本文來自韓源平教授的：Vitamin D in liver diseases: From mechanisms to clinical trials帝蒿、
Abstract：
1. 傳統(tǒng)上我們認(rèn)為Vitamin D 是調(diào)控鈣磷在體內(nèi)平衡的關(guān)鍵維生素凡资。
2. 大量的臨床證據(jù)發(fā)現(xiàn)在多種慢性疾病中沪摄，維生素D缺乏所導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)和患病率（prevalence）所起到的重要角色。
3.生物活性的VD——1,25羥基維生素D3在兩種不同的系統(tǒng)中合成：一是在肝臟和腎臟中的兩步羥基化（主要作用于鈣磷吸收骨望、穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)），也可以在免疫細(xì)胞在局部感染（locally infection）中產(chǎn)生（主要作用于免疫調(diào)節(jié)中），在免疫系統(tǒng)中VD的作用主要由誘導(dǎo)抗菌肽產(chǎn)生雾鬼，抑制內(nèi)在的免疫反應(yīng)；誘導(dǎo)Th2細(xì)胞因子的產(chǎn)生宴树，以及刺激T調(diào)節(jié)型T細(xì)胞的生成策菜。
4.VD的補(bǔ)充能夠通過持續(xù)的病毒反應(yīng)從而極大的加強(qiáng)干擾素以及利巴韋林治療（抗菌）
5.25羥基-VD相比于1,25-OH-VD能夠更加直接的抑制丙肝，病毒的裝配酒贬？
6.（顯而易見的）VD缺乏與酒精性（非酒精性）脂肪肝密切相關(guān)
正文：
生物活性的VD又憨，由兩個(gè)不同的系統(tǒng)合成，并發(fā)揮著不同的作用
1.我們通扯Ф郑可以從動(dòng)物（吃肉）獲取VD3（膽鈣化醇）蠢莺，通過吃植物（蔬菜）獲取VD2（麥角鈣化醇），VD可以在陽光的照射下從皮膚中由膽固醇進(jìn)行合成零如。皮膚細(xì)胞中的7-脫氫膽固醇可以轉(zhuǎn)化為VD3前體躏将，并通過異構(gòu)化的過程轉(zhuǎn)化為維生素D3（也就是膽鈣化醇锄弱，骨化三醇）。
2.生物活性的VD合成中的第一步在肝臟細(xì)胞（hepatocytes）中由Cyp2R1以及Cyp27A1所催化完成VD3的25-的羥基化祸憋，接著肝臟細(xì)胞分泌出25（OH）D3会宪，并與維生素D結(jié)合蛋白所結(jié)合并轉(zhuǎn)運(yùn)至腎臟（kidney），并由Cyp27B1（通路：血清中的低鈣→血清中的甲狀腺旁激素→Cyp27B1的水平升高）催化25（OH）D3的一號位蚯窥，轉(zhuǎn)化為生物活性形式的1,25(OH)D3（我們稱其為骨化三醇）
3.生物活性的VD3生成后（骨化三醇）狈谊，可以在腎臟、以及其他VD-靶向組織的地方沟沙，誘導(dǎo)產(chǎn)生具有催化活性的酶——24-羥基化酶（Cyp24A1河劝，其轉(zhuǎn)錄活性由Serum中的甲狀旁腺激素PTH由低鈣水平所驅(qū)使），這種酶可以使骨化三醇失去活性矛紫，并使其降解（然后重新參與循環(huán)）赎瞎。
4.在血清（serum）中我們發(fā)現(xiàn)，骨化二醇的水平遠(yuǎn)高于骨化三醇颊咬，說明該反應(yīng)的限速步驟是第三步务甥，也就是Cyp27B1的一號位羥基化步驟。其水平由同一個(gè)細(xì)胞中的兩種催化劑Cyp27B1以及Cyp24A1所保持平衡（生成與分解）
5.在健康人的血清中骨化二醇的水平在25-40 ng/mL喳篇，而骨化三醇的水平在20-45 pg/mL
