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單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組和聯(lián)合ATAC揭示腎透明細(xì)胞癌遺傳調(diào)控特征

腎細(xì)胞癌是泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的癌癥之一，腎透明細(xì)胞癌（ccRCC）是最常見(jiàn)的腎細(xì)胞癌組織學(xué)類(lèi)型灰追，是具有潛在的高度腫瘤異質(zhì)性和遺傳易感性的疾病，而表觀遺傳層面的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)使得闡明ccRCC的異質(zhì)性及其調(diào)控機(jī)制更是難上加難捣染。

本研究從19個(gè)病人的組織中繪制了ccRCC單細(xì)胞ATAC和單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜绑警，首先基于細(xì)胞分群揭示了病人之間的異質(zhì)性鳖昌，然后結(jié)合WES數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)常見(jiàn)的突變基因并沒(méi)有引起基因的巨大變化，根據(jù)基因的表達(dá)特征涩惑，病人被聚類(lèi)為4種細(xì)胞亞型仁期，其中ccRCC4表現(xiàn)出干細(xì)胞樣特征，與預(yù)后相對(duì)較差顯著相關(guān)竭恬，在scATAC-seq結(jié)果中描繪了腫瘤細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子特征跛蛋，并且發(fā)現(xiàn)了4個(gè)ccRCC腫瘤細(xì)胞特異性開(kāi)放可及的lncRNA（RP11-661C8.2，CTB-32H22.1痊硕、CTB-164N12.1和RP11-267A15.1）赊级，并對(duì)其中的兩個(gè)lncRNA進(jìn)行了功能學(xué)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，表明這些lncRNA確實(shí)能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移岔绸。

總之理逊，本研究從單細(xì)胞分辨率多組學(xué)層面展示了ccRCC的基因表達(dá)、染色質(zhì)開(kāi)放可及性圖譜盒揉，并與WES晋被，蛋白組等技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用，從多個(gè)層面揭示了ccRCC的調(diào)控特征刚盈，發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證了促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲和遷移的lncRNA墨微，這將為探索ccRCC的生物學(xué)機(jī)制和精準(zhǔn)治療提供新的思路。

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人類(lèi)巨細(xì)胞病毒感染的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)分子特征

發(fā)育通常被認(rèn)為是細(xì)胞狀態(tài)從原始狀態(tài)過(guò)渡到發(fā)育高級(jí)狀態(tài)的單向傳輸扁掸。然而翘县，確保細(xì)胞命運(yùn)單向轉(zhuǎn)變的分子機(jī)制在很大程度上仍然未知。

通過(guò)精確的轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)定位谴分，研究者報(bào)道了一種進(jìn)化保守的含BTB結(jié)構(gòu)域的鋅指蛋白ZBTB12锈麸，作為人類(lèi)多能干細(xì)胞(hPSCs)去分化的分子屏障。單細(xì)胞RNA測(cè)序顯示牺蹄，ZBTB12通過(guò)阻斷hPSC去分化忘伞，對(duì)三種胚層分化至關(guān)重要。在機(jī)制上，ZBTB12微調(diào)人類(lèi)內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒H (HERVH)(一種靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物特異性逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子)的表達(dá)氓奈，并靶向利用HERVH作為調(diào)控元件的特定轉(zhuǎn)錄本翘魄。特別是，ZBTB12下調(diào)HERVH重疊長(zhǎng)非編碼RNA (lncRNAs)對(duì)于成功退出多能狀態(tài)和譜系派生是必要的舀奶。

總的來(lái)說(shuō)暑竟，研究者認(rèn)為ZBTB12是一種分子屏障，可以保護(hù)亞穩(wěn)態(tài)干細(xì)胞命運(yùn)向發(fā)育晚期狀態(tài)的單向過(guò)渡育勺。

