恒河猴是神經(jīng)科學研究中常用的模型動物，其大腦結(jié)構(gòu)和功能與人類大腦相似。大腦中復雜的遺傳網(wǎng)絡是靈長類動物行為挖函、認知和情感的基礎局服，一直是神經(jīng)科學的核心钓瞭。大腦的綜合轉(zhuǎn)錄組圖譜是更深入地了解大腦功能的關鍵，這將有助于神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究淫奔。
盡管已有人類大腦的轉(zhuǎn)錄組圖譜山涡，但關于恒河猴大腦的轉(zhuǎn)錄組信息較少。先前轉(zhuǎn)錄組學研究在恒河猴大腦中搏讶，要么具有有限的采樣腦區(qū)佳鳖，要么狹隘地集中在非編碼 RNA 上。此外媒惕，開放染色質(zhì)狀態(tài)在基因表達調(diào)控中的作用尚未在恒河猴大腦中得到充分研究系吩。恒河猴大腦中是否存在區(qū)域或個體相關的開放染色質(zhì)模式仍然未知。
近日妒蔚，北京大學第三醫(yī)院于洋教授為共同通訊在Nature子刊《Nature Communications》雜志發(fā)表了題為“Transcriptomic and open chromatin atlas of high-resolution anatomical regions in the rhesus macaque brain”的科研成果穿挨。研究通過 ATAC-seq 與 RNA-seq 繪制了恒河猴大腦的解剖學綜合轉(zhuǎn)錄組圖譜和大腦皮層的染色質(zhì)可及性圖譜。首先對恒河猴大腦52個區(qū)域的416個樣本進行了RNA測序（RNA-seq）肴盏，揭示不同大腦區(qū)域之間的轉(zhuǎn)錄組差異科盛，并比較恒河猴大腦與人類大腦在不同大腦區(qū)域的轉(zhuǎn)錄組學特征。此外利用ATAC-seq技術(shù)分析了恒河猴大腦的不同大腦皮層區(qū)域和海馬CA1（cornu Ammonis 1）的開放染色質(zhì)區(qū)域菜皂，揭示了特定區(qū)域的染色質(zhì)可及性模式贞绵。
題目：Transcriptomic and open chromatin atlas of high-resolution anatomical regions in the rhesus macaque brain（恒河猴大腦高分辨率解剖區(qū)域的轉(zhuǎn)錄組和開放染色質(zhì)圖譜）
期刊：NatureCommunications
影響因子：IF 14.7
技術(shù)平臺：ATAC-seq、RNA-seq
研究團隊通過對8個恒河猴大腦的52個區(qū)域的416個腦樣本的轉(zhuǎn)錄組進行了表征恍飘，鑒定出與特定大腦區(qū)域相關的基因模塊榨崩，如大腦皮層、垂體和丘腦章母。研究發(fā)現(xiàn)了9703個新的基因間轉(zhuǎn)錄本母蛛，包括1701個編碼轉(zhuǎn)錄本和2845個長鏈非編碼RNA（lncRNA）。大多數(shù)新轉(zhuǎn)錄本僅在特定大腦區(qū)域或特定皮層區(qū)域表達乳怎。進一步使用ATAC-seq技術(shù)分析了恒河猴大腦海馬CA1和不同大腦皮層區(qū)域的開放染色質(zhì)區(qū)域彩郊，揭示了CA1和皮層特異性開放染色質(zhì)區(qū)域。研究為關于恒河猴大腦基線轉(zhuǎn)錄組和開放染色質(zhì)圖譜的日益增長的知識體系增添了新內(nèi)容。
實驗方案
為了構(gòu)建恒河猴大腦的全面轉(zhuǎn)錄組圖譜秫逝，研究分析了 8 只恒河猴（總共 416 個大腦樣本恕出，圖 1）中 52 個大腦區(qū)域的轉(zhuǎn)錄組。還檢測了33個腦樣本的6個腦區(qū)區(qū)域的ATAC-seq筷登。
結(jié)果圖形
（1）人類和獼猴大腦之間的相似特征
為了闡明人類和恒河猴大腦之間區(qū)域表達譜的保守性，將RNA-seq數(shù)據(jù)與從PsychEncode獲得的人腦數(shù)據(jù)集進行了比較前方。與恒河猴類似狈醉，t-SNE分析顯示，來自人腦的大腦皮層傾向于按個體聚集惠险，而紋狀體苗傅、丘腦、小腦皮層等更深的結(jié)構(gòu)則按區(qū)域聚集班巩。人和恒河猴的大腦在紋狀體渣慕、丘腦和小腦皮層中表現(xiàn)出相似的表達模式。同源基因的相關性分析確定了人類和恒河猴之間在相同大腦區(qū)域的相似性最高抱慌，尤其是在非皮質(zhì)區(qū)域逊桦。
（2）共表達分析發(fā)現(xiàn)區(qū)域相關模塊
為了探索跨腦區(qū)的共表達和基因相互作用網(wǎng)絡抑进，使用WGCNA確定了59個基因共表達模塊19分析强经。一些模塊與特定的大腦區(qū)域高度相關，例如模塊M2寺渗，它與垂體（PIT）區(qū)域相關（Pearson的r0.987匿情，p值＜0.001）。
（3）與大腦區(qū)域和個體相關的新轉(zhuǎn)錄本
大約 30% 的 RNA-seq 讀數(shù)可以映射到當前恒河猴基因組注釋的外顯子區(qū)域信殊。該外顯子映射率與人類和黑猩猩大腦上的 RNA-seq 數(shù)據(jù)集相當炬称。大多數(shù)組裝的轉(zhuǎn)錄本與已知基因的外顯子重疊。
為了探索它們的潛在功能涡拘，這些新的編碼轉(zhuǎn)錄本在計算機翻譯后與來自 Swiss-Prot?的人類蛋白質(zhì)序列比對玲躯。接下來比較了 Rh 腦不同區(qū)域新轉(zhuǎn)錄本的表達水平。
（4）區(qū)域相關染色質(zhì)可及性模式
對每個區(qū)域進行ATAC-seq peaks檢測府蔗。首先比較了多個大腦區(qū)域之間共有的可重復peaks基因組特征分布。發(fā)現(xiàn)區(qū)域特異性peaks通常分布基因間或內(nèi)含子區(qū)域汞窗。同時，更保守的ATAC peaks傾向于在啟動子中富集赡译。在所有共有peaks中仲吏，只有7.4%在所有6個區(qū)域開放。這些peaks中的大多數(shù)（58.99%）都在TSS的±1kb范圍內(nèi)，表明在不同大腦區(qū)域之間共有的開放ATAC peaks主要代表啟動子裹唆，而CA1和PCG之間的差異peaks大多是基因間或內(nèi)含子誓斥，代表遠端調(diào)控元件，其與TFs和與海馬和皮層相關的基因相關许帐。
研究思路總結(jié)
參考文獻：
YinS, Lu K, Tan T, Tang J, Wei J, Liu X, Hu X, Wan H, Huang W, Fan Y, Xie D, Yu Y.Transcriptomic and open chromatin atlas of high-resolution anatomical regionsin the rhesus macaque brain. Nat Commun. 2020 Jan 24;11(1):474. pii:10.1038/s41467-020-14368-z. doi: 10.1038/s41467-020-14368-z. PubMed PMID:31980617.