6. 除了肝臟-腎臟環(huán)路生產(chǎn)骨化三醇外敞临，免疫系統(tǒng)也可以。首次在結(jié)節(jié)掺锢健（肺的鈣化）中發(fā)現(xiàn)挺尿，隨后發(fā)現(xiàn)普通巨噬細(xì)胞（macrophages）在脂多糖LPS（lipopolysaccharide）以及IFN-γ（干擾素）的刺激下也可以生成骨化三醇。這種在單核細(xì)胞炊邦、巨噬細(xì)胞中的合成路徑中编矾，Cyp27B1（第二部催化的酶）的水平并不受血清中鈣水平調(diào)節(jié)。
7. 肝臟-腎臟中的骨化三醇主要作用是調(diào)節(jié)鈣通過腸粘膜進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)（保持鈣水平穩(wěn)定馁害，骨鈣儲存 deposition）
8.由免疫細(xì)胞產(chǎn)生的骨化三醇更多貢獻(xiàn)于免疫調(diào)節(jié)功能（對血鈣調(diào)節(jié)也有作用）：針對感染與免疫調(diào)節(jié)的保護(hù)措施窄俏。
9.免疫系統(tǒng)的骨化三醇并不受到PTH的誘導(dǎo)調(diào)節(jié)，是獨(dú)立進(jìn)行的碘菜。（雖然是同一個(gè)Cyp27B1基因）凹蜈，這種調(diào)節(jié)具有組織特異性，更多由表觀遺傳學(xué)所決定忍啸。
由VD信號所調(diào)控的基因的仰坦、非基因的信號通路
基因通路：
1. VDR：Vitamin D receptor （是一種轉(zhuǎn)錄因子TF）有四個(gè)不同的域domain：
（1）一個(gè)骨化三醇所結(jié)合的ligand
（2）一個(gè)類維生素A（retinoid）受體（被稱作維甲類x受體，RXR）的結(jié)合域
（3）一個(gè)能夠識別VDR結(jié)合順式元素的DNA結(jié)合位點(diǎn)（與DNA結(jié)合的VDR的結(jié)構(gòu)域）
（4）一個(gè)能夠與其他轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的活性域
2.VDR經(jīng)過磷酸化修飾后與RXR形成異源二聚體吊骤，并移動(dòng)至細(xì)胞核中所靶向的VDR順式元件所結(jié)合缎岗，稱其為VDREs.
3.大多數(shù)被骨化三醇所管理（調(diào)節(jié)）的基因，在他們的啟動(dòng)子中白粉，都有很多的VDREs传泊。
4.這種活性的復(fù)合物（VDREs和VDR）能夠招募co-激活因子或者co-抑制因子，從而促進(jìn)或抑制目的基因的轉(zhuǎn)錄
5.在細(xì)胞水平鸭巴，VDR的信號途徑（激活）能夠阻止細(xì)胞周期的過渡期（也就是抑制細(xì)胞增殖）眷细，并且能夠促進(jìn)細(xì)胞分化。
VD所調(diào)節(jié)的基因可分為五類：
（1）由骨化三醇抑制產(chǎn)生的鹃祖，與骨化三醇合成有關(guān)的位點(diǎn) Cyp27A1,Cyp27B1以及PTH溪椎。Cyp24A1，由骨化三醇誘導(dǎo)所產(chǎn)生恬口，負(fù)責(zé)其降解
（2）由骨化三醇促進(jìn)（上調(diào)）產(chǎn)生的校读，鈣結(jié)合蛋白（calbingin）以及TRPV6（一種鈣離子通道），與鈣的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)有關(guān)
（3）由骨化三醇誘導(dǎo)（注意用詞）產(chǎn)生的祖能，抗菌肽（cathelicidin）以及defensin beta（防御素歉秫？），與免疫調(diào)節(jié)有關(guān)
（4）由骨化三醇抑制產(chǎn)生的养铸，IL-2（白介素2）雁芙、IL-12以及IFN-γ，與免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)與抑制有關(guān)
