié)性microRNAs(MiR)在老年T細(xì)胞中的穩(wěn)定表達(dá)減少：包括miR-181a何缓，它通過(guò)上調(diào)雙重特異性磷酸酶6(DUSP6)來(lái)抑制T細(xì)胞的激活表箭。

3.其它非常規(guī)T細(xì)胞的改變

非常規(guī)T細(xì)胞：如不變自然殺傷T細(xì)胞掌唾、粘膜相關(guān)不變T細(xì)胞和γδT細(xì)胞赋续，不受MHC依賴(lài)的抗原識(shí)別的限制比肄，是天然免疫系統(tǒng)和獲得性免疫系統(tǒng)之間的橋梁快耿。它們對(duì)抗原快速反應(yīng)，產(chǎn)生細(xì)胞因子芳绩、趨化因子和細(xì)胞毒分子掀亥，無(wú)需經(jīng)歷克隆擴(kuò)增。目前妥色，一小部分關(guān)于非傳統(tǒng)T細(xì)胞群體中與年齡相關(guān)的變化的信息已經(jīng)開(kāi)始出現(xiàn)搪花。

MAIT細(xì)胞識(shí)別主要組織相容性復(fù)合體(MHC)I類(lèi)蛋白MR1提出的微生物核黃素衍生抗原。在生命的早期階段嘹害，這些細(xì)胞在胸腺中發(fā)育撮竿。在離開(kāi)胸腺后，MAIT細(xì)胞經(jīng)歷克隆擴(kuò)張和增殖笔呀；隨著時(shí)間的推移幢踏，它們的數(shù)量逐漸增加，并在29-39歲達(dá)到頂峰许师；到了60-70歲房蝉，MAIT細(xì)胞在外周的數(shù)量開(kāi)始明顯減少，這表明在老年人整體免疫功能受損中可能起到了作用枯跑。大多數(shù)研究中年輕人的MAIT細(xì)胞屬于CD8CD4+表型惨驶，而這一特征似乎隨著年齡的增長(zhǎng)而轉(zhuǎn)變?yōu)榱薈D8CD4-表型。雖然目前學(xué)界對(duì)于MAIT細(xì)胞的表型是否會(huì)隨著時(shí)間的推移而變化存在爭(zhēng)議敛助，但它們的細(xì)胞毒能力似乎的確受到了損害粗卜，并從產(chǎn)生干擾素-γ轉(zhuǎn)變?yōu)楫a(chǎn)生IL-17的細(xì)胞。

NKT細(xì)胞具有天然NK細(xì)胞的特征纳击，包括表達(dá)幾種NK細(xì)胞受體续扔。這組細(xì)胞可大致分為I型(通常稱(chēng)為iNKT)和II型子集。INKT細(xì)胞在小鼠和人類(lèi)中隨著年齡的增長(zhǎng)而顯著減少焕数。在老年小鼠的iNKT細(xì)胞中纱昧，組蛋白基因的表達(dá)存在差異，與增殖和功能相關(guān)的基因減少堡赔。這些轉(zhuǎn)錄變化與外周iNKT細(xì)胞增殖能力的改變和細(xì)胞溶解特性的改變有關(guān)识脆，與IL-4和干擾素-γ的產(chǎn)生減少，iNKT-IL17的產(chǎn)生增加有關(guān)（類(lèi)似于CD4+T細(xì)胞隨年齡增長(zhǎng)采用的致炎Th17表型）。目前II型NKT細(xì)胞所受年齡的影響尚不明確灼捂。

γδT細(xì)胞是一種進(jìn)化上保守的T細(xì)胞离例，它表達(dá)由γ和δ鏈形成的T細(xì)胞受體，其配體目前還沒(méi)有完全定義悉稠。衰老影響γδT細(xì)胞室的組成宫蛆，改變?chǔ)?δ鏈的使用和克隆結(jié)構(gòu)，從而改變不同γδT細(xì)胞亞型的豐度的猛。在衰老小鼠中耀盗，產(chǎn)生IL-17的Vγ6+γδT細(xì)胞增加(γδ-17細(xì)胞)，而Vγ4+γδT細(xì)胞減少卦尊。這些變化與老年小鼠患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)叛拷。這種與年齡相關(guān)的表型與腫瘤壞死因子和干擾素-γ的產(chǎn)生受損有關(guān)，從而降低了細(xì)胞的抗腫瘤活性猫牡。

4.T細(xì)胞活化功能失調(diào)

