Nat Biotech | 多組織單細(xì)胞數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)四種類型的細(xì)胞狀態(tài)

原創(chuàng)?huacishu?圖靈基因?2022-10-21 10:11?發(fā)表于江蘇

收錄于合集#前沿生物大數(shù)據(jù)分析

撰文：huacishu

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1、作者開發(fā)了MultiVelo，一種基因表達(dá)的微分方程模型锡溯，它擴(kuò)展了RNA速率框架，以納入表觀基因組數(shù)據(jù)踪栋。MultiVelo使用概率潛在變量模型來估計(jì)染色質(zhì)可及性和基因表達(dá)的切換時(shí)間和速率參數(shù)，提高了細(xì)胞命運(yùn)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性图毕；

2夷都、作者將其應(yīng)用于大腦、皮膚和血細(xì)胞的多組分單細(xì)胞數(shù)據(jù)集予颤，可以發(fā)現(xiàn)兩類不同的基因囤官，其區(qū)別在于染色質(zhì)在轉(zhuǎn)錄停止之前還是之后關(guān)閉厢破。還發(fā)現(xiàn)了四種類型的細(xì)胞狀態(tài)：表觀基因組和轉(zhuǎn)錄組耦聯(lián)的兩種狀態(tài)和兩種不同的解耦聯(lián)狀態(tài)；

3治拿、作者確定轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)和結(jié)合位點(diǎn)可及性之間以及疾病相關(guān)SNP可及性和相關(guān)基因表達(dá)之間的時(shí)間滯后摩泪。

美國(guó)密西根大學(xué)Joshua D. Welch教授課題組在國(guó)際知名期刊Nat Biotechnol在線發(fā)表題為“Multi-omic single-cell velocity models epigenome–transcriptome interactions and improves cell fate prediction”的論文。多組分單細(xì)胞數(shù)據(jù)集中劫谅，同一細(xì)胞內(nèi)有多種分子模式见坑，有助于理解表觀基因組和轉(zhuǎn)錄組之間的時(shí)間關(guān)系。

為了實(shí)現(xiàn)這一潛力捏检，作者開發(fā)了MultiVelo荞驴，一種基因表達(dá)的微分方程模型，它擴(kuò)展了RNA速率框架贯城，以納入表觀基因組數(shù)據(jù)熊楼。MultiVelo使用概率潛在變量模型來估計(jì)染色質(zhì)可及性和基因表達(dá)的切換時(shí)間和速率參數(shù)，并與僅從RNA進(jìn)行的速度估計(jì)相比能犯，提高了細(xì)胞命運(yùn)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性鲫骗。

應(yīng)用于大腦、皮膚和血細(xì)胞的多組分單細(xì)胞數(shù)據(jù)集踩晶，可以發(fā)現(xiàn)兩類不同的基因执泰，其區(qū)別在于染色質(zhì)在轉(zhuǎn)錄停止之前還是之后關(guān)閉。作者還發(fā)現(xiàn)了四種類型的細(xì)胞狀態(tài)：表觀基因組和轉(zhuǎn)錄組耦聯(lián)的兩種狀態(tài)和兩種不同的解耦聯(lián)狀態(tài)渡蜻。最后术吝，作者確定轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)和結(jié)合位點(diǎn)可及性之間以及疾病相關(guān)SNP可及性和相關(guān)基因表達(dá)之間的時(shí)間滯后。

從DNA到RNA再到蛋白質(zhì)的基因表達(dá)調(diào)控是控制細(xì)胞命運(yùn)的關(guān)鍵過程茸苇。協(xié)調(diào)有序的基因表達(dá)變化是細(xì)胞特異性發(fā)育過程的基礎(chǔ)排苍。越來越多的高通量單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)被應(yīng)用于揭示這些序列基因表達(dá)的變化。然而学密，由于實(shí)驗(yàn)測(cè)量會(huì)破壞細(xì)胞淘衙，因此只能使用時(shí)間快照測(cè)量，并且不可能觀察到同一個(gè)細(xì)胞隨時(shí)間的變化则果。

