來自文章：Vitamin D signaling maintains intestinal innate immunity and gut microbiota:?potential intervention for metabolic syndrome and NAFLD?
綜述：
1.?缺乏陽(yáng)光暴露膘螟，居住在北緯地區(qū)，飲食中維生素D不足是代謝綜合征(METS)弦牡、2型糖尿病(T2D)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的常見疾病秉溉，這意味著潛在的因果關(guān)系和潛在的機(jī)制惭载。
2.?大腸中有大量的微生物，但小腸中的細(xì)菌數(shù)量最少戚长，這表明位于小腸遠(yuǎn)端的門控系統(tǒng)可能會(huì)抑制細(xì)菌移位到小腸晋被。維生素D受體(VDR)在小腸遠(yuǎn)端高表達(dá)，維生素D信號(hào)在該區(qū)域促進(jìn)天然免疫吱七，包括潘氏細(xì)胞表達(dá)β-防御素，維持腸道緊密連接鹤竭。
正文：
1.?維生素D已成為一種微量營(yíng)養(yǎng)素踊餐，許多國(guó)家建議每天攝入10-20μg(400-800IU)
2.?人體內(nèi)維生素D狀態(tài)的測(cè)定通常是通過測(cè)量血漿25(OH)D3（骨化二醇）來評(píng)估的。25(OH)D3的半衰期為~3wk臀稚，而生物活性成分1吝岭，25(OH)2（骨化三醇）Vd不穩(wěn)定，半衰期以小時(shí)為單位
3.?維生素D缺乏或不足的定義是一個(gè)有爭(zhēng)議的問題吧寺；但血漿25(OH)VD3水平在50-75nM通常被認(rèn)為是一種健康的情況
4.?維生素D缺乏(血漿25OHVD3在25-50 nM)和缺乏(25OHVD3＜25 nM)在世界范圍內(nèi)是一種普遍性的趨勢(shì)窜管。（在全球范圍內(nèi)超過十億人）
5.?作為對(duì)UVB暴露的響應(yīng)，通過光催化反應(yīng)稚机，7-脫氧基-膽固醇的環(huán)被打斷并轉(zhuǎn)化為第二類固醇幕帆，如膽鈣醇或維生素D3。據(jù)估計(jì)赖条，在陽(yáng)光直射下20分鐘可以合成400-800IU的VD3
6.?強(qiáng)化牛奶或含有維生素D的食物失乾，如魚和蛋黃，是維生素D的主要來源纬乍。在陽(yáng)光下碱茁，植物中可以產(chǎn)生一種等量的類固醇，例如蘑菇仿贬，稱為維生素D2(麥角鈣化醇)纽竣，它的生物學(xué)功能與VD3沒有什么區(qū)別。
7.?骨化三醇在人體內(nèi)需要5~8h的時(shí)間進(jìn)行代謝茧泪，通過第二甾體(CYP24A1)-24位的羥基化蜓氨，然后氧化成維生素D酸在尿中排泄。
8.?骨化三醇與類固醇激素類似调炬，主要通過維生素D受體(VDR)承擔(dān)其生物學(xué)功能语盈，VDR是一種典型的核受體和轉(zhuǎn)錄因子，它與稱為維生素D反應(yīng)元件(VDRE)的特定DNA反應(yīng)元件結(jié)合缰泡，用于全基因組水平的基因表達(dá)和表觀遺傳學(xué)決定刀荒。
9.?維生素D缺乏的患病率與2型糖尿病(T2D)代嗤、代謝綜合征(METS)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的發(fā)病率重疊。代謝性疾病缠借，包括肥胖干毅、T2D、METS和NAFLD泼返，通常有共同的病因基礎(chǔ)硝逢，如全身炎癥、胰島素抵抗绅喉、心血管疾病和肝臟脂肪變性渠鸽。
