CAR-T，全稱(chēng)是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy半哟，嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法酬滤。這是一個(gè)出現(xiàn)了很多年，但是近幾年才被改良使用到臨床上的新型細(xì)胞療法寓涨。和其它免疫療法類(lèi)似盯串，它的基本原理就是利用病人自身的免疫細(xì)胞來(lái)清除癌細(xì)胞，但是不同的是戒良，這是一種細(xì)胞療法体捏，而不是一種藥。
CAR T的設(shè)計(jì)理念糯崎，基本就是可以用這個(gè)PPT的大標(biāo)題概括：

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我們都知道几缭，各種腫瘤療法的主要區(qū)別在于對(duì)腫瘤殺傷的方式不同，有的是希望能直接殺傷腫瘤細(xì)胞（化療放療）沃呢，有的是希望將腫瘤直接去除使其無(wú)法擴(kuò)散（手術(shù)）年栓，有的是希望減少腫瘤的營(yíng)養(yǎng)來(lái)源抑制其生長(zhǎng)（各類(lèi)抗微血管生長(zhǎng)藥物），有的是希望通過(guò)加強(qiáng)自身免疫力和特異性識(shí)別來(lái)達(dá)到殺傷腫瘤的效果薄霜，比如CAR T細(xì)胞某抓。

這是我當(dāng)時(shí)講的順序纸兔，不過(guò)今天不講肺癌了，就講前三個(gè)把否副。

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一汉矿、作用機(jī)制
顧名思義，CAR T cell仍然是通過(guò)人體自身的特異性識(shí)別的T細(xì)胞來(lái)進(jìn)行殺傷的副编。
首先我們要知道正常地T細(xì)胞是如何發(fā)揮作用的负甸。對(duì)于腫瘤來(lái)說(shuō)流强，我們自身免疫系統(tǒng)發(fā)揮殺傷作用的主要是T細(xì)胞痹届。T細(xì)胞就像我們的軍隊(duì)一樣，駐守在體內(nèi)打月，隨時(shí)準(zhǔn)備出動(dòng)队腐。
那么體內(nèi)幾億個(gè)細(xì)胞，就像我們的國(guó)家有十幾億人口一樣奏篙。好了柴淘，現(xiàn)在我們知道其中有一部分練了車(chē)輪功，而且還呈洗腦之勢(shì)瘋狂蔓延秘通，軍隊(duì)必須要出動(dòng)干人了为严，請(qǐng)問(wèn)，我們?cè)趺粗滥男┦抢畲髱煹男磐椒蜗。男┦菬o(wú)辜群眾第股？
這個(gè)主要是靠抗原遞呈細(xì)胞（APC），這就是負(fù)責(zé)日常檢查每個(gè)人的公檢法部門(mén)话原。它的表面有許多用于識(shí)別細(xì)胞表面抗原的MHC分子夕吻，就像平時(shí)潛伏在人民群眾中的特務(wù)……啊不對(duì)，是深入人民群眾的警察們繁仁，看到人就驗(yàn)指紋涉馅，通過(guò)核對(duì)嫌疑犯指紋庫(kù)，來(lái)找尋自己片區(qū)是否有車(chē)輪功分子黄虱。
好稚矿，接到群眾線報(bào)，就是你丫別跑捻浦！

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等抓到人之后晤揣，由于這屬于特殊人群，就要交給軍隊(duì)處理默勾。軍隊(duì)也有專(zhuān)門(mén)負(fù)責(zé)與MHC警察們交接的人碉渡，我們稱(chēng)之為T(mén)細(xì)胞受體（TCR）。
但是問(wèn)題來(lái)了母剥，這幫當(dāng)兵的大老粗只會(huì)砍人滞诺，交接過(guò)程中的各種文書(shū)工作簡(jiǎn)直要他們命形导，所以每次還得帶上倆文員來(lái)與MHC警察們負(fù)責(zé)核對(duì)，這倆文員分別叫CD4和CD8习霹。
然后朵耕，TCR大頭兵們就會(huì)把犯人放在軍隊(duì)的傳達(dá)室中暫留，驗(yàn)明正身淋叶、籍貫阎曹、家庭、練車(chē)輪功多少年煞檩、是不是處男处嫌、有沒(méi)有痔瘡和口腔潰瘍等奇奇怪怪的問(wèn)題之后，才會(huì)押入軍營(yíng)集中管理斟湃。
這個(gè)看守所熏迹，叫做CD3。
好了這就是一個(gè)車(chē)輪功分子如何被我黨拿下的全過(guò)程

