姓名：傅高鳴 學(xué)號(hào)：16140288007

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【嵌牛導(dǎo)讀】：自然界只存在 4 種堿基——腺嘌呤（A）索烹、胸腺嘧啶（T）、胞嘧啶（C）和鳥(niǎo)嘌呤∪跄溃現(xiàn)在，研究人員打破了這些規(guī)則渊额，在培養(yǎng)的細(xì)菌中增加了一對(duì)“超自然”的堿基對(duì)：X 和 Y况木。

【嵌牛鼻子】：超自然堿基對(duì)

【嵌牛提問(wèn)】：超自然堿基對(duì)有哪些應(yīng)用？

【嵌牛正文】：

在過(guò)去的數(shù)十億年中旬迹，自然界只存在 4 種堿基——腺嘌呤（A）火惊、胸腺嘧啶（T）、胞嘧啶（C）和鳥(niǎo)嘌呤”伎眩現(xiàn)在屹耐，研究人員打破了這些規(guī)則，在 Floyd Romesberg 位于圣地亞哥的實(shí)驗(yàn)室椿猎，科學(xué)家通過(guò)擴(kuò)展基因編碼惶岭，在培養(yǎng)的細(xì)菌中增加了一對(duì)“超自然”的堿基對(duì)：X 和 Y寿弱。更令人驚奇的是，細(xì)菌可以利用這對(duì)超自然堿基對(duì)編碼新蛋白按灶！這一突破一舉改變了大眾對(duì)于生命遺傳信息的認(rèn)知症革，堪稱“顛覆遺傳密碼”的成果。

圖丨Floyd Romesberg

Floyd Romesberg 是全球著名生物醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute）其中一個(gè)實(shí)驗(yàn)室的主任鸯旁，于 2014 年領(lǐng)導(dǎo)了首次對(duì)大腸桿菌的基因修改噪矛。目前，這些細(xì)菌已經(jīng)可以通過(guò)它們的擴(kuò)展基因編碼來(lái)合成新的蛋白铺罢。

原本艇挨，4 種堿基 A、T韭赘、C 和 G 只能自然編碼遺傳信息缩滨。它們配對(duì)形成了 DNA 的雙螺旋結(jié)構(gòu)，不同的堿基組合構(gòu)成活細(xì)胞中構(gòu)成蛋白質(zhì)的 20 個(gè)氨基酸的密碼子辞居。而這項(xiàng)新的工作則首次表明非天然堿基可以用來(lái)在活細(xì)胞中制造蛋白質(zhì)楷怒。

“我們想要證明這種做法的可行性，即在人工合成的堿基對(duì)中也能完成信息的儲(chǔ)存和提取瓦灶，”Romesberg 表示鸠删。“現(xiàn)在看來(lái)這不再是天方夜譚贼陶∪信荩”

Romesberg 說(shuō)，這一成就表明碉怔，合成生物學(xué)——這個(gè)專注于以新特性灌輸生物體的領(lǐng)域——可以通過(guò)重新創(chuàng)造生命中最基本的要素來(lái)實(shí)現(xiàn)其目標(biāo)烘贴。他說(shuō)：“沒(méi)有比遺傳信息的存儲(chǔ)和提取更基礎(chǔ)、更接近生命本質(zhì)的其他生物系統(tǒng)了撮胧，我們所做的是設(shè)計(jì)一個(gè)與現(xiàn)有部件一起運(yùn)行桨踪、并且可以實(shí)現(xiàn)所有的功能的新部件∏凵叮”

MIT 林肯實(shí)驗(yàn)室生物工程師 Peter Carr 也表示锻离，科學(xué)家們對(duì)重寫(xiě)生命的了解才剛剛起步，“我們目前還不清楚對(duì)生命系統(tǒng)進(jìn)行改造的天花板在哪墓怀，但目前的研究顯示肯定不止目前已知的四種堿基汽纠，這已經(jīng)很讓人興奮了”，Peter Carr 表示傀履。