隨著年齡的增長(zhǎng)胡诗，CD4+和CD8+T細(xì)胞被激活的能力下降。如前文所述淌友，幼稚的T細(xì)胞相對(duì)不受衰老的影響，增殖能力略有下降骇陈；相反震庭，記憶表型細(xì)胞在TCR參與后表現(xiàn)出嚴(yán)重的增殖能力喪失。TCR信號(hào)在衰老的T細(xì)胞中受到干擾你雌，要么通過(guò)減少信號(hào)差異的幅度和/或完全改變信號(hào)通路器联，所有這些都導(dǎo)致T細(xì)胞內(nèi)在的與年齡相關(guān)的激活缺陷。

5.衰老T細(xì)胞的分泌特征

通常婿崭，當(dāng)細(xì)胞動(dòng)態(tài)平衡失衡拨拓，細(xì)胞損傷累積時(shí)，就會(huì)啟動(dòng)細(xì)胞凋亡氓栈，以處理無(wú)功能的受損細(xì)胞渣磷。然而，衰老細(xì)胞的凋亡抵抗會(huì)導(dǎo)致衰老細(xì)胞在機(jī)體內(nèi)逐漸積累授瘦。衰老的T細(xì)胞仍可產(chǎn)生大量的炎性細(xì)胞因子醋界、趨化因子和其他免疫調(diào)節(jié)劑。這種與衰老相關(guān)的分泌表型(SASP)很可能是與衰老相關(guān)的炎性環(huán)境增強(qiáng)的關(guān)鍵介質(zhì)提完，CD4+和CD8+亞群中的衰老T細(xì)胞內(nèi)含有細(xì)胞毒蛋白穿孔素和顆粒酶B的顆粒形纺，這些細(xì)胞在體外分離后可以立即介導(dǎo)對(duì)受感染的目標(biāo)細(xì)胞的抗原特異性細(xì)胞毒。與分化程度較低的群體相比徒欣，衰老的T細(xì)胞在短期激活后也會(huì)分泌高水平的炎性細(xì)胞因子逐样，如IFN-γ和TNF-α。包括IL-8和MIP-1在內(nèi)的趨化物質(zhì)的分泌，會(huì)將免疫細(xì)胞募集到衰老組織中消除衰老細(xì)胞脂新。值得注意的是秽澳，雖然SASP的生長(zhǎng)促進(jìn)、組織重建和衰老細(xì)胞監(jiān)視活性可能有利于維持衰老組織的完整性戏羽，但其也與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)担神。

與年輕人相比，老年人的CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生更多Th17相關(guān)的促炎因子 (IL-6始花、IL-17A妄讯、IL-17F、IL-21酷宵、IL-23)亥贸。最近對(duì)老年小鼠CD8 T細(xì)胞的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在傳統(tǒng)記憶T細(xì)胞群體中存在一種與年齡相關(guān)的T細(xì)胞群體浇垦，該群體高表達(dá)GZMK（GZMK是一種絲氨酸蛋白酶炕置，可誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)）。值得注意的是男韧，研究者們也在先前一項(xiàng)對(duì)老年小鼠的CD8+T細(xì)胞的RNA-Seq分析中檢測(cè)到了這種與年齡相關(guān)的GZMK高表達(dá)特征朴摊。在老年人中，研究者們觀(guān)察到了GZMK+CD8 T細(xì)胞的增加與血清中與炎癥相關(guān)的細(xì)胞因子水平的升高此虑。老年記憶T細(xì)胞的顆粒酶K表達(dá)很有可能會(huì)促進(jìn)全身炎癥的發(fā)展甚纲，目前已有研究證實(shí)了過(guò)早衰老的T細(xì)胞會(huì)誘導(dǎo)機(jī)體衰老。