計(jì)算方法可以使用單細(xì)胞快照推斷發(fā)育過程中連續(xù)的基因表達(dá)變化幔翰。然而漩氨，基于相似性的軌跡推斷無法預(yù)測(cè)細(xì)胞轉(zhuǎn)變的方向或相對(duì)速率西壮。推斷RNA速度的方法通過擬合一個(gè)微分方程系統(tǒng)來解決這些限制，該系統(tǒng)使用拼接和非拼接轉(zhuǎn)錄計(jì)數(shù)來描述轉(zhuǎn)錄變化的方向和速率叫惊。單細(xì)胞表觀基因組也被用于推斷細(xì)胞分化的方向款青，但這些方法沒有包含基因表達(dá)。

單細(xì)胞多組學(xué)測(cè)量提供了將表觀基因組數(shù)據(jù)納入轉(zhuǎn)錄機(jī)制模型的機(jī)會(huì)霍狰。表觀基因組和轉(zhuǎn)錄組在細(xì)胞分化過程中都會(huì)發(fā)生變化抡草，因此饰及，單細(xì)胞多組分?jǐn)?shù)據(jù)集中的時(shí)間快照可能會(huì)揭示這些分子層之間的相互作用。

現(xiàn)有的RNA速度模型假設(shè)基因的轉(zhuǎn)錄速率在基因表達(dá)的誘導(dǎo)階段是一致的康震。然而燎含，表觀基因組的變化在調(diào)節(jié)基因表達(dá)方面起著關(guān)鍵作用，因此腿短，一個(gè)更現(xiàn)實(shí)的模型將反映增強(qiáng)子和啟動(dòng)子染色質(zhì)可及性對(duì)轉(zhuǎn)錄速率的影響屏箍。

作者提出了MultiVelo，一種從單細(xì)胞多組分?jǐn)?shù)據(jù)集推斷基因表達(dá)表觀基因調(diào)控的計(jì)算方法橘忱。作者擴(kuò)展了動(dòng)態(tài)RNA速度模型赴魁，將多組分測(cè)量納入其中，以便更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)每個(gè)細(xì)胞的過去和未來狀態(tài)钝诚，共同推斷每個(gè)模式的瞬時(shí)誘導(dǎo)或抑制率颖御，并確定模式之間的耦合程度或時(shí)間延遲。

MultiVelo：一個(gè)包含染色質(zhì)可及性的基因表達(dá)微分方程模型

MultiVelo將基因表達(dá)過程描述為一個(gè)由三個(gè)常微分方程（ODE）組成的系統(tǒng)凝颇，其特征是一組切換時(shí)間和速率參數(shù)（圖1a）潘拱。該模型代表了一種有意簡(jiǎn)化的基因表達(dá)觀點(diǎn)，其中染色質(zhì)修飾物和轉(zhuǎn)錄因子（TF）的復(fù)雜作用被抽象為速率常數(shù)拧略。

從這些假設(shè)出發(fā)泽铛，給出了一個(gè)具有兩個(gè)有趣的定性性質(zhì)的數(shù)學(xué)模型。首先辑鲤，染色質(zhì)可及性和RNA轉(zhuǎn)錄狀態(tài)有多種數(shù)學(xué)上可行的組合盔腔。也就是說，當(dāng)轉(zhuǎn)錄被誘導(dǎo)或抑制時(shí)月褥，染色質(zhì)可以打開或關(guān)閉弛随。這意味著事件可能有多種順序：染色質(zhì)關(guān)閉可能發(fā)生在轉(zhuǎn)錄抑制開始之前或之后（圖1b）。作者將第一順序（染色質(zhì)關(guān)閉在轉(zhuǎn)錄抑制之前開始）稱為模式1宁赤，第二順序稱為模式2舀透。