///? 03

單細(xì)胞技術(shù)揭示RalA GTPase促進(jìn)慢粒細(xì)胞白血病發(fā)生的機(jī)制

慢性粒細(xì)胞白血驳纭（CML）是一種影響血液及骨髓的惡性腫瘤，主要來(lái)源于造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞（HSC）的腫瘤轉(zhuǎn)化涧至，而B(niǎo)CR-ABL1是HSC轉(zhuǎn)化為白血病干細(xì)胞的（CML）的重要分子腹躁，其可以組成性的激活Ras相關(guān)途徑，其下游信號(hào)通路中的一種小GTP酶（RalA）在調(diào)節(jié)LSC和HSC的自我更新中具有關(guān)鍵作用南蓬。

在本文中纺非，研究者首先構(gòu)建了世界上首個(gè)RalA GTPase過(guò)表達(dá)的基因工程因鼠，并使用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組檢測(cè)RalA過(guò)表達(dá)對(duì)正常小鼠骨髓造血干/祖細(xì)胞自我更新的影響赘方，首先揭示了造血干細(xì)胞的異質(zhì)性铐炫，并在結(jié)果中發(fā)現(xiàn)RalA過(guò)表達(dá)顯著促進(jìn)小鼠骨髓中造血干細(xì)胞、多能祖細(xì)胞和粒細(xì)胞-單核細(xì)胞祖細(xì)胞的比例蒜焊，進(jìn)一步研究者通過(guò)病毒轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)RalA過(guò)表達(dá)縮短了BCR-ABL介導(dǎo)的CML小鼠的存活期倒信，加速體內(nèi)CML發(fā)育，提高了LSC體外的自我更新能力泳梆，賦予伊馬替尼耐藥性鳖悠，延長(zhǎng)了BCR-ABL1驅(qū)動(dòng)的CML小鼠的存活期，進(jìn)一步靶向抑制RalA可以抑制人CML CD34+細(xì)胞在NOD / SCID小鼠中的異種移植腫瘤生長(zhǎng)优妙，抑制CML LSC的自我更新能力乘综，延長(zhǎng)CML小鼠的存活率。

本文研究的意義在于發(fā)現(xiàn)了CML干細(xì)胞自我更新的靶點(diǎn)以及其通過(guò)RAC1蛋白結(jié)合發(fā)揮作用的新機(jī)制套硼；為臨床使用RalA抑制劑治療CML耐藥提供了理論依據(jù)卡辰。

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單細(xì)胞揭示鹿茸再生機(jī)制，為再生醫(yī)學(xué)帶來(lái)新希望

鹿茸作為一種補(bǔ)品邪意，主要是因?yàn)槠洫?dú)特的再生能力九妈，鹿角每年定期脫落，然后重新長(zhǎng)出新的鹿角也足以體現(xiàn)了其自然情況下周期性再生能力雾鬼，那么鹿茸究竟是如何實(shí)現(xiàn)快速增長(zhǎng)萌朱，完整再生呢？其生長(zhǎng)機(jī)制對(duì)于我們理解機(jī)體再生能力有什么啟發(fā)呢策菜？

本文研究者收集了鹿角再生8個(gè)階段的樣本建立了單細(xì)胞分辨率的鹿角再生發(fā)育細(xì)胞圖譜晶疼，發(fā)現(xiàn)其包含7種大的細(xì)胞類(lèi)型酒贬，對(duì)細(xì)胞進(jìn)行亞亞群分析，發(fā)現(xiàn)了鹿角再生過(guò)程中圖譜的動(dòng)態(tài)變化翠霍，在再生的早期主要有3種間質(zhì)細(xì)胞組成锭吨，在第五天出現(xiàn)第四種細(xì)胞群PMC4，因此這群細(xì)胞有可能是再生能力的主要細(xì)胞群寒匙，進(jìn)一步研究人員做了鹿茸裸鼠移植模型零如，發(fā)現(xiàn)5天的鹿茸組織后續(xù)可以形成類(lèi)似鹿角的組織，進(jìn)一步驗(yàn)證了PMC4細(xì)胞群是再生的關(guān)鍵細(xì)胞群蒋情，同時(shí)將鹿角單細(xì)胞數(shù)據(jù)與小鼠埠况，蠑螈耸携，斑馬魚(yú)等物種的可再生部位數(shù)據(jù)進(jìn)行比較棵癣，發(fā)現(xiàn)小鼠中存在一群類(lèi)似于ABPCs的細(xì)胞群，說(shuō)明哺乳動(dòng)物的再生機(jī)制與其他非不如動(dòng)物不同夺衍。對(duì)這群細(xì)胞分離并培養(yǎng)狈谊，發(fā)現(xiàn)其具有很強(qiáng)的自我更新能力和軟骨成骨形成能力，將鹿茸的不同組織層進(jìn)行分離之后沟沙，單細(xì)胞及Bulk轉(zhuǎn)錄組測(cè)序發(fā)現(xiàn)ABPC是位于鹿角的尖端河劝，并鑒定了骨骼再生的保守基因。