6.T細(xì)胞存活時(shí)間上升

衰老細(xì)胞的存活時(shí)間通常會(huì)得到提升朦前，在T細(xì)胞中也不例外介杆。衰老T細(xì)胞似乎對(duì)凋亡有著更強(qiáng)的抵抗，特別是在記憶表型細(xì)胞中韭寸。小鼠衰老的CD8+TVM細(xì)胞在體外沒(méi)有刺激的情況下表現(xiàn)出良好的生存特性春哨，并在過(guò)繼轉(zhuǎn)移后在體內(nèi)表現(xiàn)出更好的生存特性，這與Bcl2水平的年齡相關(guān)增加有關(guān)恩伺。同時(shí)赴背，在衰老的T細(xì)胞群中也觀(guān)察到了細(xì)胞壽命的延長(zhǎng)。在小鼠中莫其，在生長(zhǎng)因子停用后癞尚，非衰老記憶表型CD8+T細(xì)胞在體外對(duì)凋亡的抵抗力隨著年齡的增加而增加，這也可歸因于Bcl2/Bim比率的增加乱陡。此外浇揩，衰老似乎也賦予幼稚的T細(xì)胞一種有利于生存的特征。與年輕小鼠相比憨颠，老年小鼠的幼稚CD4T細(xì)胞在體內(nèi)表現(xiàn)出更長(zhǎng)的壽命胳徽，在體外對(duì)“撤除凋亡”的抵抗力增強(qiáng)积锅，這與促凋亡分子Bim的表達(dá)減少有關(guān)。有趣的是养盗，盡管衰老T細(xì)胞在穩(wěn)定狀態(tài)下的生存能力增強(qiáng)了缚陷，但一些研究表明老化的T細(xì)胞在通過(guò)TCR刺激時(shí)表現(xiàn)出更大的凋亡傾向。

四往核、衰老T細(xì)胞的功能特征

老年免疫系統(tǒng)不應(yīng)被簡(jiǎn)單地視為年輕免疫系統(tǒng)的功能低下版本箫爷，而應(yīng)被視為一個(gè)動(dòng)態(tài)系統(tǒng)，在該系統(tǒng)中聂儒，T細(xì)胞通過(guò)與其他細(xì)胞群虎锚、周?chē)h(huán)境相互作用，以不同于年輕宿主的方式發(fā)揮作用衩婚。為了提高老年人免疫系統(tǒng)的反應(yīng)能力窜护，同時(shí)延緩免疫系統(tǒng)衰老，我們需要更好地了解這個(gè)系統(tǒng)獨(dú)特的運(yùn)行方式非春。

圖四 隨著年齡的增長(zhǎng)柱徙，CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞變化會(huì)影響其功能

1.正常T細(xì)胞的分化和功能的改變

T細(xì)胞能量特征的變化與它們的激活狀態(tài)密切相關(guān)，也與它們的功能密切相關(guān)奇昙。T細(xì)胞活化過(guò)程啟動(dòng)了多個(gè)促進(jìn)細(xì)胞分化和生長(zhǎng)的信號(hào)通路护侮。幼稚T細(xì)胞在沒(méi)有抗原刺激的情況下功能靜止，細(xì)胞分裂率低敬矩，能量需求低概行。當(dāng)其受到抗原刺激時(shí)，激活會(huì)觸發(fā)代謝途徑的轉(zhuǎn)變弧岳，以支持幼稚T細(xì)胞向效應(yīng)T細(xì)胞分化(Teff細(xì)胞)。Teff細(xì)胞在功能上是活躍的业踏，它們是人體所有細(xì)胞中細(xì)胞分裂率最高的群體禽炬，還會(huì)產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子和細(xì)胞毒分子。因此勤家，它們的能量需求和生物合成需求都非常高腹尖。Teff細(xì)胞從相對(duì)靜止的氧化代謝轉(zhuǎn)化為強(qiáng)烈的糖酵解代謝，主要依賴(lài)有氧糖酵解和谷氨酰胺分解以滿(mǎn)足增殖和產(chǎn)生細(xì)胞因子的能量需求伐脖。

Treg細(xì)胞則主要依賴(lài)于脂肪酸氧化(FAO)和谷氨酰胺分解來(lái)支持其抑制活性热幔。在初級(jí)免疫應(yīng)答后，一部分CD4+和CD8+T細(xì)胞成為記憶T(TM)細(xì)胞讼庇，可以對(duì)相同抗原作出快速反應(yīng)绎巨。在重新激活前，它們由FAO供能蠕啄。腫瘤浸潤(rùn)性T淋巴細(xì)胞 (TILs)在腫瘤微環(huán)境(TME)中代謝受損且功能耗盡场勤，已被證明可以增加FAO代謝作為替代能源戈锻。越來(lái)越多的證據(jù)表明，免疫細(xì)胞的特性和媳、功能和代謝是由錯(cuò)綜復(fù)雜的信號(hào)通路介導(dǎo)的格遭。

非常規(guī)T細(xì)胞系的代謝譜目前仍在探索中。鑒于它們能夠在不經(jīng)歷廣泛增殖的情況下留瞳，通過(guò)快速產(chǎn)生細(xì)胞因子拒迅、趨化因子和細(xì)胞溶解分子來(lái)對(duì)抗原做出反應(yīng)，我們可以預(yù)測(cè)她倘，非傳統(tǒng)T細(xì)胞的能量和生物合成需求與必須促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的傳統(tǒng)T細(xì)胞不盡相同璧微。

