文章導(dǎo)讀

“人工創(chuàng)造生命”——合成生物學(xué)（SyntheticBiology）是指利用人工合成的生物分子或非生物材料馅精，構(gòu)建出具有生命特征的實(shí)體，如細(xì)胞粱檀、組織洲敢、器官或生物體。

這是一個涉及生物學(xué)茄蚯、化學(xué)压彭、物理學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)等多個學(xué)科的前沿領(lǐng)域第队，旨在探索生命的本質(zhì)哮塞、起源和演化，以及創(chuàng)造新的生命形式和功能凳谦。

合成生物學(xué)（SyntheticBiology）是繼“DNA雙螺旋發(fā)現(xiàn)”和“人類基因組測序計(jì)劃”之后忆畅，以基因組設(shè)計(jì)合成為標(biāo)志的第三次生物技術(shù)革命。

截至目前尸执，全球科學(xué)家在合成基因組家凯、細(xì)胞和生物體等方面均有重要突破：

2008年，首次合成了一條人工細(xì)菌基因組如失；

2010年绊诲，創(chuàng)造了完全人工合成的基因組驅(qū)動細(xì)菌；

2014年褪贵，合成了一種具有自我復(fù)制能力的人工細(xì)胞掂之；

2019年，首次合成了一種具有自我分裂能力的人工細(xì)胞脆丁；

2017年世舰，合成了一種具有心跳能力的人工心臟組織；

2018年槽卫，日本科學(xué)家首次合成了一種具有運(yùn)動能力的人工肌肉跟压。

2023年11月，國際科學(xué)家團(tuán)隊(duì)在“人工創(chuàng)造生命”領(lǐng)域再次取得重要突破歼培，酵母基因組合成計(jì)劃（Sc2.0 Project）項(xiàng)目首次合成了酵母的全部16條染色體震蒋。

酵母基因組合成計(jì)劃（Sc2.0 Project）

酵母基因組合成計(jì)劃（Sc2.0 Project）是一個國際合作項(xiàng)目，旨在重新設(shè)計(jì)并合成釀酒酵母的全部16條染色體（長約12Mb）躲庄。

這是人類首次嘗試對真核生物的基因組進(jìn)行從頭設(shè)計(jì)合成查剖。

該項(xiàng)目于2011年啟動，由來自中國噪窘、美國梗搅、英國、新加坡、澳大利亞等國的超200位科學(xué)家參與无切。

標(biāo)志性事件時(shí)間節(jié)點(diǎn)梳理

該項(xiàng)目的發(fā)展過程如下：

2011年荡短，美國、中國哆键、英國掘托、新加坡、澳大利亞等國的超200位科學(xué)家聯(lián)合啟動了“酵母基因組合成計(jì)劃（Sc2.0 Project）”籍嘹。

2014年闪盔，紐約大學(xué)的Jef Boeke教授領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建出了第一條人工酵母染色體（酵母染色體中最小的3號染色體），首條人工酵母染色體synIII的合成辱士，開啟了真核生物基因組合成的先河泪掀。

2017年3月， Sc2.0團(tuán)隊(duì)完成了人工合成酵母基因組16條染色體中的5條颂碘，包括synII异赫、synV、synVI头岔、synX塔拳、synXII五條染色體，其中4條基因合成任務(wù)由中國科學(xué)家完成峡竣，相關(guān)成果發(fā)表在Science期刊特設(shè)的酵母合成尶恳郑刊。

中國也成為全球第二個掌握真核生物基因組設(shè)計(jì)構(gòu)建能力的國家适掰，基因組設(shè)計(jì)合成領(lǐng)域國內(nèi)研究熱度也再創(chuàng)新高颂碧。

2023年11月，Sc2.0計(jì)劃迎來新的里程碑式突破类浪，團(tuán)隊(duì)已合成酵母的全部16條染色體载城，包括一個全新合成的tRNA染色體，并構(gòu)建了一種包含50%合成DNA的酵母菌株戚宦，其表現(xiàn)出活躍的增殖和正常的細(xì)胞形態(tài)个曙、長度和形狀锈嫩，并開發(fā)了基于CRISPR的精準(zhǔn)缺陷掃描定位和修復(fù)方法受楼。