10.?在歐洲前瞻性調(diào)查中對(duì)9671例T2D病例進(jìn)行的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，血漿總25(OH)D水平與T2D的發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)柴罐。一項(xiàng)來自美國(guó)的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)徽缚，1，25(OH)2D(n=1048)和25(OH)D(n=2096)濃度之間存在顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系革屠，它們的甘油三酯水平較高凿试，高密度脂蛋白水平較低。
11.?2003-2006年國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查的一份報(bào)告得出結(jié)論似芝，較高的25(OH)D和膳食維生素D攝入量與代謝綜合征患病率的降低有關(guān)
12.?一項(xiàng)針對(duì)4364名絕經(jīng)后韓國(guó)婦女的研究表明那婉，血清25(OH)D水平升高與血壓升高、血漿中甘油三酯升高和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低的發(fā)生率低相關(guān)
13.?維生素D水平與青少年肥胖和T2D呈負(fù)相關(guān)
14.?在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中党瓮，低25(OH)維生素D水平與NAFLD的存在有關(guān)详炬，而VDR在肝臟中的表達(dá)與肝臟組織學(xué)嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)
15.?一項(xiàng)經(jīng)活檢證實(shí)的NAFLD研究發(fā)現(xiàn)，血清25OHD3水平和VDR基因單核苷酸多態(tài)性(SNP)與肝纖維化的嚴(yán)重程度顯著且獨(dú)立相關(guān)
16.?雖然臨床調(diào)查和試驗(yàn)有時(shí)會(huì)給出相互矛盾的結(jié)果麻诀，但基于動(dòng)物研究的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ颓宄刈C明了維生素D信號(hào)在生理功能中的關(guān)鍵作用痕寓，而不僅僅是它在鈣和磷穩(wěn)態(tài)中的作用。需要更多精心設(shè)計(jì)的人體研究和試驗(yàn)蝇闭。
17. 維生素D可以抑制炎癥和Th1（CD4+細(xì)胞）反應(yīng)。
18.?維生素D代謝產(chǎn)物1呻引，25(OH)2VD3可抑制輔助性T細(xì)胞(Th1)礼仗，增強(qiáng)Th2細(xì)胞反應(yīng)。降低Th17細(xì)胞的分化????逻悠，使得叉頭盒蛋白3(FOXP3)元践、調(diào)節(jié)性T(Treg)細(xì)胞和T調(diào)節(jié)型1(TR1)細(xì)胞相互上調(diào)
19.?1，25(OH)2VD3抑制B細(xì)胞的增殖和向抗體分泌細(xì)胞的分化
20.?1童谒，25(OH)2VD3通過抑制樹突狀細(xì)胞成熟抑制Th1細(xì)胞的功能（見Basic中的另外一篇文章有所提到）
21.?維生素D作為免疫佐劑通過激活Toll樣受體(TLR)抑制巨噬細(xì)胞中生長(zhǎng)的結(jié)核分枝桿菌
22. 腸道維生素D3缺乏組小鼠組織中炎性細(xì)胞浸潤(rùn)增加单旁，TNF-γ、IL-1β饥伊、IL-6象浑、TGF-β蔫饰、IL-17A、IL-17F等炎性介質(zhì)基因轉(zhuǎn)錄水平顯著升高愉豺，抗菌肽REG3γ也升高