人類目前在火星和木星尋找生命的嘗試都以失望告終虱朵。然而在圣地亞哥實(shí)驗(yàn)室里的“非地球生命體”已經(jīng)告訴我們，生命并非只能依靠自然才能產(chǎn)生〔耆“如果生命可以在除地球以外的地方出現(xiàn)并進(jìn)化絮宁，這個(gè)過(guò)程可能早已經(jīng)開(kāi)始了，而且是通過(guò)完全不同的分子和方式在進(jìn)行翅敌，”Romesberg 說(shuō)羞福。“我們已知的生命產(chǎn)生過(guò)程可能不是唯一的方式蚯涮，而且也可能并非最優(yōu)方式治专。”

根據(jù)了解遭顶，有幾支研究團(tuán)隊(duì)同時(shí)在嘗試增加遺傳密碼张峰。包括哈佛醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)家 George Church 在內(nèi)的研究人員正在研究重復(fù)使用冗余密碼子以指定新的氨基酸。而 Romesberg 的小組正在探索一個(gè)不同的策略：在 DNA 中增加一個(gè)全新的堿基對(duì)棒旗，這將大大增加可能的密碼子的數(shù)量喘批，理論上可以給予細(xì)胞利用超過(guò) 100 個(gè)額外氨基酸的能力。

其實(shí)铣揉，研究人員早在 20 世紀(jì) 60 年代初就曾設(shè)想過(guò)增加遺傳密碼饶深。第一次大獲成功是在 1989 年，由蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的化學(xué)家 Steven Benner 領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)偽造了含有胞嘧啶（C）和鳥(niǎo)嘌呤（G）修飾形式的 DNA 分子逛拱。正如 Benner 所稱敌厘，這些“有趣”的 DNA 字母可以在試管反應(yīng)中復(fù)制并制造 RNA 和蛋白質(zhì)。

而 Romesberg 也在 15 年前就開(kāi)始了對(duì)細(xì)菌 DNA 進(jìn)行改造的相關(guān)研究工作朽合。有了全新的堿基對(duì) X 和 Y俱两，需要做的第一步就是將其加入細(xì)菌的基因中，看看細(xì)菌能否用新的堿基對(duì)來(lái)儲(chǔ)存遺傳信息曹步。簡(jiǎn)單的說(shuō)宪彩，就是細(xì)菌是否會(huì)接受這些“超自然”DNA，并在自身分裂時(shí)也對(duì)這些 DNA 進(jìn)行復(fù)制讲婚？

答案是肯定的尿孔，Romesberg 在 2014 年研究中就證明了這一點(diǎn)。但早期的基因改造細(xì)菌并不是很健康筹麸。它們要么排斥 DNA 中新加入的堿基纳猫，要么直接死去。Romesberg 甚至半開(kāi)玩笑的說(shuō)竹捉，這些細(xì)菌“缺乏生存下去的勇氣”。

圖丨綠色熒光蛋白

Romesberg 教授于 11 月 29 日在《自然》上發(fā)表最新研究成果尚骄，他成功使用非天然核苷酸合成健康細(xì)胞块差。在多組實(shí)驗(yàn)中，細(xì)胞吸收兩種非天然氨基酸 PrK 和 pAzF，合成的蛋白質(zhì)發(fā)出綠色熒光憨闰。非天然堿基對(duì)和非天然氨基酸都成功被特定細(xì)胞吸收状蜗，任何實(shí)驗(yàn)室外的有機(jī)物都無(wú)法合成。為了使得細(xì)胞能有效利用這些新組分鹉动，他們開(kāi)發(fā)了一種修飾版本的新型 tRNA轧坎，能有效讀取密碼子并在核糖體中合成對(duì)應(yīng)的氨基酸。