圖五 年齡對(duì)T細(xì)胞功能和新陳代謝影響的總結(jié)

其次，T細(xì)胞的激活會(huì)增加線(xiàn)粒體的質(zhì)量帝牡。線(xiàn)粒體轉(zhuǎn)錄因子A(TFAM)具有支持線(xiàn)粒體的生物發(fā)生和增加OXPHOS的能力往毡，它們的表達(dá)在T細(xì)胞激活后增加。因此靶溜，缺乏TFAM的CD4+Teff細(xì)胞線(xiàn)粒體DNA減少开瞭，線(xiàn)粒體形態(tài)紊亂，表現(xiàn)出更多的分化和炎癥表型罩息。一磷酸腺苷(AMP)激活的蛋白激酶(AMPK)也可以在T細(xì)胞激活后被鈣信號(hào)激活嗤详，促進(jìn)線(xiàn)粒體的生物作用。用于線(xiàn)粒體呼吸的底物也會(huì)隨著T細(xì)胞的激活而改變瓷炮。隨著激活后有氧糖酵解的上調(diào)葱色，丙酮酸從線(xiàn)粒體轉(zhuǎn)移到乳酸。為了維持TCA循環(huán)娘香，激活的T細(xì)胞參與免疫反應(yīng)苍狰，在TCA循環(huán)中使用替代底物來(lái)補(bǔ)充中間產(chǎn)物。例如烘绽，T細(xì)胞上調(diào)谷氨酰胺攝取淋昭，谷氨酰胺攝取用于補(bǔ)充α-酮戊二酸，這一過(guò)程稱(chēng)為谷氨酰胺分解安接。被激活的T細(xì)胞還上調(diào)絲氨酸的生物合成翔忽，以供給線(xiàn)粒體內(nèi)的OCM，線(xiàn)粒體繼而產(chǎn)生核酸盏檐、NADPH歇式、谷胱甘肽和甲基化前體。

2.衰老T細(xì)胞代謝的變化

如上所述胡野，代謝狀態(tài)對(duì)T細(xì)胞的生存材失、激活和記憶形成至關(guān)重要。在接下來(lái)的部分中给涕，我們分析了目前研究中衰老T細(xì)胞關(guān)于線(xiàn)粒體和代謝變化的特征豺憔。

（1）線(xiàn)粒體質(zhì)量和形態(tài)的改變 一般說(shuō)來(lái)额获，在人類(lèi)的CD4+與CD8+T細(xì)胞中，研究發(fā)現(xiàn)幼稚和記憶表型細(xì)胞的線(xiàn)粒體質(zhì)量隨著年齡的增長(zhǎng)增加或保持恭应。同樣抄邀，對(duì)老年小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，記憶表型細(xì)胞中的線(xiàn)粒體質(zhì)量增加昼榛。這與線(xiàn)粒體生物發(fā)生的關(guān)鍵調(diào)控因子PGC1a的表達(dá)增加有關(guān)(與編碼Atg1和Ulk1的轉(zhuǎn)錄水平的大幅降低有關(guān)境肾，這兩個(gè)轉(zhuǎn)錄水平是有絲分裂的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子)。

同時(shí)胆屿，研究觀(guān)察到小鼠所有T細(xì)胞亞群(TN、TVM和TMEM)的線(xiàn)粒體顯示出向更融合的形態(tài)的實(shí)質(zhì)性轉(zhuǎn)變非迹。在衰老的背景下环鲤，線(xiàn)粒體融合被認(rèn)為反映了年齡或衰老驅(qū)動(dòng)的應(yīng)激反應(yīng)，其中受損的線(xiàn)粒體與完整的線(xiàn)粒體融合憎兽，通過(guò)實(shí)現(xiàn)功能互補(bǔ)以維持ATP的生產(chǎn)和功能冷离，并促進(jìn)細(xì)胞存活。因此纯命，在線(xiàn)粒體功能減弱的情況下西剥，線(xiàn)粒體質(zhì)量隨著年齡的增長(zhǎng)保持或增加反映了功能障礙的線(xiàn)粒體隨著年齡的增加而積累。

