Nat Rev | TGF-β控制腫瘤免疫全景圖

原創(chuàng)?驕陽似我?圖靈基因?2022-11-29 10:11?發(fā)表于江蘇

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撰文：驕陽似我

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TGF-β即轉化因子β辨液，是細胞中的一類蛋白質辛孵，它既能遏制癌癥形成，又能推動癌細胞激進生長。在這里俄删，本文作者向我們詳細地闡述了TGF-β對于細胞的調節(jié)作用延柠、TGF-β在先天性免疫中的控制作用嗤栓、TGF-β在適應性免疫中的控制作用以及針對TGF-β的腫瘤免疫療法佑刷。

近期，在Nature reviews immunology雜志上刊登了一篇名為“TGFβ?control of immuneresponses in cancer: a holistic immuno-oncology perspective”的綜述文章钝计，文章作者向我們介紹了TGF-β在細胞中的調節(jié)作用恋博，詳細地闡述了TGF-β在先天性免疫和適應性免疫的模式下對各種免疫細胞的控制調節(jié)作用齐佳，最后分享了針對TGF-β的靶向免疫治療方法。

TGF-β（轉化因子-β）與免疫過程的關系

作者首先向我們介紹了TGF-β與免疫過程的關系债沮。TGF-β是最有效和多效性的調節(jié)細胞因子之一炼吴。它幾乎控制著腫瘤引起的免疫反應的每一個階段，從初級淋巴器官的白細胞發(fā)育到次級淋巴器官的啟動秦士，以及它們自身在腫瘤中的具備的載體功能缺厉。癌癥相關的免疫反應要么是先天性免疫，要么是獲得性免疫隧土。先天性免疫反應包括髓系細胞提针、先天淋巴細胞和先天適應性淋巴細胞，這些細胞來源于初級淋巴器官產生的祖細胞曹傀。相比之下辐脖，獲得性免疫反應主要包括適應性淋巴細胞，這些細胞在進入癌組織之前被次級淋巴器官中的抗原激活皆愉。在研究TGFβ介導的免疫細胞回路的復雜性嗜价，以及TGFβ信號在癌細胞和腫瘤基質細胞中的背景作用時，需要使用嚴格的實驗系統(tǒng)（如腫瘤模型）幕庐，以揭示潛在的免疫生物學意義久锥。圖1.一個整體的免疫腫瘤學的視角和對臨床前癌癥模型選擇的意義。

TGFβ

TGFβ信號通路是一種對幾乎所有動物細胞譜系都具有多效性作用的細胞間通信途徑异剥。有三個哺乳動物TGFβ家族成員（TGFβ1瑟由，TGFβ2和TGFβ3），其中TGFβ1在免疫調節(jié)中發(fā)揮主要作用冤寿，TGFβ2和TGFβ3在其他細胞環(huán)境中發(fā)揮作用歹苦，包括纖維化；“TGFβ”是指所有三個家族成員督怜。TGFβ是合成和組裝的一個潛伏復合物殴瘦，由兩個氨基末端潛伏相關肽（TGFβ）和羧基末端活性細胞因子，可以共價連接到潛在的TGFβ結合蛋白（LTBPs）或富含亮氨酸的重復蛋白号杠，包括GARP（也稱為LRRC32）和LRRC33蚪腋。LTBP結合的LAP-TGFβ復合物通過與纖顫蛋白或纖維連接蛋白結合而靶向于細胞外基質，而質膜定位的GARP或LRRC33將LAP-TGFβ錨定在質膜上究流。

TGFβ和細胞調節(jié)

LAP的臂形和“直身衣”結構域在TGFβ周圍形成一個環(huán)辣吃，掩蓋了其受體相互作用位點，TGFβ的激活主要由整合素分子介導芬探。活性TGFβ通過與異四聚體TGFβII型和I型絲氨酸/蘇氨酸激酶受體（TGFBR2和TGFBR1）結合厘惦，介導其生物學功能，從而觸發(fā)TGFBR2介導的TGFBR1磷酸化奠滑，進而使SMAD2和SMAD3蛋白磷酸化施绎。TGFβ受體激活的SMAD2-SMAD3復合體可以參與兩種相反的轉錄調控模式：SMAD2-SMAD3-SMAD4復合體直接控制基因轉錄，SMAD2-SMAD3通過促進SK4-SKI-SKI-SKIL復合體解除TGFβ靶基因的轉錄抑制节榜。圖2.TGF-β激活和信號轉導的分子模式

TGF-β在適應性淋巴細胞中的作用

適應性免疫系統(tǒng)由T細胞和B細胞組成，它們在細胞表面表達抗原特異性T細胞受體（TCRs）和B細胞受體别智，B細胞受體也作為抗體分泌宗苍。TGFβ在癌癥中關鍵地調控這些淋巴細胞的發(fā)育、激活和分化薄榛。TGF-β在適應性淋巴細胞中的作用讳窟，主要包括以下三個方面：TGFβ在癌癥中對適應性T細胞的作用；TGFβ在癌癥中先天性T細胞反應中的作用敞恋；TGFβ在癌癥中B細胞反應中的作用丽啡。①TGFβ在癌癥中對適應性T細胞的作用主要通過影響輔助T細胞，調節(jié)性T細胞硬猫，細胞毒性T淋巴細胞补箍，調節(jié)性CD8+T細胞來實現(xiàn)。②TGFβ在癌癥中先天性T細胞反應的作用主要通過影響細胞毒性T細胞啸蜜，輔助T細胞來實現(xiàn)③TGFβ在癌癥中B細胞反應的作用主要是影響TGFβ信號的阻斷導致激活和增殖增強坑雅。圖3.癌癥中適應性性淋巴細胞反應的TGF-β控制作用