本文為理解哺乳動(dòng)物再生提供了新的認(rèn)知矛紫，為再生個(gè)醫(yī)學(xué)提供新的研究方向赎瞎。

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宮頸鱗癌發(fā)生和進(jìn)展的細(xì)胞和分子特征

宮頸癌是女性第四大常見(jiàn)惡性腫瘤，其中宮頸鱗癌 (CESC) 是宮頸癌主要病理類(lèi)型颊咬，其發(fā)生主要由宮頸上皮惡化導(dǎo)致务甥，其發(fā)生和進(jìn)展過(guò)程中的微環(huán)境尚不清楚。

本研究首次通過(guò)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組技術(shù)對(duì)13例不同病變階段的宮頸組織（包括NC喳篇、CIN敞临、早期CESC和晚期CESC）進(jìn)行檢測(cè)，首先解析了腫瘤細(xì)胞/上皮細(xì)胞在CESC發(fā)生和進(jìn)展中的轉(zhuǎn)錄組演化路徑麸澜，并發(fā)現(xiàn)了其中大量未報(bào)道過(guò)的與CESC發(fā)生和進(jìn)展相關(guān)的分子挺尿，其次作者再分群結(jié)果中發(fā)現(xiàn)CESC富集一群具有顯著免疫特征的Epi8，該群細(xì)胞同時(shí)表達(dá)IDO1促炎基因HLA-DRA, HLA-DPA1, IFITs, CXCL9-11炊邦，且可能通過(guò)CXCL9-11促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中的T細(xì)胞浸潤(rùn)并與腫瘤細(xì)胞發(fā)生作用编矾。再髓系免疫細(xì)胞亞群中發(fā)現(xiàn)與生存呈負(fù)相關(guān)的高抑炎特征的CCL20+和APOE+?Macrophage，和與生存正相關(guān)的CLEC9A+?DC馁害，淋系免疫細(xì)胞亞群中CESC中的CD16+?NK細(xì)胞低豐度與CESC患者的生存負(fù)相關(guān)洽沟，Th17和TNFRSF9high Treg細(xì)胞富集，其高表達(dá)的CCL20與不良預(yù)后相關(guān)蜗细，內(nèi)皮細(xì)胞亞群中PODXL+內(nèi)皮細(xì)胞在晚期CESC中富集裆操，與CESC患者的生存呈負(fù)相關(guān)怒详；而具有抗原遞呈特征的MHChigh內(nèi)皮細(xì)胞在CESC中豐度較低，與生存呈正相關(guān)踪区。成纖維細(xì)胞亞群中發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞在CESC和CIN樣本中富集昆烁，與患者生存成負(fù)相關(guān)，細(xì)胞通訊分析發(fā)現(xiàn)其可能通過(guò)NRG1-ERBB3途徑促進(jìn)CESC進(jìn)展缎岗，并在功能中驗(yàn)證了該途徑静尼。

本文首次解析了CESC發(fā)生和進(jìn)展過(guò)程中上皮、免疫传泊、內(nèi)皮和成纖維細(xì)胞的變化鼠渺，深入探討了與CESC進(jìn)展相關(guān)的細(xì)胞群及分子，為CESC提供了疾病診斷與預(yù)后的生物標(biāo)志物和潛在的治療靶點(diǎn)眷细。

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