在基因表達(dá)過程的開始，染色質(zhì)在轉(zhuǎn)錄開始之前打開决左。這將創(chuàng)建一個(gè)時(shí)間間隔愕够，在此期間染色質(zhì)可及性c（t）為正，而未切割前mRNA?u（t）和剪接成熟mRNA?s（t）均為零（圖1c）佛猛。這種現(xiàn)象稱為啟動(dòng)惑芭。此外，在基因表達(dá)過程的末尾继找，染色質(zhì)關(guān)閉和轉(zhuǎn)錄抑制可能在不同的時(shí)間發(fā)生遂跟。這創(chuàng)造了一個(gè)時(shí)間間隔，在這個(gè)時(shí)間間隔內(nèi)，染色質(zhì)可及性和基因表達(dá)朝相反的方向移動(dòng)（圖1d）幻锁，稱之為脫鉤現(xiàn)象凯亮。

MultiVelo通過單細(xì)胞數(shù)據(jù)估計(jì)的常微分方程參數(shù)，推斷并量化這些多階和多類型不一致現(xiàn)象哄尔。首先假消，轉(zhuǎn)換時(shí)間（tc、ti和tr）表明染色質(zhì)關(guān)閉岭接、轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄抑制開始的時(shí)間置谦。其次，MultiVelo擬合的參數(shù)可用于確定每個(gè)基因是否觀察到模型1或模型2的值最適合（圖1）亿傅。

MultiVelo區(qū)分了胚胎小鼠腦基因表達(dá)調(diào)控的兩種模式

作者首先將MultiVelo應(yīng)用于胚胎小鼠大腦胚胎第18天（E18）的10x Multiome數(shù)據(jù)媒峡。MultiVelo精確地?cái)M合了觀察到的整個(gè)腦細(xì)胞群體的染色質(zhì)可及性、未切割前mRNA和剪接mRNA計(jì)數(shù)葵擎，確定了426個(gè)基因谅阿，其模式很可能符合模型。MultiVelo推斷出的速度矢量和潛伏時(shí)間值準(zhǔn)確地恢復(fù)了哺乳動(dòng)物皮層發(fā)育的已知軌跡酬滤。

具體來說签餐，腦室下區(qū)外的放射狀膠質(zhì)細(xì)胞（RG）產(chǎn)生神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞盯串。在神經(jīng)元遷移過程中氯檐，皮質(zhì)層是由內(nèi)向外形成的，新生細(xì)胞向上層移動(dòng)体捏，而較老的細(xì)胞停留在較深層冠摄。RG細(xì)胞可以分裂為中間祖細(xì)胞（IPC），作為神經(jīng)干細(xì)胞几缭，并進(jìn)一步在不同層產(chǎn)生各種成熟的興奮性神經(jīng)元河泳。

與僅RNA模型（如scVelo）相比，結(jié)合染色質(zhì)可及性和基因表達(dá)可提高速度估計(jì)的準(zhǔn)確性（圖2a）年栓。特別是拆挥，僅RNA模型預(yù)測(cè)上層神經(jīng)元內(nèi)的生物異常回流（圖2b）某抓。細(xì)胞周期評(píng)分表明纸兔，發(fā)育過程始于RG附近的循環(huán)種群（圖2c），證實(shí)了MultiVelo推斷的潛伏期否副。

作者預(yù)計(jì)汉矿，染色質(zhì)可及性的增加將最有助于區(qū)分染色質(zhì)重塑和基因表達(dá)不同步的細(xì)胞狀態(tài)。兩個(gè)明顯的例子是Eomes和Tle4副编，它們是IPC和深層神經(jīng)元的典型標(biāo)記负甸。這些基因的RNA轉(zhuǎn)錄物僅在一種或兩種特定的細(xì)胞類型中高度表達(dá)流强，使得RNA速度方法很難區(qū)分它們的相對(duì)順序（圖2d）痹届。換而言之呻待，結(jié)合染色質(zhì)可以讓我們推斷出3D速度矢量，指示每個(gè)細(xì)胞對(duì)每個(gè)基因的預(yù)測(cè)分化队腐，比僅從RNA中提取二維相圖更好地分辨細(xì)胞差異蚕捉。