（2）自噬功能的減弱 自噬是限制線(xiàn)粒體功能障礙和ROS積累的關(guān)鍵細(xì)胞過(guò)程亿汞。如上所述瞭空，在CD4+和CD8+T細(xì)胞中存在與年齡相關(guān)的自噬喪失和相關(guān)的受損線(xiàn)粒體積累；尤其是在記憶表型亞群中疗我，CD8+T細(xì)胞中關(guān)鍵的自噬基因缺失會(huì)導(dǎo)致過(guò)早衰老的免疫表型咆畏，這或許是因?yàn)橛洃洷硇蛠喨焊蕾?lài)線(xiàn)粒體呼吸來(lái)產(chǎn)生ATP。研究表明吴裤，衰老T細(xì)胞自噬功能的降低是由于亞精胺缺乏或p38 MAPK基礎(chǔ)磷酸化水平升高鳖眼。老化的幼稚的CD4+T細(xì)胞表現(xiàn)出對(duì)雙體(內(nèi)噬/自噬融合細(xì)胞器)的清除障礙，導(dǎo)致體外刺激后受損線(xiàn)粒體的數(shù)量增加嚼摩。這些研究表明，衰老T細(xì)胞的自噬缺陷導(dǎo)致功能障礙的線(xiàn)粒體積聚矿瘦，對(duì)線(xiàn)粒體和代謝功能產(chǎn)生負(fù)面影響枕面，并可直接促進(jìn)炎癥。相比之下缚去，另一項(xiàng)研究表明潮秘，CD8+T細(xì)胞的年齡相關(guān)功能障礙，包括激活后腫瘤殺傷力的降低易结，與自噬增加有關(guān)（類(lèi)似的機(jī)制在CD4+T細(xì)胞中沒(méi)有觀(guān)察到）枕荞」窈颍總而言之，這些數(shù)據(jù)表明躏精，衰老T細(xì)胞中的自噬功能失調(diào)至少是導(dǎo)致年齡相關(guān)的功能表型的眾多因素之一渣刷。

（3）穩(wěn)態(tài)T細(xì)胞代謝的改變 正如在其他類(lèi)型的衰老細(xì)胞中觀(guān)察到的那樣，衰老T細(xì)胞在穩(wěn)定狀態(tài)下糖酵解代謝譜增加矗烛，這反過(guò)來(lái)促進(jìn)刺激后T細(xì)胞效應(yīng)器分化和炎癥的增加辅柴。在老化的幼稚的CD4+T細(xì)胞中，miR-21的穩(wěn)定水平升高導(dǎo)致持續(xù)mTORC信號(hào)產(chǎn)生瞭吃，這有利于它們?cè)诖碳ず蠓只癁檠装Y和效應(yīng)表型碌嘀，而非記憶細(xì)胞。在老化的抗病毒記憶CD8 +T細(xì)胞中歪架，基礎(chǔ)mTOR活性的增加與T細(xì)胞的大小和粒度的增加有關(guān)股冗，與糖酵解、核苷酸和GSH代謝相關(guān)的基因豐富和蚪，并獲得更多效應(yīng)器的特征止状，即使在靜止?fàn)顟B(tài)也是如此。隨著年齡的增長(zhǎng)惠呼，在許多組織中都會(huì)發(fā)生SIRT1的丟失导俘，這已被證明是生物體衰老和衰老發(fā)展的原因之一。Foxo1是一種與幼稚T細(xì)胞動(dòng)態(tài)平衡和干細(xì)胞特性相關(guān)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子剔蹋，是SIRT1的直接靶標(biāo)旅薄；在衰老的CD8+CD28-細(xì)胞中沒(méi)有SIRT1的情況下，F(xiàn)oxo1被蛋白酶體降解泣崩。在衰老T細(xì)胞糖酵解增強(qiáng)中少梁， CD8T細(xì)胞中的FoxO1活性受到抑制，這導(dǎo)致了穩(wěn)態(tài)糖酵解和細(xì)胞毒能力增強(qiáng)矫付。如上所述凯沪，無(wú)論是幼稚還是記憶表型，靜息T細(xì)胞都具有優(yōu)先使用OXPHOS的特點(diǎn)买优，OXPHOS是一種高效的ATP生成器妨马，以滿(mǎn)足這些細(xì)胞相對(duì)較低的能量需求。對(duì)老年小鼠的記憶表型CD8+T細(xì)胞杀赢、老年人的總CD8+T細(xì)胞和老年人的記憶CD4+T細(xì)胞的分析都顯示出基礎(chǔ)和最大OXPHOS增加烘跺。這與衰老T細(xì)胞存活密切相關(guān)≈蓿總體而言滤淳，衰老T細(xì)胞在所有亞群(幼稚、記憶砌左、衰老)中的代謝特征反映了T細(xì)胞隨著年齡的增長(zhǎng)而采用更具差異性的表型的趨勢(shì)脖咐。（4）老化T細(xì)胞在受到刺激后的代謝 盡管CD8+T細(xì)胞通常表現(xiàn)出隨著年齡的增長(zhǎng)線(xiàn)粒體質(zhì)量的穩(wěn)定增加铺敌，但在受到刺激后，來(lái)自老年小鼠的幼稚的CD4+T細(xì)胞顯示出顯著的線(xiàn)粒體質(zhì)量減少屁擅。此外偿凭，與年輕個(gè)體的T細(xì)胞相比，來(lái)自小鼠和人類(lèi)的衰老的T細(xì)胞在刺激后進(jìn)行糖酵解的能力受到損害煤蹭”屎恚總而言之，這些數(shù)據(jù)表明硝皂，老化的T細(xì)胞在刺激后不能參與傳統(tǒng)的代謝途徑常挚，并顯示出參與替代代謝途徑以彌補(bǔ)與年齡相關(guān)的缺陷的靈活性降低。在T細(xì)胞激活后稽物，這種無(wú)法適應(yīng)有效滿(mǎn)足而不斷變化的代謝需求的能力似乎與廣泛的代謝功能障礙相一致奄毡。然而，目前尚不清楚這種代謝缺陷是T細(xì)胞活化受損的原因還是結(jié)果贝或。

