Science | 測序1.2萬腫瘤發(fā)現(xiàn)新的腫瘤突變特征標(biāo)簽
原創(chuàng)?風(fēng)不止步?圖靈基因?2022-05-02 07:03
收錄于合集#前沿分子生物學(xué)機(jī)制
撰文：風(fēng)不止步
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文章分析引入每種腫瘤類型中常見與罕見突變特征標(biāo)簽的概念姓惑。強(qiáng)調(diào)增加樣本數(shù)量可能有助于辨別特定腫瘤類型中低水平出現(xiàn)的常見特征標(biāo)簽顷链。樣本數(shù)量有助于揭示在人群中出現(xiàn)頻率較低的標(biāo)簽。獨(dú)立開放的數(shù)據(jù)集误续，如ICGC和HMF數(shù)據(jù)集担汤，對證實(shí)GEL數(shù)據(jù)集中確定的常見和罕見標(biāo)簽起到作用壤巷。
2022年4月22日，美國劍橋大學(xué)的Serena Nik-Zainal博士等人在《Science》上發(fā)表了一篇“Substitution mutational signatures in whole-genome-sequenced cancers in the UK population”的文章铭段，文章對英國國家衛(wèi)生服務(wù)系統(tǒng)（NHS）招募的12222個(gè)全基因組測序的腫瘤-正常匹配對進(jìn)行突變特征標(biāo)簽分析骤宣，為目前的突變標(biāo)簽統(tǒng)計(jì)增加40個(gè)單替換和18個(gè)雙替換的標(biāo)簽。將這些額外的標(biāo)簽與已知的病因進(jìn)行比較序愚，最后提出了在未來分析中如何有意義地使用突變標(biāo)簽的原則憔披。
現(xiàn)代測序技術(shù)擴(kuò)大基因組重測的規(guī)模和速度，用全基因組測序（WGS）方法為癌癥基因組提供一個(gè)全面的視角爸吮。除了少數(shù)致病的驅(qū)動(dòng)基因突變外芬膝，WGS還允許探索描述腫瘤發(fā)生過程的全部乘客突變，從而形成被稱為突變標(biāo)簽的模式形娇。驅(qū)動(dòng)因素成為治療干預(yù)的重要目標(biāo)锰霜，而突變標(biāo)簽則提供有關(guān)歷史環(huán)境暴露的線索，并突出潛在可瞄準(zhǔn)的途徑缺陷桐早。
文章報(bào)告對18,640個(gè)全基因組測序的腫瘤大隊(duì)列的單堿基置換（SBS）和雙堿基置換（DBS）標(biāo)簽分析癣缅。這些樣本來自英國全國醫(yī)療服務(wù)系統(tǒng)（12,222）招募的患者，來自ICGC和HMF數(shù)據(jù)庫的開放性WGS癌癥數(shù)據(jù)的可用性對驗(yàn)證研究結(jié)果至關(guān)重要哄酝。由于WGS隊(duì)列規(guī)模的擴(kuò)大友存，總共發(fā)現(xiàn)了40個(gè)SBS和18個(gè)DBS標(biāo)簽，是以前沒有報(bào)道過的陶衅，同時(shí)確認(rèn)了以前報(bào)道的42個(gè)SBS標(biāo)簽和9個(gè)DBS標(biāo)簽屡立。介紹每種腫瘤類型的常見和罕見標(biāo)簽的概念，并觀察到盡管全基因組測序的癌癥隊(duì)列已大幅增加搀军，但大多數(shù)常見的標(biāo)簽已被確認(rèn)膨俐，許多以前未報(bào)告的標(biāo)簽是低頻率的罕見過程勇皇。
首先，按器官對樣本進(jìn)行分組并專注于共同的突變譜焚刺，產(chǎn)生跨隊(duì)列的高度可重復(fù)的標(biāo)簽敛摘。在第一個(gè)提取步驟中去除非典型樣本對大型隊(duì)列尤其重要，因?yàn)槠渲锌赡艽嬖诜浅：币姷臉?biāo)簽檩坚，并可能干擾對共同標(biāo)簽的準(zhǔn)確識(shí)別。第二诅福，使用三個(gè)大獨(dú)立隊(duì)列對于驗(yàn)證在單一器官中發(fā)現(xiàn)的標(biāo)簽至關(guān)重要匾委，否則可能被誤認(rèn)為是其他標(biāo)簽或被認(rèn)為是偽命題。第三氓润，盡管一些標(biāo)簽的SBS圖譜與其他標(biāo)簽非常相似赂乐。與DBS標(biāo)簽或TSB和/或RSB的共同出現(xiàn)，可以提示不同的病因咖气，并幫助驗(yàn)證其為不同的標(biāo)簽挨措。因此，更深入的調(diào)查可以表明不同病因的區(qū)別崩溪，這是在未來分析中使用突變標(biāo)簽時(shí)必須考慮的一個(gè)注意事項(xiàng)浅役。