MultiVelo確定了該數(shù)據(jù)集中模型1或模型2最好描述的基因的清晰示例。比較模型1和模型2的基因相圖柴淘，可以發(fā)現(xiàn)最大染色質(zhì)可及性的時(shí)間存在明顯差異迫淹，與模型預(yù)測(cè)一致（圖2e）。模式1基因如Satb2在轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)階段達(dá)到最大染色質(zhì)可接近性为严，而模式2基因如Gria2在轉(zhuǎn)錄抑制階段達(dá)到最大可接近性（圖2f）敛熬。

進(jìn)一步研究了模型1和模型2基因，以了解它們是否具有任何特性第股∮γ瘢基因本體分析表明，M2基因在與細(xì)胞周期相關(guān)的術(shù)語上顯著富集夕吻。此外诲锹，模型2基因往往在潛伏期比模型1基因更早達(dá)到最高的剪接表達(dá)（圖2g）。假設(shè)細(xì)胞可能使用模型2快速涉馅、短暫地激活不需要維持表達(dá)的基因归园，而模型1可能對(duì)需要穩(wěn)定表達(dá)的基因有用。

接下來稚矿，作者研究了每種類型的基因表達(dá)動(dòng)力學(xué)（僅誘導(dǎo)庸诱、僅抑制、模型1或模型2）發(fā)生的頻率晤揣。大多數(shù)高度可變的基因都顯示誘導(dǎo)和抑制階段偶翅，對(duì)于只有部分軌跡的基因，僅誘導(dǎo)階段的相圖比僅抑制階段更常見（圖2h）碉渡。無論基因是完全動(dòng)力學(xué)還是部分動(dòng)力學(xué)聚谁，MultiVelo都符合描述染色質(zhì)可及性和基因表達(dá)動(dòng)力學(xué)三維軌跡的ODE參數(shù)（圖2i）。

MultiVelo確定胚胎小鼠大腦中的表觀基因啟動(dòng)和去耦聯(lián)

MultiVelo確定了10x Multiome數(shù)據(jù)中四種狀態(tài)的清晰示例（圖3a）滞诺。例如形导，Grin2b是一個(gè)僅誘導(dǎo)的基因，因此僅預(yù)測(cè)該基因的誘導(dǎo)狀態(tài)（啟動(dòng)和耦合）（圖3a）习霹。模型1基因Nfix的相圖具有完整的軌跡形狀朵耕，并標(biāo)有所有四種狀態(tài)（圖3a）。相反淋叶，Epha5是一個(gè)模式2基因阎曹，在整個(gè)時(shí)間范圍內(nèi)，它的可接近性持續(xù)上升，沒有觀察到閉合階段处嫌，因此它只占據(jù)耦合和解耦狀態(tài)（圖3a）栅贴。

Robo2 RNA表達(dá)和染色質(zhì)可及性之間的最大差異出現(xiàn)在圓形區(qū)域，預(yù)計(jì)該區(qū)域處于去耦狀態(tài)（圖3b）熏迹。Robo2是模式1基因檐薯；染色質(zhì)關(guān)閉開始后，表達(dá)水平保持在相對(duì)較高的水平注暗。同樣坛缕，Gria2的可及性與去耦狀態(tài)下的RNA不同（圖3b）。模式2基因Gria2的染色質(zhì)可及性在轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)期之后繼續(xù)增加捆昏。此外赚楚，基因Grin2b顯示了染色質(zhì)啟動(dòng)階段染色質(zhì)在RNA生成之前打開（圖3b）。

沿著每個(gè)基因的推斷時(shí)間t繪制c骗卜、u和s可以讓我們?cè)敿?xì)檢查狀態(tài)轉(zhuǎn)換（圖3c）宠页。首先，Robo2的u（t）和s（t）值顯示了轉(zhuǎn)錄抑制階段的兩個(gè)拐點(diǎn)膨俐，對(duì)應(yīng)于從耦合態(tài)到解耦態(tài)以及從解耦態(tài)到耦合態(tài)的轉(zhuǎn)變（圖3c）勇皇。這種模式表明，在u（t）和s（t）中可以看到染色質(zhì)閉合和轉(zhuǎn)錄抑制的不同作用焚刺。