（5）由骨化三醇促進(jìn)（上調(diào)）產(chǎn)生的钞螟，與膽汁酸代謝有關(guān)的：抑制Cyp7A1（膽汁酸合成的關(guān)鍵酶）生成的FGF15（fifibroblast growth factor 15 for murine兔甘，小鼠成纖維細(xì)胞生長因子15），和ASBT(膽汁酸在體內(nèi)表達(dá)所依賴的鳞滨，重吸收膽汁酸相關(guān)的）洞焙。
非基因通路：
1.一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，1,25-二羥基維生素D3拯啦，可以誘導(dǎo)肌醇三磷酸(IP3)和二趺龌蓿基甘油(DAG)的快速和短暫釋放，這些物質(zhì)可以迅速激活PKC提岔，通過電壓操作的通道調(diào)節(jié)成肌細(xì)胞內(nèi)的Ca2+流量.（這種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)仙蛉、快速的鈣銅梁的過程是獨(dú)立于基因的）
2.VDR在小鼠和人的胃腸道上皮細(xì)胞中均高表達(dá)
3.一項(xiàng)研究表明，VD可以從回腸誘導(dǎo)FGF15, FGF15可能因此靶向肝臟碱蒙，抑制膽囊酸合成的關(guān)鍵酶Cyp7A1
免疫系統(tǒng)中的VD：
固有免疫細(xì)胞荠瘪、適應(yīng)性免疫細(xì)胞都能夠生成骨化三醇
1. 從肉芽腫疾病（一種肝纖維化）的病人的體內(nèi)分離出的單核細(xì)胞赛惩、巨噬細(xì)胞都能夠自發(fā)產(chǎn)生骨化三醇
2.細(xì)胞因子（如IFN-γ哀墓、LPS）打擊的正常人體內(nèi)外周血中分離出的單核細(xì)胞能夠很容易地合成骨化三醇
3.活性VD抑制CD40L誘導(dǎo)的單核細(xì)胞、以及TNF-α喷兼、IL-1的生成（抗炎作用）
抗原呈遞細(xì)胞表達(dá)VDR以及其信號通路機(jī)制
1. 骨化三醇能夠趨勢單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)化（VDR的表達(dá)以及其在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的重要性）
2. 在骨化三醇的共同刺激下篮绰，同種異緣的T細(xì)胞刺激樹突狀細(xì)胞的轉(zhuǎn)化很弱（骨化三醇可以通過抑制樹突狀細(xì)胞的分化、成熟以及向抗原呈遞細(xì)胞的轉(zhuǎn)化季惯，從而調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)）
VD能夠誘導(dǎo)先天免疫細(xì)胞生成抗菌肽
1.VD能夠誘導(dǎo)CD14的生成（調(diào)節(jié)先天免疫）
2. VD能夠通過胃腸道中的巨噬細(xì)胞途徑吠各，從而上調(diào)抗菌肽的表達(dá)（抗菌肽臀突、β-防御素）
3.巨噬細(xì)胞中的Toll樣受體激活可以誘導(dǎo)生成抗菌肽（被VDR拮抗劑或非特異性抑制劑如1-羥化酶所抑制）——抗菌肽的誘導(dǎo)需要VDR的從頭合成（de novo synthesis）
4.通過1,25-二羥基維生素D誘導(dǎo)β -防御素表達(dá)需要額外激活NF-kappaB位點(diǎn)，該位點(diǎn)通過IL-1的機(jī)制靠近其VDRE贾漏，表明炎癥信號和免疫調(diào)節(jié)的聚合候学。
5.VD誘導(dǎo)的胃腸道抗菌肽可能是宿主防御調(diào)節(jié)先天免疫系統(tǒng)的典型例子。
Th細(xì)胞和VD（輔助型T細(xì)胞）
1. Th1細(xì)胞分泌促炎因子（干擾素IFN-γ纵散、IL-2）梳码，并激活B細(xì)胞產(chǎn)生IgG2a球蛋白