這些人工合成的全新的氨基酸并未改變綠色熒光蛋白的形狀和功能泽示「籽“但現(xiàn)在我們能在細(xì)胞內(nèi)存儲(chǔ)和讀取信息了”，Romesberg 說(shuō)械筛，“未來(lái)這一技術(shù)將大有可為”捎泻。在尚未發(fā)表的成果中，該團(tuán)隊(duì)將非天然堿基插入了能夠提高細(xì)菌對(duì)抗生素耐藥性的關(guān)鍵基因中埋哟，含有非天然堿基對(duì)的細(xì)菌對(duì)青霉素類藥物更敏感笆豁。

那么，讓有機(jī)體擁有更多的堿基意味著什么赤赊？拿英語(yǔ)來(lái)打比方闯狱，如果擁有更多的字母，就意味著可以組合成更多的詞匯抛计。同理哄孤，更多的堿基，也意味著可以讓有機(jī)物合成更多以前在自然界不存在的蛋白爷辱。這將能解決醫(yī)療化學(xué)中很多棘手的問(wèn)題录豺，醫(yī)療化學(xué)歸根結(jié)底是一門(mén)“塑造分子”的藝術(shù)，如果我們能自由設(shè)計(jì)改造分子饭弓，很多問(wèn)題將迎刃而解双饥。

為了達(dá)到上述目的，Romesberg 發(fā)起成立了一家名為 Synthorx 的初創(chuàng)公司弟断，并已成功融資 1600 萬(wàn)美元咏花，目的就是將研究成果轉(zhuǎn)化為真正的藥物。其中一個(gè)項(xiàng)目就是開(kāi)發(fā)白細(xì)胞介素-2（interleukin-2）的新版本阀趴，這是一種抗癌藥昏翰，但是副作用極大，新的半合成細(xì)菌或許能在某些關(guān)鍵時(shí)刻通過(guò)成分交換來(lái)摒除藥物所造成的副作用刘急∨锞眨“我感覺(jué)自己就像一個(gè)糖果店里的孩子，”Romesberg 說(shuō)叔汁，“我們花了二十年统求，在糖果店尋覓想要的東西检碗。在那一瞬間，我突然找到了想要的糖果码邻≌厶辏”

與此同時(shí)，另一合成生物學(xué)團(tuán)隊(duì)由 Steven Benner 和新加坡生物工程和納米科技研究院的生物化學(xué)家平尾一郎 (Ichiro Hirao) 領(lǐng)導(dǎo)像屋，他們已經(jīng)設(shè)計(jì)并合成出一系列使用非天然堿基對(duì)編碼非天然氨基酸的新體系怕犁。平尾一郎看到了將這一技術(shù)運(yùn)用于活細(xì)胞的巨大潛力。未來(lái)己莺，科學(xué)家們能批量生產(chǎn)由非天然氨基酸和合成的蛋白質(zhì)和更便宜的細(xì)菌細(xì)胞奏甫。如果能將其運(yùn)用于真核細(xì)胞，能合成更多新型抗體藥物篇恒。

然而扶檐，Benner 認(rèn)為 Romesberg 所構(gòu)建的體系，連接非天然堿基對(duì)主要依靠相對(duì)較弱的疏水作用胁艰，因此如果要將這些新型蛋白質(zhì)進(jìn)行批量生產(chǎn)款筑，將會(huì)有所限制。單一細(xì)胞可能能和非天然堿基對(duì)產(chǎn)生作用腾么，但無(wú)法為細(xì)胞訂制一整套基因系統(tǒng)奈梳。

圖丨新的堿基或可用來(lái)掩飾生物武器

當(dāng)然，對(duì)這種擴(kuò)展基因編碼技術(shù)也有人表示了擔(dān)憂解虱。麻省理工學(xué)院林肯實(shí)驗(yàn)室生物工程師認(rèn)為攘须，該技術(shù)所造成的影響遠(yuǎn)不止為制造全新功能的蛋白提供捷徑。就像一把雙刃劍殴泰，新的堿基既然可以用來(lái)儲(chǔ)存信息于宙，那么它們也可以被用于隱藏信息用于一些不可告人的目的。