換句話說敛摘，MultiVelo預(yù)測(cè)，對(duì)于Robo2乳愉，染色質(zhì)關(guān)閉會(huì)降低總轉(zhuǎn)錄速率兄淫，因?yàn)镽NA水平在染色質(zhì)切換后立即開始下降。隨后轉(zhuǎn)錄速率從正轉(zhuǎn)為零會(huì)引起第二個(gè)拐點(diǎn)蔓姚，導(dǎo)致RNA表達(dá)更快速的下調(diào)捕虽。Gria2的c（t）、u（t）和s（t）曲線圖顯示了相反的趨勢(shì)：即使在轉(zhuǎn)換到轉(zhuǎn)錄抑制后坡脐，c仍繼續(xù)上升泄私，導(dǎo)致c和u在去耦狀態(tài)下朝相反的方向移動(dòng)（圖3c）。在Grin2b的長(zhǎng)啟動(dòng)階段备闲，c（t）開始上升晌端，而u（t）和s（t）保持在零（圖3c）。

因?yàn)镸ultiVelo適合每個(gè)基因的速率和切換時(shí)間參數(shù)恬砂，作者的分析提供了一個(gè)觀察基因調(diào)節(jié)一般趨勢(shì)的機(jī)會(huì)咧纠。首先，確實(shí)存在通過神經(jīng)元簇的級(jí)聯(lián)狀態(tài)轉(zhuǎn)換泻骤；每個(gè)細(xì)胞的多個(gè)基因通常同時(shí)處于啟動(dòng)或解耦狀態(tài)（圖3d）漆羔。其次梧奢，發(fā)現(xiàn)耦合的開和耦合的關(guān)閉狀態(tài)在基因表達(dá)過程中所占的比例大于啟動(dòng)和解耦狀態(tài)（圖3e）。此外演痒，還發(fā)現(xiàn)染色質(zhì)通常以相似的速度打開和關(guān)閉亲轨；推斷的染色質(zhì)閉合率和染色質(zhì)開放率之間的中位數(shù)比率幾乎恰好為1（圖3f）。

MultiVelo量化小鼠毛囊SHARE序列數(shù)據(jù)中的表觀基因啟動(dòng)

最近的一項(xiàng)研究使用SHARE-seq來研究毛囊組織中運(yùn)輸擴(kuò)增細(xì)胞（TAC）的快速增殖嫡霞，這些細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生一些成熟的效應(yīng)細(xì)胞瓶埋，包括內(nèi)根鞘（IRS）和毛干層：角質(zhì)層希柿、皮質(zhì)層和髓質(zhì)诊沪。當(dāng)應(yīng)用于此數(shù)據(jù)集時(shí)，MultiVelo正確識(shí)別了從TAC到IRS和毛干細(xì)胞的分化方向（圖4a）曾撤，而僅使用RNA的速度分析無法捕捉到毛干分化方向（圖4b）端姚。與小鼠大腦相比，此數(shù)據(jù)集中僅誘導(dǎo)更多挤悉，模型2基因更少（圖4c）渐裸。

事實(shí)上，UMAP圖以可及性著色装悲，未分割和剪接的mRNA表達(dá)在各模式中顯示出明顯的時(shí)間延遲（圖4d）昏鹃。接下來，作者檢查了SHARE序列中確定的其他基因诀诊。擬合模型表明洞渤，MultiVelo捕捉了每個(gè)基因的動(dòng)態(tài)，并提供了啟動(dòng)和去耦區(qū)域的清晰圖示（圖4e）属瓣。