TGFβ在癌癥先天免疫中的作用

先天免疫系統(tǒng)包括淋巴和髓細胞系，形成抵御免疫挑戰(zhàn)的第一道防線衬横，并調節(jié)適應性免疫反應裹粤。與它對T細胞和B細胞的影響類似，TGFβ在癌癥中控制先天免疫細胞功能方面表現(xiàn)出多效性功能冕香。TGF在癌癥先天免疫中的作用主要包括三方面：TGFβ在癌癥中先天淋巴細胞反應中的作用蛹尝；TGFβ在癌癥中單核吞噬細胞反應中的作用；TGFβ在癌癥的中性粒細胞反應中的作用悉尾。①TGFβ在癌癥先天淋巴細胞反應中主要通過調節(jié)細胞毒性先天淋巴細胞突那、輔助先天淋巴細胞來實現(xiàn)對先天淋巴細胞反應的控制。②TGFβ在癌癥單核吞噬細胞反應中主要通過調節(jié)樹狀突細胞构眯，單核細胞和巨噬細胞來實現(xiàn)對反應的控制愕难。③TGFβ對中性粒細胞的調節(jié)主要體現(xiàn)在TGFβ可能誘導中性粒細胞招募來促進腫瘤的發(fā)展。圖4.TGF-β對癌癥中先天性淋巴細胞和先天性T細胞反應的控制惫霸。

靶向TGFβ通路治療癌癥的策略

TGFβ在癌癥中的多效性作用使其成為一個突出但復雜的治療靶點猫缭。目前的治療策略主要包括兩種：對TGFβ通路的系統(tǒng)性阻斷和靶向阻斷TGFβ通路。

在對TGF-β通路的系統(tǒng)性阻斷方面壹店，包含三種方法：①阻斷抗體：SRK-181是一種阻斷抗體猜丹，可選擇性地與潛在的TGFβ1結合并抑制其激活；②TGFβ陷阱：AVID200是TGFBR2外結構域與人Fc的融合蛋白硅卢，可選擇性地中和TGFβ1和TGFβ3射窒。③小分子抑制劑：Galunisertib是一種口服的TGFBR1激酶抑制劑藏杖，在臨床前模型中作為單一藥物或與抗pd-1聯(lián)合使用已顯示出抗腫瘤活性。

在靶向阻斷TGFβ通路方面脉顿，包含兩種技術路線：①基于抗體的靶向性：在發(fā)現(xiàn)TGFβ主要靶向CD4+ T細胞誘導腫瘤免疫耐受之后蝌麸，通過TGFBR2的胞外結構域與非免疫抑制CD4特異性抗體伊巴利珠單抗融合，開發(fā)了一種雙特異性受體誘餌——4T-Trap艾疟。②基于細胞工程的目標：在腫瘤可反應性CD4+ T細胞或CD8+ T細胞中来吩，TGFDNR的表達可有效抑制了可移植黑色素瘤模式下的癌癥進展。TGFβ信號通路可以通過表達TGFBR2-4-1BB嵌合分子來異位誘導4-1BB蔽莱，從而增強癌癥T細胞免疫弟疆。圖5.靶向TGFβ通路治療癌癥的策略

教授介紹：

Ming O. Li

Ming O. Li（李銘），博士碾褂，紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的免疫學家兽间，早年畢業(yè)于復旦大學，于中國科學院上海生命科學研究院獲得博士學位正塌，主要聚焦于正常的免疫系統(tǒng)如何在健康人體嘀略，以及疾病中發(fā)揮作用。

李銘博士一直在使用小鼠癌癥模型來發(fā)現(xiàn)能夠殺死腫瘤細胞的新型免疫細胞乓诽。最近帜羊，他的團隊發(fā)現(xiàn)了兩個新的免疫細胞群，它們表現(xiàn)出殺死轉化腫瘤細胞的持久能力鸠天。與傳統(tǒng)T細胞不同讼育，這些新鑒定的淋巴細胞不像傳統(tǒng)T細胞那樣容易被腫瘤微環(huán)境抑制〕砑總之奶段，這些細胞卓越的免疫監(jiān)視能力使其成為過繼細胞療法的理想選擇。在這項工作中剥纷，李銘博士將評估它們的抗腫瘤作用痹籍，并探索通過生物工程增強其功能的方法。

參考文獻：

Nixon, B.G., Gao, S., Wang, X. et al. TGFβ?control of immune responses in cancer: a holistic immuno-oncology perspective. Nat Rev Immunol (2022).