Cancer Discov丨肥胖相關(guān)胰腺癌高度依賴應(yīng)激顆粒遏片，相關(guān)靶點(diǎn)揭秘

原創(chuàng)?珍奇?圖靈基因?2022-06-25 08:03?發(fā)表于江蘇

收錄于合集#前沿分子生物學(xué)機(jī)制

撰文：珍奇

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本研究驗證了通過相分離細(xì)胞器應(yīng)激顆粒(SGs)的應(yīng)激適應(yīng)介導(dǎo)了PDAC的發(fā)展唆鸡；預(yù)先存在的壓力條件（如肥胖）是腫瘤SG依賴性的驅(qū)動力讯屈；SG水平的提高是肥胖相關(guān)的PDAC的關(guān)鍵決定因素和化療預(yù)防目標(biāo)厚骗。

肥胖是癌癥的主要誘發(fā)因素之一痛黎，與肥胖相關(guān)的壓力是癌癥風(fēng)險和進(jìn)展的一個關(guān)鍵驅(qū)動因素狸相。先前研究已經(jīng)確定了相分離細(xì)胞器——應(yīng)激顆粒（SGs）是突變的KRAS依賴的應(yīng)激適應(yīng)媒介桩匪。然而怕篷，腫瘤發(fā)生對細(xì)胞器的依賴性尚不清楚历筝。2022年6月8日，《Cancer Discovery》雜志發(fā)布了一篇名為“Stress Granules determine the Development of Obesity-associated Pancreatic Cancer”的文章廊谓。作者建立了SGs與胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）之間的因果關(guān)系梳猪，發(fā)現(xiàn)在肥胖相關(guān)的PDAC中，SGs相關(guān)的依賴性急劇增加蒸痹。此外春弥，他們發(fā)現(xiàn)了一個以前未知的SGs調(diào)節(jié)器和組成部分，即絲氨酸/精氨酸蛋白激酶2（SRPK2）叠荠，這是肥胖相關(guān)PDAC中SG形成的一個特定決定因素匿沛。結(jié)果表明，在肥胖相關(guān)的PDAC中榛鼎，SRPK2介導(dǎo)的SG形成是由IGF1/PI3K/MTOR/S6K1途徑的過度激活驅(qū)動的逃呼，而S6K1的抑制可以選擇性地減弱SG鳖孤，并損害肥胖相關(guān)的PDAC?發(fā)展。

癌細(xì)胞具有一系列特性抡笼，這些特性被統(tǒng)稱為癌癥的應(yīng)激表型苏揣，反映了癌癥組織中存在的各種細(xì)胞應(yīng)激的突出水平。由于細(xì)胞壓力不利于生存蔫缸，腫瘤的發(fā)生與癌細(xì)胞激活壓力適應(yīng)機(jī)制的能力相互關(guān)聯(lián)腿准，如巨噬細(xì)胞、自噬和未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）拾碌。這些應(yīng)激適應(yīng)機(jī)制中的每一個都是針對應(yīng)激類型的吐葱，并通過增強(qiáng)癌細(xì)胞的適應(yīng)性以及對治療的抵抗力來促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。與特定的壓力適應(yīng)機(jī)制相比校翔，SGs是一種非膜性細(xì)胞器弟跑，在應(yīng)對幾種腫瘤相關(guān)的壓力（包括氧化壓力、缺氧防症、ER壓力孟辑、營養(yǎng)剝奪和滲透壓力）時聚集起來。SGs是通過液-液相分離（LLPS）形成的生物分子凝結(jié)物蔫敲，并將數(shù)百種蛋白質(zhì)和數(shù)千種mRNA分子分隔開饲嗽。雖然在受SGs影響的生物途徑方面還有很多有待發(fā)現(xiàn)，但它們對細(xì)胞在壓力下的生存至關(guān)重要奈嘿，與胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）細(xì)胞特別相關(guān)貌虾。肥胖是一種不斷增長的全球流行病。肥胖使胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險和死亡率增加一倍裙犹，有證據(jù)表明尽狠，與肥胖相關(guān)的細(xì)胞壓力是肥胖相關(guān)癌癥的一個關(guān)鍵中介。這里作者確定了SGs作為一種泛應(yīng)激適應(yīng)機(jī)制叶圃，在PDAC發(fā)展中的必需性袄膏，而肥胖預(yù)先存在的壓力將決定SG介導(dǎo)的應(yīng)激適應(yīng)的更高選擇壓力，以及肥胖相關(guān)的PDAC對SGs的更高依賴性掺冠。