Wnt3上的動(dòng)態(tài)時(shí)間扭曲（DTW）結(jié)果表明载迄，與基因表達(dá)之前的染色質(zhì)可及性一致（圖4f，頂部）抡蛙。未拼接和拼接表達(dá)式顯示了類似的模式护昧，但具有較短的時(shí)間延遲（圖4f）。由于DTW將早期曲線上的每個(gè)時(shí)間點(diǎn)映射到后期曲線上的一個(gè)時(shí)間點(diǎn)粗截，因此可以通過減去匹配點(diǎn)的時(shí)間來計(jì)算每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的時(shí)間滯后（圖4f）惋耙。

MultiVelo揭示了人類HSPC的早期表觀基因組和轉(zhuǎn)錄組變化

血細(xì)胞分化是一個(gè)很難用RNA速度建模的系統(tǒng)。然而熊昌，作者發(fā)現(xiàn)合并染色質(zhì)信息可以提高造血數(shù)據(jù)集中預(yù)測(cè)細(xì)胞方向的局部一致性和生物學(xué)準(zhǔn)確性（圖5a）绽榛。與小鼠大腦一樣，MultiVelo預(yù)測(cè)模型1在這個(gè)數(shù)據(jù)集中比模型2更常見浴捆；誘導(dǎo)是第二個(gè)最常見的基因類別（圖5b）蒜田。觀測(cè)到的素?cái)?shù)間隔和解耦間隔的中值長(zhǎng)度比耦合相位的中值長(zhǎng)度短（圖5c）。這些模式與在小鼠大腦數(shù)據(jù)集中觀察到的一致选泻，表明可能存在共同的潛在生物學(xué)機(jī)制冲粤。

與小鼠大腦數(shù)據(jù)集一樣美莫，HSPC數(shù)據(jù)集中的模型2基因顯著豐富了與細(xì)胞周期相關(guān)的基因術(shù)語。研究髓系梯捕、紅系和血小板系的分離軌跡厢呵，許多G2/M期標(biāo)記基因顯示出清晰的模型2模式，表達(dá)開始下降后染色質(zhì)可及性最高（圖5d）傀顾。MultiVelo擬合的基因模型揭示了許多啟動(dòng)的例子（圖5e）襟铭。

繪圖速度允許我們更詳細(xì)地檢查局部染色質(zhì)和RNA趨勢(shì)（圖5f，g）短曾。雖然染色質(zhì)在這些基因開始時(shí)表現(xiàn)出最大潛力（最高速度）寒砖，但對(duì)于RNA來說，干細(xì)胞群體如HSC嫉拐、多能祖細(xì)胞哩都、巨核細(xì)胞紅細(xì)胞祖細(xì)胞和GMP在向一個(gè)譜系分化的過程中表現(xiàn)出更強(qiáng)的潛力。

MultiVelo與發(fā)育中人腦的TFs婉徘、多態(tài)位點(diǎn)和基因表達(dá)相關(guān)

將MultiVelo應(yīng)用于最近發(fā)布的來自開發(fā)人類皮質(zhì)的10x Multiome數(shù)據(jù)集漠嵌。與胚胎小鼠大腦數(shù)據(jù)集一樣，MultiVero推斷出與已知腦細(xì)胞發(fā)育模式一致的速度矢量（圖6a）盖呼。MultiVelo正確推斷RG附近的循環(huán)細(xì)胞群是潛伏期最早的細(xì)胞類型儒鹿。相反，在沒有染色質(zhì)信息的情況下推斷出的速度矢量預(yù)測(cè)了IPC和上層興奮性神經(jīng)元的不一致回流（圖6b）几晤。與小鼠大腦數(shù)據(jù)集一樣约炎，確定了模型1和模型2基因的明確示例（圖6c），盡管在人類數(shù)據(jù)集中預(yù)測(cè)遵循模型2的基因較少（圖6d）锌仅。

MultiVelo的一個(gè)關(guān)鍵優(yōu)點(diǎn)是它能夠?qū)⒓?xì)胞置于從染色質(zhì)和表達(dá)數(shù)據(jù)推斷出的潛伏時(shí)間尺度上章钾。潛伏期可以識(shí)別基因座表達(dá)和可訪問性之間的時(shí)間滯后，而不僅僅是基因附近的基因座热芹。例如贱傀，潛伏期可用于計(jì)算TF表達(dá)與其結(jié)合位點(diǎn)可及性之間的時(shí)間長(zhǎng)度（圖6e-f）。