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但是后來(lái)發(fā)現(xiàn)情況不對(duì)了凝赛，練車(chē)輪功的太多注暗，CD4和CD8倆文員以及MHC警察累成狗了都交接不完，公檢法方面和軍隊(duì)方面只好又排出許多這樣的人來(lái)幫他們交接墓猎，增快效率捆昏，這些我們稱(chēng)為共刺激分子，比如最經(jīng)典的B7/CD28家族毙沾。

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經(jīng)過(guò)一番折騰骗卜，終于把人全部弄進(jìn)去了，到了軍隊(duì)里搀军，一發(fā)現(xiàn)有新犯人來(lái)了膨俐，那家伙，瞬間通過(guò)各種不同的傳達(dá)方式罩句，增殖許多T細(xì)胞焚刺，涌向了車(chē)輪功分子，然后……哦呵呵呵呵滿清十大酷刑神馬的才沒(méi)有呢哦呵呵呵呵呵

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以上就是一個(gè)車(chē)輪功學(xué)員悲慘的一生门烂，小朋友千萬(wàn)不要練車(chē)輪功哦乳愉！

但是腫瘤細(xì)胞比較喪心病狂，它把自己指紋給毀了屯远，所以呆萌的MHC警察叔叔們也不會(huì)覺(jué)得它是壞人蔓姚，于是可以安心搞破壞。

而CAR作為一種新型檢測(cè)方式慨丐，屌就屌在坡脐，能感應(yīng)到車(chē)輪功練習(xí)者散發(fā)出的王八之氣……還能根據(jù)需要針對(duì)不同流派的車(chē)輪功分子進(jìn)行定制，定點(diǎn)打擊房揭，十分帶感备闲。
最重要的是晌端，它的檢測(cè)部分ScFv（下面會(huì)講），體積微小易于攜帶恬砂，全程傻瓜式操作咧纠，完全不需要經(jīng)過(guò)公檢法和TCR大兵，CD3里的傳達(dá)室大爺（名叫ζ鏈）可以直接帶著上路抓人泻骤。正所謂“簡(jiǎn)政放權(quán)”漆羔。

為了方便辦各種收犯人的手續(xù)，傳達(dá)室老大爺直接抓著CD4./CD8倆倒霉文員一起上路狱掂。但是這倆哥們沒(méi)了好基友MHC和TCR總覺(jué)得心神恍惚演痒，效率極低，這是第一代CAR
于是傳達(dá)室老大爺們果斷把他們踹掉符欠，拉來(lái)了一起來(lái)幫忙辦事的CD28嫡霞，效果就好多了，這是第二代CAR
后來(lái)他們覺(jué)得還是慢希柿，又找了些一起辦事的比如CD137之類(lèi)，每次帶倆文員出門(mén)养筒，效果拔群曾撤，這是第三代CAR

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所以簡(jiǎn)單總結(jié)下，CAR的優(yōu)點(diǎn)在于：
1晕粪、CAR能非MHC依賴(lài)性識(shí)別腫瘤抗原挤悉，不需要經(jīng)過(guò)APC。
能檢測(cè)王八之氣巫湘，不怕你毀指紋装悲，傳達(dá)室老大爺直接上街抓人，不需要經(jīng)過(guò)公檢法和大頭兵尚氛。
2诀诊、腫瘤表面蛋白類(lèi)和脂類(lèi)抗原都可以作為靶點(diǎn)
無(wú)論是口臭腋臭腳臭還是打嗝放屁都能檢測(cè)出車(chē)輪功的王八之氣，全方位無(wú)死角阅嘶。
3属瓣、有共刺激分子（如CD28），能有效增強(qiáng)T細(xì)胞增殖讯柔。
帶著文員上路抡蛙，抓人就是快，就是猛魂迄！

