01
多組學(xué)揭示高級別漿液性卵巢癌中浸潤T細(xì)胞的空間異質(zhì)性
高級別漿液性卵巢癌是惡性程度最高彤侍、預(yù)后最差的婦科腫瘤负拟，并且在腫瘤治療中耐藥也是常常發(fā)生痛悯。腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）是HGSOC的良好預(yù)后因素痊银，另外不同病灶間的腫瘤異質(zhì)性與卵巢癌的生存率低顯著相關(guān)哩簿，因此本文整合了RNA-seq衣屏，WGS躏升，TCR以及單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組和TCR測序來研究HGSOC不同位點(diǎn)的TIL特征和組成差異。
文章首先對9名未經(jīng)治療的高級別漿液性卵巢癌患者的48個(gè)樣本進(jìn)行WGS和RNA-seq狼忱，發(fā)現(xiàn)不同病人的相同部位病灶相互聚集煮甥，ssGSEA推斷顯示免疫細(xì)胞在網(wǎng)膜病灶（轉(zhuǎn)移灶）中富集盗温，而在大多數(shù)卵巢病灶（原發(fā)灶）中比例較低，IHC及流式分析也證實(shí)了該結(jié)果成肘，接著對6名患者的29個(gè)樣本的T細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞測序卖局，分析獲得22個(gè)T細(xì)胞亞群，細(xì)胞亞群比例差異分析双霍，發(fā)現(xiàn)Treg和CD8耗竭T細(xì)胞在卵巢病灶（原發(fā)灶）中顯著富集砚偶，而幼稚和記憶T細(xì)胞在網(wǎng)膜病灶（轉(zhuǎn)移灶）中顯著富集，并且在卵巢病灶中腫瘤特異性和終末耗竭評分更高洒闸。不同病灶的差異分析也提示卵巢病灶的腫瘤細(xì)胞抗原提呈能力較網(wǎng)膜中高染坯，可能是由于這個(gè)原因?qū)е露呓橳細(xì)胞的功能和浸潤程度存在差異。
總之在該研究中確定了卵巢癌中存在兩種不同的免疫“冷”模式：1）卵巢病灶的數(shù)量“冷”：浸潤T細(xì)胞多為腫瘤特異性T細(xì)胞丘逸，但處于耗竭狀態(tài)单鹿，且數(shù)量較少；2）網(wǎng)膜病灶的功能“冷”：浸潤的T細(xì)胞雖然數(shù)量多深纲，但多處于幼稚和記憶狀態(tài)仲锄，且多為非腫瘤特異性的旁觀者T細(xì)胞。
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02
單細(xì)胞測序揭示以ZEB1轉(zhuǎn)錄因子為主要調(diào)節(jié)因子的衰老細(xì)胞群促進(jìn)軟骨和半月板的骨關(guān)節(jié)炎
骨關(guān)節(jié)炎(OA)影響膝關(guān)節(jié)的所有組織湃鹊，但治療靶點(diǎn)通常是根據(jù)其在軟骨損傷和炎癥中的作用選擇的儒喊，而在很大程度上忽略了介導(dǎo)半月板損傷的機(jī)制，也沒有足夠的研究來確定組織之間是否共享致病過程币呵。而參與這種共享過程的機(jī)制和分子在概念上代表了更有希望的治療靶點(diǎn)怀愧。
在此研究中，研究者對人類健康膝關(guān)節(jié)(n=6余赢，n=7)和OA膝關(guān)節(jié)(n=6芯义，n=6)的關(guān)節(jié)軟骨和半月板組織進(jìn)行了單細(xì)胞測序(scRNA-seq)。隨后使用免疫組化和RNA-seq驗(yàn)證感興趣基因的表達(dá)妻柒，通過基因過表達(dá)和缺失分析其功能扛拨。scRNA-seq中對人類膝關(guān)節(jié)軟骨(70972個(gè)細(xì)胞)和半月板(78017個(gè)細(xì)胞)的分析確定了兩個(gè)組織之間共享的致病亞群。該細(xì)胞群在OA中擴(kuò)增蛤奢，并具有強(qiáng)烈的OA和衰老基因特征。此外陶贼，該亞群在細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)和腱蛋白信號傳遞中起著關(guān)鍵作用啤贩，是所有其他軟骨和半月板集群信號的主要發(fā)送者，也是TGFβ信號的接收者拜秧。成纖維細(xì)胞激活蛋白(FAP)也是這一簇中的失調(diào)基因痹屹，并促進(jìn)ECM降解。由轉(zhuǎn)錄因子ZEB1控制的調(diào)控因子在關(guān)節(jié)軟骨和半月板的致病亞群之間共享枉氮。在半月板和軟骨細(xì)胞中志衍，F(xiàn)AP和ZEB1促進(jìn)OA發(fā)病機(jī)制的基因表達(dá)暖庄，包括衰老。