MultiVelo推斷的潛伏期也有助于將疾病相關(guān)變異位點(diǎn)的染色質(zhì)可及性與附近基因的表達(dá)聯(lián)系起來伊脓。作者收集了6968個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNPs）及其相關(guān)基因的列表府寒，這些基因與精神疾病的全基因組關(guān)聯(lián)研究有關(guān)，包括雙相情感障礙和精神分裂癥报腔。利用MultiVelo的潛伏期株搔，我們確定了每個(gè)SNP的最大可達(dá)性時(shí)間以及SNP可達(dá)性與其連鎖基因最大表達(dá)之間的時(shí)間差（圖6g）。

討論

總之纯蛾，MultiVelo建模反映了時(shí)間染色質(zhì)可及性和基因表達(dá)水平纤房，并量化了染色質(zhì)可獲性和基因表現(xiàn)暫時(shí)不同步的啟動(dòng)和去耦間隔的長(zhǎng)度。模型精確地?cái)M合了胚胎小鼠大腦翻诉、小鼠背部皮膚炮姨、胎兒人腦和人類HSPC的單細(xì)胞多組分?jǐn)?shù)據(jù)集捌刮。作者發(fā)現(xiàn)，合并染色質(zhì)可及性數(shù)據(jù)可以提高速度估計(jì)的總體準(zhǔn)確性舒岸，在經(jīng)歷快速表觀基因組變化的早期干細(xì)胞中差異最大绅作。

MultiVelo開創(chuàng)的最令人興奮的新方向是將分化過程中的表觀基因組和轉(zhuǎn)錄變化聯(lián)系起來的能力。未來工作的一個(gè)有趣方向是將該方法擴(kuò)展到包括基因表達(dá)過程的其他步驟蛾派。MultiVelo將在一系列生物環(huán)境中俄认，包括正常細(xì)胞分化、重編程和疾病洪乍，對(duì)基因表達(dá)的表觀基因調(diào)控提供見解眯杏。

教授介紹

Joshua D. Welch教授就職于美國(guó)密西根大學(xué)。他的研究旨在通過開發(fā)新的工具來解決生物醫(yī)學(xué)研究和計(jì)算機(jī)科學(xué)中的基本問題典尾，這些工具是為高通量測(cè)序技術(shù)量身定制的役拴。從廣義上講糊探，他試圖了解哪些基因定義了健康組織中細(xì)胞類型和細(xì)胞狀態(tài)的補(bǔ)充钾埂，細(xì)胞如何分化，以及特定細(xì)胞類型中基因的失調(diào)如何導(dǎo)致人類疾病科平。

作為計(jì)算方法的開發(fā)人員褥紫，Joshua D. Welch教授尋求使用和改進(jìn)機(jī)器學(xué)習(xí)方法，特別是用于高維數(shù)據(jù)的無監(jiān)督分析弃酌。最近氨菇，他專注于開發(fā)用于處理妓湘、分析和建模單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)的開源軟件查蓉。該領(lǐng)域的主要貢獻(xiàn)包括SingleSplice，第一種用于單細(xì)胞剪接分析的計(jì)算方法；SLICER唬党，一種推斷發(fā)展軌跡的算法；和MATCHER房铭，第一種整合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組和表觀基因組數(shù)據(jù)的方法。并且辩诞，應(yīng)用這些方法研究干細(xì)胞分化撩炊、體細(xì)胞重編程和大腦骆膝。

參考文獻(xiàn)

Li C, Virgilio MC, Collins KL, Welch JD. Multi-omic single-cell velocity models epigenome-transcriptome interactions and improves cell fate prediction. Nat Biotechnol. 2022;10.1038/s41587-022-01476-y. doi:10.1038/s41587-022-01476-y