2.大量證據(jù)表明，VD/VDR可以通過下調(diào)IL-2（T細(xì)胞增殖及激活的關(guān)鍵細(xì)胞因子）從而抑制Th1細(xì)胞
3.骨化三醇抑制IL-12以及IFN-γ（Th1的兩種主要的促炎細(xì)胞因子伍掀，還有TNF-α）
4.相比之下掰茶，Th2細(xì)胞分泌IL-4和IL-10，并誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生IgG1和免疫球蛋白E (IgE)蜜笤，其方式偏向于免疫調(diào)節(jié)濒蒋。
5.先天免疫中活性的單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞以及后天免疫中的B細(xì)胞能夠產(chǎn)生IL-12（誘導(dǎo)Th0向Th1的轉(zhuǎn)化）
（思考骨化三醇抑制IL-12促炎因子抑制Th0的轉(zhuǎn)化瘩例，并且抑制IL-2，Th1的促炎因子）
總結(jié)：骨化三醇通過抑制單核細(xì)胞以及B細(xì)胞從而抑制IL-12的產(chǎn)生垛贤，從而最終限制輔助性T細(xì)胞1型的活性
VD上調(diào)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）從而達(dá)到免疫調(diào)節(jié)/耐受,Treg 先天免疫細(xì)胞 抑制抗原誘導(dǎo)的特異性免疫活性
1. 流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：血液中低VD水平與自身免疫病有關(guān)系
2.生物活性的VD能夠加強(qiáng)Treg的活性焰坪，體循環(huán)中低水平的骨化二醇與Treg功能受損以及多發(fā)性硬化的發(fā)生率高相關(guān)。
3.高水平的1聘惦，25-二羥基維生素D與多發(fā)性硬化中的Th2偏斜和Tregs增加（補(bǔ)充效應(yīng)）有關(guān)
4.?在皮膚免疫損傷模型中某饰，局部應(yīng)用1，25-二氫XL維生素D可以通過誘導(dǎo)抗原特異性Tregs抑制抗原誘導(dǎo)的CD8+細(xì)胞活化
5. 大量補(bǔ)充維D3善绎，發(fā)現(xiàn)CD4+黔漂、CD25hi、FoxP3+禀酱、Tregs細(xì)胞顯著增加炬守，自發(fā)合成骨化三醇增加
VD對Th2細(xì)胞的直接調(diào)節(jié)
1.?VDR激活通過抑制Th1，而增加Th2細(xì)胞發(fā)育來促進(jìn)Th細(xì)胞極化剂跟，從而抑制干擾素-γ并上調(diào)白細(xì)胞介素-4减途、白細(xì)胞介素-5和白細(xì)胞介素-10的產(chǎn)生。
2. VD誘導(dǎo)的效果大部分通過IL-4介導(dǎo)完成曹洽，IL-4的中和基本上完全抵消了D3治療后可見的Th2細(xì)胞的增加鳍置。
3.?過敏性哮喘與Th2細(xì)胞密切相關(guān)。然而送淆，VDR敲除小鼠未能發(fā)展成實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的過敏性哮喘税产，這表明VD信號在Th2驅(qū)動(dòng)的炎癥產(chǎn)生中起重要作用。
4.?施用1，25-二羥基維生素D通過降低血清OVA特異性IgE水平辟拷、氣道嗜酸性粒細(xì)胞增多和Th2相關(guān)細(xì)胞因子顯著抑制卵清蛋白(OVA)誘導(dǎo)的過敏
（抑制過敏反應(yīng)的方法）
慢性肝病中的VD deficiency 以及臨床診斷
1. 慢性肝病中VD 的缺乏是很普遍的 frequently found
2. 在大鼠中 活性VD可以抑制肝臟星形細(xì)胞的激活以及肝臟毒性誘導(dǎo)的肝硬化