五吼过、減緩T細(xì)胞衰老的干預(yù)方法

機(jī)體衰老與一系列疾病有關(guān)，其中最突出的是自身免疫性疾病咪奖、心血管疾病(CVD)和神經(jīng)退行性變盗忱。與年齡相關(guān)的代謝變化會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞功能的喪失，這除了降低清除病原體和轉(zhuǎn)化細(xì)胞的能力外羊赵，還會(huì)由于CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞清除細(xì)胞毒作用的減少而導(dǎo)致衰老細(xì)胞的積累趟佃。衰老T細(xì)胞中發(fā)生的線(xiàn)粒體和新陳代謝變化也觸發(fā)了失調(diào)的促炎表型，這種表型除了影響免疫力減弱之外昧捷，還會(huì)直接有害地影響機(jī)體健康闲昭。

目前，學(xué)者們已經(jīng)提出了一些可行的干預(yù)措施來(lái)阻止T細(xì)胞衰老或使老化的T細(xì)胞恢復(fù)活力靡挥。這些措施包括服用亞精胺序矩、白藜蘆醇、二甲雙胍和雷帕霉素等藥理化合物阻斷部分代謝途徑跋破，也包括運(yùn)動(dòng)和熱量限制等生理干預(yù)簸淀。它們作用于蛋白質(zhì)平衡網(wǎng)絡(luò)中的不同環(huán)節(jié)，可改善T細(xì)胞功能毒返，并促使其恢復(fù)活力啃擦。

圖六 使衰老的T細(xì)胞恢復(fù)活力的不同方法

1.干預(yù)AMPK信號(hào)通路

AMPK在抗腫瘤反應(yīng)中也可能有作用。即使有大量的T細(xì)胞包圍或滲透饿悬，腫瘤仍會(huì)生長(zhǎng)，這是由于原位T細(xì)胞殺傷活性減弱聚霜，無(wú)法有效清除腫瘤細(xì)胞狡恬。最近的研究確實(shí)表明珠叔，腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞(TIL)可能導(dǎo)致T細(xì)胞功能障礙。給予CTLA4/PD1的阻斷抗體可以恢復(fù)小鼠TIL中的葡萄糖代謝弟劲，并有助于腫瘤的根治祷安；這表明T細(xì)胞的活性在腫瘤微環(huán)境中被主動(dòng)抑制。

癌癥介導(dǎo)的免疫抑制的另一種可能機(jī)制是誘導(dǎo)T調(diào)節(jié)細(xì)胞(Tregs)兔乞，這是一種抑制性T細(xì)胞群體汇鞭，在腫瘤部位高度存在，其特征是AMPK依賴(lài)的代謝要求庸追。腫瘤驅(qū)動(dòng)的葡萄糖剝奪將觸發(fā)p38激活的AMPK/TAB1途徑霍骄，激活的p38反過(guò)來(lái)會(huì)限制T細(xì)胞的反應(yīng)。由于衰老和營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)信號(hào)會(huì)共同激活A(yù)MPK淡溯，故有可能通過(guò)針對(duì)AMPK激活途徑中的其他分子來(lái)執(zhí)行營(yíng)養(yǎng)操縱和抗衰老治療读整，以促進(jìn)T細(xì)胞的抗腫瘤活性。