相關(guān)成果分別發(fā)表在Cell（2篇）、Cell Genomics（7篇）和Molecular Cell（1篇）呼寸，共 10 篇文章艳汽。

圖1、研究選為Cell Genomics封面文章

Sc2.0計(jì)劃的技術(shù)路線

設(shè)計(jì)：利用計(jì)算機(jī)軟件和算法对雪，對酵母基因組進(jìn)行重新設(shè)計(jì)，移除非必需的DNA序列，添加新的功能元件娇哆，優(yōu)化基因組結(jié)構(gòu)和表達(dá)。

合成：利用化學(xué)合成或生物合成的方法栅干，將設(shè)計(jì)好的DNA序列分段合成為數(shù)千個堿基對的片段，然后通過分級組裝的策略捐祠，將這些片段逐步拼接成完整的染色體碱鳞。

整合：利用酵母的同源重組或轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的染色體替換等技術(shù)，將合成的染色體整合到酵母細(xì)胞中踱蛀，替換掉原有的天然染色體窿给。

驗(yàn)證：利用PCR、測序率拒、FISH崩泡、Hi-C等技術(shù)，對合成的染色體進(jìn)行結(jié)構(gòu)和功能的驗(yàn)證猬膨，檢測其與設(shè)計(jì)的一致性角撞，以及對細(xì)胞表型的影響。

改造：利用SCRaMbLE系統(tǒng)寥掐，對合成的染色體進(jìn)行隨機(jī)重組靴寂，產(chǎn)生大量的基因組變異，篩選出具有新特性或新功能的酵母菌株召耘。

相關(guān)研究團(tuán)隊(duì)

美國紐約大學(xué)合成生物學(xué)家百炬、Sc2.0計(jì)劃領(lǐng)導(dǎo)者Jef Boeke博士，負(fù)責(zé)項(xiàng)目協(xié)調(diào)和管理污它。

英國曼徹斯特大學(xué)合成生物學(xué)家剖踊、Sc2.0計(jì)劃的國際協(xié)調(diào)人蔡毅之教授，負(fù)責(zé)項(xiàng)目協(xié)調(diào)和管理衫贬。

中國天津大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院元英進(jìn)教授德澈，負(fù)責(zé)酵母5號和10號染色體的化學(xué)合成，成果發(fā)表在《Science》期刊固惯。

中國清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院戴俊彪研究員梆造，負(fù)責(zé)酵母12號染色體的設(shè)計(jì)合成，以及長染色體分級組裝的策略葬毫。

中國科學(xué)院院士楊煥明院士镇辉，負(fù)責(zé)酵母2號染色體的從頭設(shè)計(jì)與全合成。

中國華大基因研究院合成生物學(xué)首席科學(xué)家沈玥研究員贴捡，負(fù)責(zé)酵母7號和13號染色體的從頭設(shè)計(jì)與全合成忽肛，以及tRNA新染色體的構(gòu)建。

相關(guān)研究成果

圖2烂斋、文章封面

圖3屹逛、文章插圖础废，文章概述：研究團(tuán)隊(duì)利用內(nèi)源性復(fù)制雜交技術(shù)將6.5條合成染色體整合到酵母菌株，構(gòu)建了包含超過50%合成DNA的酵母罕模。同時(shí)開發(fā)了一種基于CRISPR的精準(zhǔn)缺陷掃描定位和修復(fù)方法CRISPR D-BUGS评腺，以繪制由特定設(shè)計(jì)修飾引起的表型變異，并發(fā)現(xiàn)了合成染色體之間的組合遺傳相互作用淑掌。采用Hi-C和長讀長RNA測序評估了合成染色體對3D染色體結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)錄本亞型譜的影響歇僧，發(fā)現(xiàn)設(shè)計(jì)修飾對基因表達(dá)和染色體組織的影響較小。最后锋拖，基于染色體替換方法將最大的合成染色體（synIV）轉(zhuǎn)移成功诈悍，展示了一種加快合成染色體整合的新策略。