23.?一項(xiàng)研究證實(shí)了維生素D對(duì)LPS（內(nèi)毒素）刺激的人血單核細(xì)胞炎癥反應(yīng)的抑制作用篓吁，并注意到1，25OH2D3和25OHD3均通過誘導(dǎo)單核/巨噬細(xì)胞MAPK磷酸酶-1(MKP-1)并劑量依賴性地抑制LPS誘導(dǎo)的p38磷酸化
24.?腸道對(duì)食物抗原和微生物的口服免疫耐受是由腸道免疫介導(dǎo)的蚪拦，而腸道免疫在一定程度上是由腸道相關(guān)淋巴組織中的外周粘膜iTregcell(誘導(dǎo)T調(diào)節(jié)細(xì)胞)和耐受性抗原提呈細(xì)胞介導(dǎo)的杖剪，這種免疫耐受在一定程度上是由腸道相關(guān)淋巴組織中的iTregcell(誘導(dǎo)T調(diào)節(jié)細(xì)胞)和耐受性抗原提呈細(xì)胞介導(dǎo)的。
25.?臨床研究進(jìn)一步證實(shí)了VD在免疫耐受中的作用驰贷，在這些臨床研究中盛嘿，給受試者提供大劑量的VD補(bǔ)充劑促進(jìn)了外周Treg的產(chǎn)生
26.?腸粘膜屏障通過其物理、生化和免疫機(jī)制構(gòu)成腸道的第一道屏障括袒。首先孩擂，粘液將水解的腸腔內(nèi)容物從腸上皮中分離出來。粘液由杯狀細(xì)胞(G細(xì)胞)分泌的高度糖基化的水凝膠(粘蛋白)組成箱熬。這種粘液還起到分子潤(rùn)滑劑的作用，防止大的食物顆粒傷害上皮細(xì)胞層狈邑，同時(shí)允許小分子通過城须。粘蛋白2編碼基因MUC2在其近端啟動(dòng)子中含有VDRE順式元件，而膳食中維生素D的缺乏下調(diào)了MUC2的表達(dá)和粘液襯里的破壞
（VDR在第一層腸道屏障中所發(fā)揮的作用1——促進(jìn)mucus的分泌米苹，減少對(duì)于上皮細(xì)胞層的損壞糕伐，減少粘液損壞）
在動(dòng)物模型中，發(fā)現(xiàn)VD信號(hào)調(diào)節(jié)粘蛋白基因的表達(dá)蘸嘶，膳食維生素D缺乏導(dǎo)致粘液受損和通透性增加良瞧。
腸上皮細(xì)胞外側(cè)的緊密連接對(duì)先天免疫至關(guān)重要。
在動(dòng)物模型上的研究已經(jīng)證明训唱，維生素D缺乏褥蚯，無論是飲食中缺乏VD還是VDR基因敲除(KO)，都可以顯著下調(diào)粘蛋白基因以及緊密連接基因况增，如ZO1赞庶，occludin和claudin
（VDR在第一層腸道屏障中所發(fā)揮的作用2——上調(diào)緊密連接基因，對(duì)腸道上皮細(xì)胞的先天免疫發(fā)揮重要作用）
在葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型中澳骤，VDRKO小鼠比野生型小鼠(43只)更容易受到腸道損傷歧强。體外細(xì)胞培養(yǎng)表明，骨化三醇可促進(jìn)緊密連接为肮，改善細(xì)菌內(nèi)毒素滲透的不通透性（從而減少內(nèi)毒素的損害摊册，通過加強(qiáng)上皮細(xì)胞的緊密連接的特性）。
慢性肝病患者經(jīng)常發(fā)現(xiàn)腸道細(xì)菌移位到肝臟颊艳，部分原因是腸道屏障的喪失茅特。（腸道細(xì)菌轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的慢性肝病的原因忘分，腸道屏障）
在大鼠肝病模型的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)1温治，25(OH)2D3可通過增加腸緊密連接蛋白的表達(dá)和屏障排斥而改善肝硬化饭庞。? ??