需要注意的是AMPK是細(xì)胞功能的中央調(diào)節(jié)因子咱娶，包括T細(xì)胞在內(nèi)的許多不同的細(xì)胞類(lèi)型都可能受到影響米间。因此，AMPK抑制特異性過(guò)低膘侮，無(wú)法用于治療屈糊。

圖七 AMPK激活衰老T細(xì)胞中的p38MAPK

2.阻斷p38途徑

相比之下，對(duì)于干預(yù)T細(xì)胞衰老而言琼了，抑制p38通路更有選擇性逻锐。阻斷p38途徑可能有利與提高老年人對(duì)疫苗的反應(yīng)性。許多疫苗在老年受試者中的有效性降低表伦，短期阻斷p38可能會(huì)促進(jìn)抗原特異性T細(xì)胞增殖谦去，從而增加抗原特異性細(xì)胞的數(shù)量。阻斷p38途徑還有可能用于腫瘤免疫治療蹦哼，通過(guò)抑制受體（如PD1阻斷信號(hào)）可以增強(qiáng)T細(xì)胞的增殖和功能鳄哭。在黑色素瘤的治療中，在患者中阻斷PD1可以增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤的清除能力纲熏，并提高患者的存活率妆丘。

需要注意的是，細(xì)胞衰老過(guò)程被認(rèn)為是通過(guò)防止端粒較短或DNA受損的細(xì)胞過(guò)度增殖來(lái)抵御惡性腫瘤的一種機(jī)制局劲，因此潛在的風(fēng)險(xiǎn)是抑制細(xì)胞的衰老過(guò)程可能會(huì)促進(jìn)癌癥的發(fā)生勺拣。P38抑制劑的臨床試驗(yàn)表明，在短期內(nèi)(幾周)使用p38抑制劑治療是安全的鱼填，目前尚無(wú)關(guān)于接受短期治療的個(gè)體患惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加的報(bào)告药有。p38是通過(guò)依賴(lài)AMPK/TAB1的途徑在衰老的T細(xì)胞中被激活的，故抑制這些分子中的一個(gè)來(lái)阻斷p38信號(hào)或許是可行的。然而愤惰，阻斷p38通路只能改變T細(xì)胞衰老的某些特征苇经。因此，通過(guò)在衰老過(guò)程中靶向多個(gè)MAP激酶來(lái)提高免疫力的方法可能會(huì)比單獨(dú)靶向p38取得更好的結(jié)果宦言。

3.抑制mTOR可改善老年人的免疫功能

哺乳動(dòng)物的mTOR通路是與衰老最明顯相關(guān)的通路之一扇单。mTOR抑制劑雷帕霉素可使小鼠的壽命延長(zhǎng)9%到14%，還可改善老年小鼠的各種與衰老相關(guān)的狀況奠旺，包括肌腱僵硬蜘澜、心臟功能障礙、認(rèn)知能力下降和行動(dòng)能力下降响疚。這說(shuō)明mTOR抑制劑可能對(duì)延緩人類(lèi)的衰老和衰老相關(guān)疾病的發(fā)展具有作用鄙信。在用mTOR抑制劑雷帕霉素對(duì)老年小鼠進(jìn)行6周的治療后，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明稽寒，小鼠體內(nèi)初始淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生增加扮碧，對(duì)流感疫苗的反應(yīng)增強(qiáng)，壽命也得到了延長(zhǎng)杏糙。同樣慎王，在小鼠LCMV感染模型中，雷帕霉素也被證明可以增加CD8+記憶T細(xì)胞的生成宏侍。