二粗截、分子結(jié)構(gòu)
這種識(shí)別功能源自于免疫球蛋白。
學(xué)過(guò)免疫的都知道捣炬，免疫球蛋白是“Y”字型結(jié)構(gòu)熊昌，Y的兩臂頂端是可變區(qū)怠晴，其他是恒定區(qū)，可變區(qū)是識(shí)別抗原的部位所在浴捆。
因此蒜田，CAR的理念就在于，直接把可變區(qū)扒下來(lái)制作探測(cè)器选泻，其他亂七八糟的全部丟掉冲粤，輕裝上陣！
這種只有可變區(qū)的部位页眯，我們叫做單鏈抗體ScFv梯捕，是目前能獲得的最小的具有特異性識(shí)別功能的分子，大小為28KD

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這玩意加上文員CD28窝撵，再加上傳達(dá)室老大爺ζ鏈傀顾，共同組成了CAR。
可以直接抓人碌奉，然后扔進(jìn)軍隊(duì)短曾，然后#￥……#%￥&#￥%@#%@#￥@#￥@！

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三 臨床應(yīng)用
首次臨床應(yīng)用的報(bào)道是2008年赐劣，在Nature medicine上報(bào)道了使用CART細(xì)胞治療11例兒童成纖維神經(jīng)瘤嫉拐，6例好轉(zhuǎn)的報(bào)道。
目前的臨床應(yīng)用魁兼，主要集中在白血病上婉徘，針對(duì)的是CD19、CD20咐汞、CD22三個(gè)靶向位點(diǎn)盖呼。
現(xiàn)在使用的方法，主要是將患者的外周血PBMC抽出化撕，加入CAR培養(yǎng)几晤，達(dá)到目標(biāo)濃度后回輸，發(fā)揮效應(yīng)侯谁。但問(wèn)題在于锌仅，將CAR轉(zhuǎn)染的這一步效率是否能達(dá)到目標(biāo)濃度（1*10^9以上，各中心可能有差別）墙贱。
細(xì)胞常用的轉(zhuǎn)錄方法有4種热芹，分別是：
慢病毒法
反轉(zhuǎn)錄病毒法
電穿孔法
轉(zhuǎn)座子法

轉(zhuǎn)座子法大概是因?yàn)樾侍停瑳](méi)什么人用惨撇。
反轉(zhuǎn)錄病毒因?yàn)榘踩詥?wèn)題伊脓，大家也都不傾向于使用。
那么目前來(lái)看，大概就是主要就集中在慢病毒與電穿孔法的優(yōu)劣之爭(zhēng)上报腔。前者是病毒載體株搔，后者則是物理手段。
優(yōu)劣大致如下：

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在臨床實(shí)踐中纯蛾，電穿孔法效率較低的缺點(diǎn)是非常嚴(yán)重的纤房。
在某個(gè)針對(duì)白血病患者使用靶向CD20的CART治療實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)有大約1/4的患者在體外培養(yǎng)五個(gè)月后仍然無(wú)法達(dá)到治療濃度翻诉。而即使達(dá)到治療濃度的部分炮姨，也需要花費(fèi)兩個(gè)月至三個(gè)半月不等的時(shí)間，時(shí)間成本非常高昂碰煌。