近期研究表明沉馆，SG的形成是由36種蛋白及其相關(guān)的mRNA相互作用決定的，而G3BP蛋白是這個網(wǎng)絡(luò)的一個中心節(jié)點(diǎn)德崭。為了評估SG在PDAC生長中的作用悍及，他們利用了PDAC細(xì)胞系，該細(xì)胞系來自KRAS驅(qū)動的小鼠PDAC（mPDAC）的KPC（LSL-KrasG12D/+; LSL-Trp53R172H/+; Pdx-1-Cre）基因工程小鼠模型（GEMM）接癌。正如預(yù)期的那樣，在沒有壓力刺激的細(xì)胞培養(yǎng)條件下扣讼，SG是不存在的缺猛。由于腫瘤內(nèi)的癌細(xì)胞暴露在不同類型的壓力下，有人認(rèn)為驅(qū)動SG形成的關(guān)鍵成核分子可能會相應(yīng)改變，他們評估了G3bp1敲除是否影響了ER壓力和缺氧下的SG形成荔燎。結(jié)果表明耻姥，在幾種普遍的腫瘤相關(guān)壓力下，敲除G3bp1會減弱PDAC細(xì)胞的SG形成有咨。

為了確定G3BP1敲除對腫瘤生長的影響是由于其作為SG核子的功能琐簇，他們評估了針對另一個SG核子，即T細(xì)胞限制性細(xì)胞內(nèi)抗原樣1（TIAL1）蛋白座享，是否會復(fù)制G3BP1敲除的效果婉商。數(shù)據(jù)顯示，兩個本來功能不同的SG核子分子的單獨(dú)下調(diào)對hPDAC的生長有類似的影響渣叛。因此丈秩，這些結(jié)果支持以下觀點(diǎn)?G3BP1和TIAL1敲除對腫瘤生長的影響是由SGs介導(dǎo)的。為了最終確定G3BP1敲除對PDAC生長的影響是由于抑制SG的形成淳衙，他們利用了一個"合成"構(gòu)建體蘑秽，該構(gòu)建體由參與SG形成的G3BP1的異源結(jié)構(gòu)域組成，并且以前被證明可以逆轉(zhuǎn)G3BP1/G3BP2敲除細(xì)胞SG的形成箫攀，這些結(jié)果將SGs與PDAC的發(fā)展聯(lián)系起來肠牲。

為了評估肥胖相關(guān)PDAC對SGs的依賴性，他們用螢火蟲熒光素酶慢病毒構(gòu)建體轉(zhuǎn)導(dǎo)了攜帶NT-或G3bp1 shRNA的KPC-4662細(xì)胞靴跛，通過生物發(fā)光成像實時跟蹤mPDAC正位腫瘤的發(fā)展缀雳。結(jié)果正如預(yù)期的那樣，肥胖小鼠正位PDAC的發(fā)病汤求、進(jìn)展和維持受到SG抑制的明顯影響俏险，肥胖相關(guān)PDAC的生長和維持對SG的依賴性更高。隨后扬绪，他們探究了SG抑制對肥胖相關(guān)和ST mPDAC的生長是否有不同的影響竖独。肥胖相關(guān)小鼠與ST小鼠的生長的不同影響是由于細(xì)胞死亡和/或增殖所致。與ST小鼠相比挤牛，SG抑制導(dǎo)致DIO小鼠的細(xì)胞死亡更高莹痢。這些結(jié)果表明，SGs可以促進(jìn)體內(nèi)癌細(xì)胞的增殖和生存墓赴。然而竞膳，當(dāng)SGs在DIO環(huán)境中被抑制時，觀察到的腫瘤細(xì)胞死亡的特異性增強(qiáng)表明诫硕，肥胖相關(guān)的PDAC對SGs的生存有更大的依賴性坦辟。值得注意的是，約40%的DIO小鼠在SG抑制腫瘤后章办，通過生物發(fā)光或大體檢查沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤锉走。胰腺和周圍組織在第300天的終結(jié)點(diǎn)沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤滨彻。這些數(shù)據(jù)共同證明，肥胖相關(guān)PDAC的發(fā)展和進(jìn)展高度依賴于SGs挪蹭。