圖4兽埃、文章封面

圖5侥钳、文章插圖，文章概述：研究團(tuán)隊(duì)展示了一種完全由人工合成的tRNA新染色體柄错，其可作為酵母天然染色體的補(bǔ)充舷夺。這條大小190kb的tRNA新染色體包含了275個遷移的核tRNA基因，并結(jié)合了非釀酒酵母的正交遺傳元素以提高穩(wěn)定性售貌。同時(shí)给猾，通過多種方法分析了tRNA新染色體的行為和功能。例如颂跨，tRNA測序敢伸、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)恒削、核小體定位池颈、復(fù)制譜、FISH和Hi-C等钓丰。研究結(jié)果表明躯砰，tRNA新染色體具有自發(fā)加倍的細(xì)胞倍性，以及正交tRNA SCRaMbLE系統(tǒng)携丁，可以產(chǎn)生多樣的tRNA組合琢歇。這也證明了酵母模型的可追溯性，為直接揭示相關(guān)基本非編碼RNA的假設(shè)提供了機(jī)會梦鉴，也為合成生物學(xué)和基因組工程提供了一個新的平臺李茫，可以用于探索tRNA的進(jìn)化、功能和調(diào)控尚揣。

圖6涌矢、文章封面

圖7掖举、文章插圖快骗，文章概述：研究團(tuán)隊(duì)展示了迄今為止最大的人工合成真核生物染色體synIV，長達(dá)1,454,621 bp。團(tuán)隊(duì)基于分級整合策略的巨型組裝方法方篮，顯著提高了合成染色體構(gòu)建的準(zhǔn)確性和靈活性名秀，同時(shí)操縱synIV的三維結(jié)構(gòu)來探索空間基因調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)基因表達(dá)變化很少藕溅，這表明酵母核質(zhì)內(nèi)的定位在基因調(diào)控中起次要作用匕得。最后，研究團(tuán)隊(duì)采用數(shù)百個loxPsym位點(diǎn)將synIV連接到內(nèi)核膜巾表，并觀察到整個染色體的轉(zhuǎn)錄抑制汁掠，在不改變DNA序列的情況下展示了染色體范圍的轉(zhuǎn)錄情況。

合成生物學(xué)展望

Sc2.0計(jì)劃創(chuàng)造了合成基因組學(xué)研究的標(biāo)志性成果集币，開啟了工程生物學(xué)的一個新時(shí)代考阱。

通過對酵母基因組的重新設(shè)計(jì)和合成，研究人員可以探索基因組的結(jié)構(gòu)鞠苟、功能和演化乞榨，以及基因組與細(xì)胞表型的關(guān)系。

項(xiàng)目為生產(chǎn)具有新功能和特性的酵母提供了可能当娱，為生物技術(shù)和生物醫(yī)藥等領(lǐng)域帶來潛在的應(yīng)用和創(chuàng)新吃既。

未來合成規(guī)模和復(fù)雜度將不斷提高，從單細(xì)胞生物向多細(xì)胞生物跨细，從微生物向高等生物鹦倚，從原核生物向真核生物，從低等動物向高等動物冀惭，甚至向人類靠攏申鱼。

合成多樣性和創(chuàng)新性將不斷增加，從模仿自然生命向創(chuàng)造非自然生命云头，從使用天然生物分子向使用非天然生物分子捐友，從遵循自然生物規(guī)律向打破自然生物規(guī)律，從滿足基本生命需求向?qū)崿F(xiàn)高級生命功能溃槐。

合成應(yīng)用和價(jià)值將不斷拓展匣砖，從基礎(chǔ)研究向應(yīng)用研究，從實(shí)驗(yàn)室向工業(yè)化昏滴，從理論探索向?qū)嶋H解決猴鲫，從科學(xué)認(rèn)知向社會服務(wù)，從生物技術(shù)向生物醫(yī)藥谣殊，從生物制造向生物能源等領(lǐng)域拂共。

參考文獻(xiàn)

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