（什么尺度是足夠的VD撞羽？目前是不清楚的 跟鈣磷吸收的VD水平不能夠進(jìn)行一概而論的判斷）
3. 在肝病中 目前定義 32ng/mL 的骨化二醇水平是一個(gè)疾病發(fā)生的閾值水平
※非酒精性脂肪肝肝炎（NASH）中的VD
1. NASH由NAFLD疾病發(fā)生而來，以肝炎梧兼、脂質(zhì)過量為特點(diǎn)
2.?約60%的肝甘油三酯來自飲食中的血清非酯化脂肪酸放吩，而約26%的甘油三酯來自肝臟中的從頭合成智听，這表明異常的甘油三酯攝入可能是非酒精性脂肪性肝病發(fā)生的主要原因（盡量避免使用超標(biāo)的TG）
3.?通過膽汁酸有效乳化脂質(zhì)來對過量攝入可能是導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)過度積累的第一步羽杰。
4.?膽汁酸在許多水平上受到嚴(yán)格控制，從它們在肝臟中的合成和分解代謝到推、在膽囊中的儲存和飯后的分泌考赛、在回腸中的重吸收，直到它們在肝臟中的降解結(jié)束莉测。
5.?在分子水平上颜骤，膽汁酸通過法呢樣X受體和與RXR的相互作用受到負(fù)反饋控制。（VDR的調(diào)控）
（發(fā)現(xiàn)VD通過誘導(dǎo)腸道FGF15抑制Cyp7A1來抑制膽汁酸的合成捣卤，進(jìn)而誘導(dǎo)肝臟小異二聚體伴侶(SHP)忍抽，一種靶向Cyp7A1基因的轉(zhuǎn)錄抑制因子。）
VD還誘導(dǎo)腸道膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)行再吸附董朝，導(dǎo)致膽汁酸合成的反饋抑制
VD可以誘導(dǎo)Cyp3A4鸠项，一種膽汁酸分解代謝的關(guān)鍵酶，表明在脂質(zhì)吸附中的潛在作用
（VD缺乏可能通過不足的抑制調(diào)節(jié)加重NAFLD,NASH）
酒精性脂肪肝（ALD）中的VD
1. VD缺乏是ALD的重要因素子姜。
2. 酒精性肝硬化的患者中祟绊，85%的患者的血清VD水平低于50nmol/L，55%的患者低于25nmol/L（在健康人的血清中骨化二醇的水平在25-40 ng/mL）
3. VD 對ALD的影響暫不清楚哥捕，合成代謝牧抽？分解代謝？對酒精的代謝影響遥赚？
細(xì)菌性肝炎中的VD
1. 患有慢性丙型肝炎感染（chronic hepatitis C infection）的患者中VD缺乏的患病率和風(fēng)險(xiǎn)很高扬舒。
2. VD 能夠加強(qiáng) sustained virologic response（SVR）的應(yīng)答反應(yīng)，在HCV患者中尤其明顯（可以增強(qiáng)抗菌反應(yīng)）凫佛。
3. 低VD與炎癥相關(guān)讲坎，如晚期患者中升高的IL-17和IL-23水平所示。
總結(jié)：
1.?在組織和細(xì)胞水平上御蒲，通過其在免疫細(xì)胞和腸道中豐富的核受體衣赶，VD通過抑制Th1、促進(jìn)Th2反應(yīng)和增強(qiáng)Tregs來抑制先天和適應(yīng)性免疫厚满。
2. 臨床試驗(yàn)取得了驚人的結(jié)果府瞄，表明補(bǔ)充VD可以顯著提高基于干擾素的抗HVC治療。
3.??我們的研究：表明VD可能通過多種機(jī)制抑制膽汁酸的生物利用度，從抑制肝臟中膽汁酸的合成遵馆，促進(jìn)膽鹽在膽囊中的滯留鲸郊，在腸道中的再吸附，到其在肝臟中的分解货邓。
4.?限制骨化三醇大劑量和長期應(yīng)用的一個(gè)主要副作用是其產(chǎn)生高鈣血癥的可能性秆撮。（important）
我們試圖找到一種指導(dǎo)方法——既可以保留VD在免疫調(diào)節(jié)中的重要作用，同時(shí)又可以減少其產(chǎn)生高鈣血癥的重要影響换况，需要我們繼續(xù)付出努力...