27.?腸道是維生素D靶向組織的活性部位，而25OHVD-1α-羥基化的關(guān)鍵酶Cyp27B1在腸道中表達(dá)熬荆，提示VD信號(hào)對(duì)常駐免疫和腸上皮細(xì)胞有潛在的旁分泌作用舟山。
28.?動(dòng)物研究表明，維生素D缺乏改變了腸粘膜防御卤恳，加了對(duì)輪齒檸檬酸桿菌誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的易感性
29.?一項(xiàng)研究表明 → 在抗原暴露的同時(shí)添加1累盗，25(OH)2D3 → 增強(qiáng)抗原特異性IgA反應(yīng)?→ 激活高爾特組織中的淋巴細(xì)胞。
天然淋巴樣細(xì)胞(ILC)對(duì)腸道的保護(hù)性免疫和粘膜屏障至關(guān)重要突琳，研究表明維生素D受體信號(hào)調(diào)節(jié)腸道ILC3若债。（具有抗菌的作用）
VDR缺失導(dǎo)致穩(wěn)定狀態(tài)的結(jié)腸ILC3種群減少，并削弱了輪狀檸檬酸桿菌感染后ILC3的反應(yīng)拆融，導(dǎo)致腸道細(xì)菌生長(zhǎng)和小鼠死亡率大幅增加蠢琳。
30.? 模式識(shí)別受體(PRR，pattern recognition receptors)是一組位于細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)的感受器蛋白镜豹，它們識(shí)別微生物共有的成分傲须。（能夠識(shí)別外來微生物）
-天然免疫細(xì)胞(包括樹突狀細(xì)胞(DC)、巨噬細(xì)胞趟脂、單核細(xì)胞泰讽、中性粒細(xì)胞和小腸上皮細(xì)胞)的PRR可以識(shí)別兩類靶向成分：
（1）來自外來微生物或抗原的病原體相關(guān)分子模式(PAMPs，pathogen-associated molecular patterns)
（2）來自宿主受損或死亡成分的損傷相關(guān)分子模式(DAMP昔期，damage-associated molecular patterns)已卸。
-PRR超家族包括：
1)TLR，定位于細(xì)胞膜或細(xì)胞質(zhì)硼一；（主要的）
2)胞液受體累澡，如NOD樣受體和RIG(維甲酸誘導(dǎo)基因)樣受體；
3)分泌成熟IL-1的炎癥體欠动。和IL-18（思考抑制Th1細(xì)胞的分化）永乌。維生素D信號(hào)被發(fā)現(xiàn)抑制PRR的表達(dá)，以防止宿主對(duì)組織穩(wěn)態(tài)的過度免疫反應(yīng)
31.?維生素D促進(jìn)潘氏細(xì)胞防御素抑制小腸微生物生長(zhǎng)
-腸道天然免疫的一個(gè)顯著功能是產(chǎn)生抗菌肽(Amps)具伍，它可以直接抑制或殺死小腸腔內(nèi)的微生物
-在小腸中翅雏，位于Lieberkühn隱窩底部的Paneth潘氏細(xì)胞(PC)是腸腔分泌抗菌成分的主要來源，包括α-防御素人芽、溶菌酶和磷脂酶A2望几。
-潘氏細(xì)胞僅見于整個(gè)腸上皮，與近端相比萤厅，遠(yuǎn)端小腸中的PC數(shù)量較多橄抹。
-大多數(shù)由天然免疫細(xì)胞(如中性粒細(xì)胞和NK細(xì)胞)產(chǎn)生的防御素肽以內(nèi)分泌方式分泌到血液中靴迫，而潘氏細(xì)胞(Paneth?Cell)產(chǎn)生的β-防御素5(DEFA5)和β-防御素6(DEFA6)(對(duì)小鼠來說是隱含的)則只分泌到小腸的管腔內(nèi)（區(qū)別的，針對(duì)的腸道免疫）
-防御素是一種3-4 kDa的小分子保守的兩親性多肽楼誓，富含陽(yáng)離子和疏水氨基酸殘基玉锌。
-在潘氏細(xì)胞中，前防御素被基質(zhì)金屬蛋白酶-7(MMP7)蛋白水解處理和激活疟羹。
-在感知細(xì)菌抗原時(shí)主守，潘氏細(xì)胞可以迅速釋放防御素。
-缺乏VD榄融，降低基質(zhì)金屬蛋白酶7和β-防御素5在Paneth細(xì)胞中的表達(dá)與腸道生物失調(diào)