這些單細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)了一種存在于軟骨和半月板中的衰老致病細(xì)胞簇楼肪，F(xiàn)AP和ZEB1是主要的調(diào)節(jié)因子培廓，它們是這兩種組織中OA相關(guān)通路的新的和有前途的治療靶點(diǎn)。
03
單細(xì)胞+空間轉(zhuǎn)錄組測序：揭示急性損傷后肝臟分區(qū)再生的時(shí)空程序
研究者使用空間轉(zhuǎn)錄組和單細(xì)胞RNA測序（scRNA-seq）來研究急性對乙酰氨基酚（APAP）中毒后小鼠肝臟再生的動(dòng)態(tài)變化春叫。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)肩钠，肝細(xì)胞在整個(gè)肝小葉中增殖，產(chǎn)生了快速重新填充壞死的中心區(qū)所需的有絲分裂壓力暂殖。位于再生前線的肝細(xì)胞亞群在重新規(guī)劃為中心區(qū)狀態(tài)時(shí)价匠，會(huì)暫時(shí)上調(diào)胎兒特異性基因，包括Afp和Cdh17呛每。帶狀內(nèi)皮細(xì)胞踩窖、肝星狀細(xì)胞（HSC）和巨噬細(xì)胞群體不同程度地參與了免疫招募、增殖和基質(zhì)重塑晨横。
總之本研究觀察到骨髓細(xì)胞的大量瞬時(shí)浸潤洋腮，但淋巴細(xì)胞的豐度卻很穩(wěn)定，這與抗原呈現(xiàn)的全面下降相一致颓遏。
04
心臟發(fā)育軌跡單細(xì)胞ATAC分析揭示先心病非編碼突變
先天性心臟残炀亍（CHD）是最常見的發(fā)育性出生缺陷，每年約1%的新生兒中發(fā)現(xiàn)叁幢，但是只有8%的患者病因是由于蛋白質(zhì)編碼基因區(qū)域的突變滤灯，早期的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組揭示了心臟發(fā)育不同細(xì)胞類型的分化軌跡，但還缺乏在人類心臟發(fā)育過程中通過基因表達(dá)程序順式和反式調(diào)控元件對細(xì)胞類型進(jìn)行解析曼玩。
本文研究者對受孕后6周鳞骤、8周以及19周的人類胎兒樣本進(jìn)行了染色質(zhì)可及性分析，并結(jié)合先前發(fā)表的不同發(fā)育時(shí)間點(diǎn)的scRNA-seq數(shù)據(jù)進(jìn)行對比黍判，證明了所得到scATAC-seq圖譜與先前的數(shù)據(jù)非常匹配豫尽。然后通過訓(xùn)練的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法，從DNA序列中預(yù)測細(xì)胞類型解析染色質(zhì)可及性顷帖，從而破譯順式調(diào)控元件上不同轉(zhuǎn)錄因子組合的結(jié)合動(dòng)態(tài)基序數(shù)據(jù)庫美旧。共確定了8個(gè)心臟發(fā)生過程中主要的分化軌跡，定義了促進(jìn)心臟初級細(xì)胞類型形成的轉(zhuǎn)錄因子贬墩，基于體內(nèi)和體外誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞衍生的主要心臟細(xì)胞類型的ATAC數(shù)據(jù)比較榴嗅，優(yōu)化了干細(xì)胞誘導(dǎo)心外膜細(xì)胞的分化的方案，使得體外分化的心外膜細(xì)胞與體內(nèi)基因組更強(qiáng)的相似性陶舞，同樣基于預(yù)測的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)對推定的順式調(diào)控元件在不同細(xì)胞類型特異性染色質(zhì)可及性的影響嗽测，在體外分化內(nèi)皮細(xì)胞中進(jìn)行了CRISPR的增強(qiáng)子敲除實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證細(xì)胞類型特異性增強(qiáng)子的調(diào)控影響肿孵。
總的來說唠粥，本文建立了發(fā)育中的人類心臟的細(xì)胞類型解析調(diào)控圖譜疏魏，揭示了心臟發(fā)生中的細(xì)胞分化軌跡和先天性心臟病中非編碼遺傳變異的參與。
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