4.自噬誘導(dǎo)代謝物

近年來(lái)赖淤，自噬誘導(dǎo)的代謝物亞精胺已被證明可以恢復(fù)人類(lèi)T細(xì)胞的活力。來(lái)自老年捐贈(zèng)者的CD8+T細(xì)胞經(jīng)過(guò)治療后恢復(fù)了自噬谅河，從而增強(qiáng)了細(xì)胞的功能咱旱。無(wú)獨(dú)有偶，Puleston等人也發(fā)現(xiàn)亞精胺可以恢復(fù)老年小鼠的CD8+T細(xì)胞記憶反應(yīng)功能绷耍。亞精胺也有助于蛋白質(zhì)穩(wěn)定的維持吐限，在輕度認(rèn)知障礙的小鼠模型中，補(bǔ)充亞精胺時(shí)錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)降解增加褂始。然而诸典，包括T細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞中的亞精胺水平隨著年齡的增長(zhǎng)而下降，因此崎苗，補(bǔ)充亞精胺被認(rèn)為是支持健康衰老的一種治療干預(yù)措施狐粱。另一種自噬誘導(dǎo)劑白藜蘆醇也可減少老年小鼠中的促炎細(xì)胞因子譜。

六胆数、總結(jié)

目前已有的大多數(shù)研究結(jié)果表明肌蜻，免疫系統(tǒng)功能隨著年齡的增長(zhǎng)而減弱。老年人免疫功能衰老既涉及先天免疫系統(tǒng)必尼，也涉及獲得性免疫系統(tǒng)蒋搜，這一過(guò)程被稱(chēng)為免疫系統(tǒng)的衰老。免疫衰老的典型變化包括胸腺退縮，晚期分化效應(yīng)T細(xì)胞的擴(kuò)張齿诞，以及外周促炎細(xì)胞因子水平的增加等酸休。在免疫系統(tǒng)的衰老過(guò)程中，T細(xì)胞衰老是細(xì)胞毒性和促炎因子持續(xù)產(chǎn)生的主要因素祷杈。衰老的T細(xì)胞無(wú)法有效清除衰老細(xì)胞，最終將造成組織和器官功能下降渗饮。T細(xì)胞代謝失衡是驅(qū)動(dòng)衰老相關(guān)疾病的主要因素但汞，T細(xì)胞可調(diào)節(jié)炎癥和驅(qū)動(dòng)衰老，在衰老相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用互站。促炎T細(xì)胞亞群（如Th1細(xì)胞和Th17細(xì)胞）通常會(huì)促進(jìn)機(jī)體衰老私蕾；而Treg細(xì)胞隨年齡增長(zhǎng)功能降低則可能無(wú)法成功抑制與年齡增長(zhǎng)相關(guān)的炎癥反應(yīng)『遥總體而言踩叭，T細(xì)胞功能紊亂造成的免疫耐受下降，可能是老年病發(fā)生的主要原因翠胰。

T細(xì)胞衰老導(dǎo)致老年人對(duì)嚴(yán)重感染的易感性增加容贝，并可能對(duì)臨床患者產(chǎn)生更加嚴(yán)重的影響。例如之景，與年輕人或兒童相比斤富，老年人在感染流感或SARS-CoV-2后住院或死亡的機(jī)會(huì)要高得多。同樣锻狗，疫苗對(duì)乙肝和肺炎球菌多糖的反應(yīng)在老年時(shí)會(huì)嚴(yán)重下降满力。因此，更好地了解免疫系統(tǒng)逐漸惡化的機(jī)制是很重要的轻纪。根據(jù)這些機(jī)制油额，我們可能可以通過(guò)使用不同的佐劑，或者在免疫系統(tǒng)仍具有更強(qiáng)功能的較早年齡接種刻帚。同時(shí)潦嘶，T細(xì)胞衰老導(dǎo)致其對(duì)抗原的反應(yīng)下降，而特定T細(xì)胞亞群頻率的變化以及T細(xì)胞自身代謝我擂、功能的變化在一定程度上調(diào)節(jié)了T細(xì)胞反應(yīng)的缺陷衬以，但這是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。我們需要進(jìn)一步研究衰老T細(xì)胞的相關(guān)問(wèn)題校摩，以闡明這些途徑中的哪些步驟較為重要看峻，并且可以被藥物靶向進(jìn)行改善。

直到目前為止衙吩，如何明確疾病特異性信號(hào)通路互妓，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)仍是確定免疫衰老在年齡相關(guān)疾病中的作用的重要問(wèn)題。免疫衰老的研究對(duì)于預(yù)防與年齡相關(guān)的疾病，改進(jìn)疫苗策略以及可能的自身免疫性疾病和癌癥的免疫治療至關(guān)重要冯勉。延緩T細(xì)胞衰老（T細(xì)胞亞群的重新激活）是否足以延緩整個(gè)機(jī)體衰老澈蚌，或至少延緩機(jī)體衰老的部分表型，將對(duì)免疫學(xué)的基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)踐均具有重大意義灼狰。

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