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與之相反舒岸，慢病毒轉(zhuǎn)染則是成為了CAR臨床應(yīng)用最出名的案例，其開(kāi)拓者就是費(fèi)城兒童醫(yī)院（CHOP）的June教授所帶領(lǐng)的小組芦圾。
在2011和2013年蛾派，他先后在NEJM上發(fā)表了個(gè)案報(bào)道，描述了運(yùn)用CAR-T細(xì)胞治療慢性和急性白血病的病例个少，效果都十分不錯(cuò)洪乍。
而就在今年的10月19日，他又發(fā)布了最新數(shù)據(jù)稍算，30例兒童白血病患者有27位得到了充分緩解典尾。（未在圖中列出）

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但是CART也并不是那么完美。盡管受限于目前病例數(shù)量糊探，我們無(wú)法得出一個(gè)系統(tǒng)的結(jié)論，但是各種臨床常見(jiàn)的腫瘤治療副反應(yīng)它都有河闰，更關(guān)鍵的是科平，它容易出現(xiàn)誤傷現(xiàn)象，識(shí)別失誤導(dǎo)致攻擊正常細(xì)胞姜性，稱(chēng)為“脫靶效應(yīng)”瞪慧。
在2010年，先后有兩例報(bào)道部念，分別報(bào)道了結(jié)腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者于白血病患者均因?yàn)槊摪行?yīng)而造成死亡弃酌，也直接促使美國(guó)重組DNA委員會(huì)（RDAC）召開(kāi)會(huì)議針對(duì)性研究，要求減少劑量儡炼，推動(dòng)第二代與第三代CAR的運(yùn)用妓湘。

總結(jié)下，CAR臨床運(yùn)用的障礙就是：
1乌询、早期殺傷力與特異性不強(qiáng)
2榜贴、轉(zhuǎn)錄方式的選擇問(wèn)題
3、副作用仍不能忽視
4妹田、還有個(gè)文中沒(méi)寫(xiě)的唬党，價(jià)格十分昂貴鹃共，市場(chǎng)化后保守估計(jì)也得30-50萬(wàn)美元。

近年來(lái)突飛猛進(jìn)的原因驶拱，大致就是上述幾點(diǎn)不斷改進(jìn)霜浴，以及各大藥廠開(kāi)始砸錢(qián)進(jìn)入。

四蓝纲、其他
寫(xiě)累了阴孟，在這一起寫(xiě)了吧。
CAR的運(yùn)用潛能非常巨大驻龟，現(xiàn)在也成為了各大藥廠爭(zhēng)奪的對(duì)象温眉。
由于其ScFv獨(dú)特的設(shè)計(jì)，可以成為許多不同的運(yùn)用翁狐，比如在納米微球上綁定ScFv类溢，可以成為Pet-CT掃描的顯影劑，甚至成為超聲的顯影劑露懒。
同樣闯冷，在各種已知的靶向治療藥物上綁定ScFv，可以提高特異性懈词。
而靶向的選擇也非常有意思蛇耀，針對(duì)腫瘤特異性的問(wèn)題，有的人甚至特別提出了使用腫瘤標(biāo)志物作為識(shí)別抗原坎弯。腫瘤標(biāo)志物殘留在腫瘤細(xì)胞上的部分作為攻擊靶點(diǎn)纺涤，目前已經(jīng)有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，比如CA125抠忘。

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同為免疫過(guò)繼治療撩炊，之前很火的DC-CIK在CAR-T出現(xiàn)之后逐漸沉寂，二者方式幾乎一樣崎脉，但是CAR-T無(wú)需抗原遞呈細(xì)胞的特性決定了它不可撼動(dòng)的優(yōu)勢(shì)拧咳。

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五、總結(jié)
困了囚灼，不寫(xiě)了骆膝，直接結(jié)尾吧，對(duì)著開(kāi)始那張圖看就好

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但是想像天花那樣徹底消滅腫瘤灶体，或者像結(jié)核那樣徹底治愈腫瘤阅签，很遺憾，我個(gè)人預(yù)計(jì)50年內(nèi)是沒(méi)啥太大希望的赃春。

原文
# 癌癥免疫療法 CAR-T 的基本原理是什么愉择？