Cell Systems | 男性癌癥中體細(xì)胞XIST激活和X染色體失活的特征
原創(chuàng)?圖靈基因?圖靈基因?2022-11-29 10:11?發(fā)表于江蘇
收錄于合集#前沿分子生物學(xué)機(jī)制
癌細(xì)胞的基因發(fā)生變化梆奈，使其能夠不受抑制地生長和增殖梳庆。Dana-Faber癌癥研究所的研究人員及其同事現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了癌細(xì)胞與正常細(xì)胞的另一個(gè)區(qū)別。該團(tuán)隊(duì)分析了包括數(shù)千個(gè)癌癥DNA樣本的公共數(shù)據(jù)集骏全。他們的結(jié)果顯示，X染色體（chrX）失活（XCI）河绽，即女性（XX）細(xì)胞中兩條X染色體中的一條失活的過程剪芍，也可能會(huì)發(fā)生在男性癌癥中返劲。在所分析的約4%的男性癌癥樣本中發(fā)現(xiàn)XIST的高表達(dá)，該基因負(fù)責(zé)關(guān)閉X染色體上的基因表達(dá)栖茉。研究人員表示篮绿，未來的研究可能最終會(huì)指向新的治療靶點(diǎn)。
Srinivas Viswanathan吕漂，醫(yī)學(xué)博士亲配，Dana-Farber癌癥研究所的癌癥遺傳學(xué)家和醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家，是該團(tuán)隊(duì)在《Cell Systems》上發(fā)表的題為“Somatic XIST activation and features of X chromosome inactivation in male human cancers”的論文的高級作者惶凝。
作者指出吼虎，在雌性哺乳動(dòng)物早期發(fā)育過程中，非編碼RNAXIST的表達(dá)對于啟動(dòng)X染色體失活至關(guān)重要苍鲜∷蓟遥“在正常女性中，XIST的表達(dá)通過沉默chrX的兩個(gè)拷貝中的一個(gè)來實(shí)現(xiàn)性別之間的劑量補(bǔ)償混滔∪骶危”盡管XIST通常被認(rèn)為是女性獨(dú)有的轉(zhuǎn)錄物，但它也存在于男性生殖細(xì)胞中坯屿，以及擁有多余X染色體的個(gè)體中油湖。Viswanathan解釋道：“為了平衡性別之間的基因表達(dá)，在正常發(fā)育過程中愿伴，女性X染色體的一個(gè)拷貝在人體中隨機(jī)失活肺魁。”
雖然XIST可能在所有性別的早期發(fā)育中都表達(dá)隔节，但X失活被認(rèn)為是女性在發(fā)育后期特有的過程鹅经。此前也有研究表明，一些女性癌細(xì)胞可能會(huì)失去關(guān)閉其中一條X染色體的能力怎诫，導(dǎo)致X相關(guān)基因表達(dá)增加瘾晃。X失活的研究主要還是在女性細(xì)胞中進(jìn)行。
作者著手研究XCI是否也可能發(fā)生在癌細(xì)胞中幻妓。Viswanathan評論道：“我們想知道蹦误，在基因不穩(wěn)定的男性或女性癌細(xì)胞中，正常發(fā)育過程中發(fā)生的這個(gè)過程是否會(huì)出錯(cuò)肉津∏恳龋”
通過對來自世界各地癌癥患者的數(shù)千份DNA樣本的公開數(shù)據(jù)集的分析，研究人員發(fā)現(xiàn)了大約4%的男性癌癥樣本中的XIST表達(dá)妹沙，以及一些女性癌癥樣本中XIST表達(dá)的缺失偶洋。他們寫道：“總之，我們對多個(gè)癌癥數(shù)據(jù)集的分析表明距糖，XIST失調(diào)玄窝，包括其在男性癌癥中的表達(dá)和在女性癌癥中的缺失牵寺，是人類癌癥的一個(gè)低頻率但反復(fù)出現(xiàn)的特征《髦”
在4%的異常男性癌癥樣本中帽氓，74%來自已被證明能使X染色體失活的生殖器官癌癥，但其余26%來自其他癌癥類型的樣本俩块。其中包括肝癌黎休、腦癌、皮膚癌典阵、心臟病奋渔、肺癌和甲狀腺癌镊逝。研究人員說：“我們的結(jié)果顯示壮啊，XIST在廣泛的男性癌癥中表達(dá)并活躍。其中一些癌癥表現(xiàn)出XCI的特征撑蒜，包括基因表達(dá)沉默歹啼，染色質(zhì)可及性降低，以及X染色體上DNA甲基化增加座菠，這表明XCI發(fā)育受限的女性特異性程序可以在男性癌癥中獲得狸眼。”
“我們對這一結(jié)果感到非常驚訝吞琐，因?yàn)閄IST是一種通常用于對女性癌癥進(jìn)行分類的轉(zhuǎn)錄本闻妓，所以我們想確保這不僅僅是注釋錯(cuò)誤的結(jié)果辙浑。然而，我們確實(shí)看到了一些不同亞型的男性癌癥激活了XIST微王，并表現(xiàn)出X失活的特征∑废”Viswanathan說炕倘。
“我們必須意識(shí)到使用這類數(shù)據(jù)集的注意事項(xiàng)。這些樣本已經(jīng)掌握在許多人手中翰撑，因此有更多人為錯(cuò)誤的空間罩旋。”共同通訊作者眶诈、Dana-Farber癌癥研究所癌癥生物學(xué)家張成忠博士說涨醋，“這是我們最大的不確定性來源，我們必須創(chuàng)造性地看待數(shù)據(jù)并找到控制方法逝撬≡÷睿”
為什么會(huì)出現(xiàn)這種現(xiàn)象？一個(gè)可能的解釋是基因不穩(wěn)定性球拦。癌癥通常有多個(gè)染色體拷貝靠闭，如果一個(gè)細(xì)胞中碰巧有兩條X染色體帐我，那么就有必要通過激活XIST使其中一條染色體失活，而不管該細(xì)胞是在女性還是男性體內(nèi)愧膀。
“另一種可能性是拦键，X染色體上有一些重要的基因，當(dāng)它們被抑制時(shí)檩淋，癌癥就會(huì)生長芬为。我們將在未來的研究中對此進(jìn)行研究◇霸茫”Viswanathan說媚朦，“在某些方面，性別是最終的生物標(biāo)志物日戈，因?yàn)樗鼘⑷祟惾后w進(jìn)行了細(xì)分询张，但我們通常不會(huì)考慮性別之間的基因差異如何影響癌癥的預(yù)后或治療反應(yīng)≌懔叮”
在他們的報(bào)告中份氧，研究人員總結(jié)道，“對某些癌癥中誘導(dǎo)XIST表達(dá)的信號(hào)弯屈、生理學(xué)和癌癥相關(guān)XCI之間的差異以及癌細(xì)胞適應(yīng)性的功能后果的進(jìn)一步研究蜗帜，可能會(huì)揭示治療干預(yù)的潛在靶點(diǎn)∽世鳎”