從生物學(xué)的角度來看，必須將提供診斷見解或具有治療意義的標(biāo)簽與其他標(biāo)簽區(qū)分開來伶唯，特別是當(dāng)它們具有標(biāo)簽相似性的時(shí)候觉既。包括將MBD4受損的SBS96與其他具有CpG傾向的標(biāo)簽區(qū)分開來，或者將主要發(fā)生在CCN和TCN的標(biāo)簽與UV相關(guān)的SBS7a正確區(qū)分開來乳幸。
此外瞪讼，還強(qiáng)調(diào)表明通路缺陷的內(nèi)源性標(biāo)簽，這些標(biāo)簽可以用WGS標(biāo)簽檢測粹断，但無法確定其遺傳驅(qū)動(dòng)因素符欠。值得注意的是，每兩個(gè)MMRd病例中就有一個(gè)無法檢測到致病基因事件瓶埋，每兩個(gè)HR缺陷病例中就有一個(gè)無法檢測到致病基因事件希柿，這表明標(biāo)簽分析對于識(shí)別這些缺陷比檢查選定基因的突變更為敏感。此外养筒，不可知的WGS腫瘤標(biāo)簽分析方法將有助于揭示目前不使用習(xí)慣性診斷途徑檢測的異常情況狡汉。例如，在許多腫瘤類型中發(fā)現(xiàn)了頻率<1%的MMRd相關(guān)標(biāo)簽闽颇，包括胃癌盾戴、前列腺癌、胰腺癌兵多、卵巢癌尖啡、NET橄仆、肺癌、腎癌衅斩、口咽癌盆顾、CNS、乳腺癌畏梆、肉瘤和膀胱癌您宪。鑒于有報(bào)道稱MMRD表型與免疫檢查點(diǎn)抑制劑之間存在治療關(guān)系，從個(gè)性化的泛癌癥治療學(xué)角度來看奠涌，這些患者中的許多人可能有資格獲得原本無法獲得的治療方案宪巨。
目前，許多以前沒有報(bào)道的標(biāo)簽還沒有已知的病因并不奇怪溜畅，因?yàn)榈贸鲆蚬P(guān)系的復(fù)雜性捏卓，特別是對于內(nèi)源性的標(biāo)簽，它可能是多個(gè)共同發(fā)生事件的結(jié)果慈格。例如怠晴，MBD4的基因缺陷可以將CpG處無處不在的C>T轉(zhuǎn)化為高突變的表型（SBS96），或者病理生理狀態(tài)可放大與APOBEC相關(guān)的SBS13浴捆。一些內(nèi)源性的標(biāo)簽可能只表現(xiàn)為對壓力刺激適應(yīng)反應(yīng)的一部分蒜田。因此，許多病因不明的標(biāo)簽可能不僅僅是由于單基因缺陷选泻，而是由于多基因或復(fù)雜的通路異常物邑，并且可能在對細(xì)胞壓力的適應(yīng)反應(yīng)后變得明顯。要完全理解許多癌癥突變特征的原因滔金，還需要進(jìn)一步的工作色解。
隨著知識(shí)庫的增加，將遺傳因果關(guān)系分配給特征復(fù)雜性在諸如OGG1多態(tài)性風(fēng)險(xiǎn)等位基因的例子中顯而易見餐茵，一些患者明顯表現(xiàn)出SBS108科阎，但其他患者則沒有。未來可能需要其他策略來檢測中低度生殖系風(fēng)險(xiǎn)等位基因?qū)Υ笮完?duì)列中體細(xì)胞特征的貢獻(xiàn)忿族。隨著未來十年世界范圍內(nèi)許多國家癌癥基因組學(xué)工作的開展锣笨，期待最大限度地應(yīng)用WGS數(shù)據(jù)來推進(jìn)個(gè)體化癌癥治療。
教授介紹
Serena Nik-Zainal?教授
Serena于2000年從劍橋大學(xué)獲得醫(yī)學(xué)資格道批。于2009年在威康桑格研究所?(WSI)?攻讀博士學(xué)位错英，使用全基因組測序(WGS)探索乳腺癌。她展示了對WGS乳腺癌中存在的所有突變的詳細(xì)下游分析如何揭示突變特征隆豹，即癌癥發(fā)展過程中發(fā)生的誘變過程留下的印記椭岩。特別是，發(fā)現(xiàn)一種新的局部超突變現(xiàn)象，稱為“kataegis”判哥。
于2013年獲得了Wellcome Trust中級臨床獎(jiǎng)學(xué)金献雅。她于2014年加入Sanger研究所教師團(tuán)隊(duì)，并繼續(xù)發(fā)展WGS腫瘤分析和解釋方面的特殊專業(yè)知識(shí)塌计。除了使用計(jì)算方法外挺身，還使用基于細(xì)胞的模型系統(tǒng)通過實(shí)驗(yàn)研究突變特征。Serena開展了Insignia臨床項(xiàng)目锌仅，招募患有?DNA?修復(fù)/復(fù)制缺陷章钾、衰老綜合征和神經(jīng)退行性變的患者，以及暴露于環(huán)境/職業(yè)誘變劑的人热芹，以從生物學(xué)角度了解這些患者的突變現(xiàn)象贱傀。
參考文獻(xiàn)
Andrea Degasperi, Xueqing Zou et al.Substitutionmutational signatures in whole-genome-sequenced cancers in the UKpopulation.(2022)