肥胖相關(guān)PDAC對SG的高度依賴和SG水平的提高表明亭饵，肥胖可能調(diào)節(jié)細(xì)胞信號，促進(jìn)應(yīng)激狀態(tài)下的癌細(xì)胞形成SG梁厉。肥胖癥的病理是錯綜復(fù)雜和多系統(tǒng)的辜羊，包括由于脂肪組織在血液中分泌的因素導(dǎo)致的主要信號改變，以及代謝途徑和組織平衡機(jī)制的紊亂词顾。為了確定肥胖增強(qiáng)PDAC中SG水平的機(jī)制八秃，他們最初評估了肥胖者中循環(huán)水平改變的分泌因子，最終確定IGF1是促進(jìn)PDAC細(xì)胞中SG形成的首要肥胖相關(guān)分泌因子计技。IGF1與IGF1受體（IGF1R）特異性結(jié)合喜德，導(dǎo)致受體及其下游效應(yīng)途徑的酪氨酸激酶活性的磷酸化和激活。IGF1R抑制劑苦參堿（PPP）能特異性地抑制IGF1R激酶域激活環(huán)中的酪氨酸Y1136的磷酸化垮媒，在hPDAC細(xì)胞中損害了IGF1刺激的IGF1R磷酸化和AKT的下游激活舍悯，并使SGs減少到與對照組細(xì)胞相當(dāng)?shù)乃健＿@些發(fā)現(xiàn)表明睡雇，在肥胖相關(guān)的PDAC中萌衬，IGF1R的激活?PDAC優(yōu)先由升高的IGF1與胰島素驅(qū)動。

磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）和絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）是IGF1/IGF1R激活下游的兩個主要途徑它抱，因此他們評估了PI3K和MEK抑制對SG水平的影響秕豫。他們評估了抑制PI3K和MEK對IGF1處理和載體處理細(xì)胞中SG水平的影響。這些結(jié)果表明观蓄，IGF1通過一個不依賴MEK但依賴PI3K/AKT/mTOR的機(jī)制促進(jìn)SG的形成混移。鑒于這些發(fā)現(xiàn)，他們試圖確定S6K1/S6K2信號對IGF1介導(dǎo)的hPDAC細(xì)胞中SG形成的貢獻(xiàn)侮穿。用S6K1特異性抑制劑PF4708671處理hPDAC細(xì)胞阻斷了IGF1介導(dǎo)的SG形成歌径，但在沒有IGF1的情況下對SG形成沒有影響，由此表明IGF1通過一個S6K1依賴但MEK和eIF2α不依賴的機(jī)制促進(jìn)SG形成亲茅。IGF1/S6K1依賴性地將SRPK2分配到SG中回铛，表明IGF1促進(jìn)SG形成的能力可能是由SRPK2磷酸化介導(dǎo)的。

為了證實以上研究結(jié)果與人類PDAC的相關(guān)性克锣，他們檢查了65名患者的腫瘤樣本茵肃，統(tǒng)計了由細(xì)胞角蛋白8（CK8）標(biāo)記的上皮細(xì)胞區(qū)的SG指數(shù)。在所有的病人樣本中都能觀察到SGs袭祟，其流行程度是不均勻的验残。SG水平在不同的身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）隊列中差異很大。因此巾乳，他們發(fā)現(xiàn)與BMI<25的患者相比胚膊，BMI>25的患者的腫瘤樣本中SG水平增加了約5倍故俐。總之紊婉，這些結(jié)果確定SG上調(diào)是肥胖相關(guān)PDAC的一個關(guān)鍵特征和獨(dú)特的脆弱性。

教授介紹：

Elda Grabocka辑舷，托馬斯杰斐遜大學(xué)助理教授喻犁。Grabocka實驗室的研究集中在發(fā)現(xiàn)RAS驅(qū)動的癌癥的獨(dú)特弱點(diǎn)，以及如何利用這些弱點(diǎn)來開發(fā)新的治療靶向策略何缓。其中肢础，研究重點(diǎn)是破譯反常的RAS信號傳導(dǎo)對胰腺癌發(fā)展的貢獻(xiàn)。他們對確定突變的RAS如何脅迫癌細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境的應(yīng)激適應(yīng)機(jī)制以促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和耐藥性感興趣碌廓。為此传轰，Grabocka實驗室致力于了解突變的RAS如何調(diào)控應(yīng)激顆粒的形成，并且已將這一細(xì)胞過程與KRAS驅(qū)動的腫瘤的抗藥性聯(lián)系起來谷婆。實驗室正在進(jìn)行的研究包括建立三維細(xì)胞培養(yǎng)模型和小鼠模型慨蛙，研究應(yīng)激顆粒在KRAS腫瘤耐藥性中的作用，闡明驅(qū)動癌癥中應(yīng)激顆粒形成的分子途徑纪挎，以及確定作為治療干預(yù)的候選分子目標(biāo)期贫。其他研究興趣包括致癌信號和壓力刺激的合作，以促進(jìn)獲得促腫瘤的特性异袄，以及在RAS驅(qū)動的癌癥中DNA損傷反應(yīng)信號通路的重新編程通砍。

參考文獻(xiàn)：

Guillaume Fonteneau, Alexandra Redding, Hannah Hoag-Lee, Edward S. Sim, Stefan Heinrich, Matthias M. Gaida, Elda Grabocka; Stress Granules determine the Development of Obesity-associated Pancreatic Cancer. Cancer Discov 2022; candisc.1672.2021.https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-21-1672