32.自噬對(duì)于潘氏細(xì)胞感覺細(xì)菌入侵和分泌抗菌肽是必不可少的参淫。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，維生素D通過誘導(dǎo)自噬來控制抗菌肽（cathelicidin）的表達(dá)愧杯，這是一種具有直接抗菌活性的蛋白質(zhì)
33. MMP7 KO小鼠涎才，可能缺乏β-防御素的成熟和激活，產(chǎn)生了相反的結(jié)果（MMP7能夠負(fù)責(zé)防御素的蛋白水解和激活（見31.））
-共同證明了潘氏細(xì)胞中的β-防御素在維持腸道優(yōu)生性方面的關(guān)鍵作用力九。同樣耍铜，在肥胖受試者中也發(fā)現(xiàn)潘氏細(xì)胞特異性防御素的表達(dá)受損
34.PRRS還啟動(dòng)抗原特異性適應(yīng)性免疫反應(yīng)和炎癥介質(zhì)的釋放
35. 既有膜結(jié)合型PRR，包括Tolllike受體(TLRs)和C型凝集素受體(CLRs)跌前，也有細(xì)胞質(zhì)PRRs业扒，如NOD樣受體(NLRs)和Rig-I樣受體(RLRs)。
-體外研究表明舒萎，骨化三醇降低了TLR誘導(dǎo)的細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并增強(qiáng)了NOD2配體胞壁二肽(MDP)誘導(dǎo)的細(xì)胞因子水平蹭沛。
-骨化三醇可抑制Mo-D-TLR誘導(dǎo)的細(xì)胞因子臂寝，但NOD2共刺激可使IL-10和IL-23升高
36.?骨化三醇被發(fā)現(xiàn)能刺激原代培養(yǎng)的人單核細(xì)胞和上皮細(xì)胞表達(dá)NOD2/CARD15/IBD1基因和蛋白，而NOD2在炎癥性腸病中經(jīng)常下調(diào)
-研究表明摊灭，骨化三醇可以通過誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)IKK途徑抑制劑I KABA B來抑制TLR4介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)（降低其誘導(dǎo)的細(xì)胞因子的產(chǎn)生）
37.?維生素D通過表觀遺傳重塑調(diào)節(jié)腸道生理
-大約3%的小鼠和人類基因組受到維生素D信號(hào)的直接或間接調(diào)控
-VDR作為異源二聚體咆贬，以視黃酸X受體(RXR,retinoid?X receptor )作為VDR/RXR，可直接與靶基因啟動(dòng)子區(qū)域的特定基因組序列結(jié)合帚呼，稱為維生素D反應(yīng)元件(VDRE)掏缎，可進(jìn)一步招募轉(zhuǎn)錄因子、共轉(zhuǎn)錄因子或共抑制因子來激活或抑制特定基因的轉(zhuǎn)錄
-VDR與特定基因結(jié)合的性質(zhì)取決于細(xì)胞類型及其現(xiàn)有的表觀遺傳密碼煤杀，即染色質(zhì)修飾眷蜈，如甲基化和乙酰化沈自。
-VD-VDR結(jié)合也可能影響局部表觀遺傳模型酌儒，可能導(dǎo)致多種后果，如細(xì)胞周期枯途、免疫功能忌怎、細(xì)胞增殖和分化籍滴、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)和腫瘤抑制。
38.VDR和組蛋白修飾酶可能參與不同表觀遺傳調(diào)控的靶基因的乙趿裥ィ化孽惰、去乙酰化鸥印、甲基化和去甲基化
-維生素D改變DNA甲基化和組蛋白修飾的狀態(tài)勋功，導(dǎo)致腫瘤抑制因子的激活和癌基因的抑制
-此外，維生素D還能激活抑制腫瘤的miRNAs的表達(dá)辅甥，這有助于抑制腫瘤的活性（比較少提及）
39. 維生素D能激活抑制腫瘤的miRNAs的表達(dá)酝润，這有助于抑制腫瘤的活性
-表觀遺傳學(xué)研究表明，1璃弄，25(OH)2D3可在全基因組水平上調(diào)控?cái)?shù)千個(gè)基因要销，1，25(OH)2D3激活后可檢測(cè)到約2,000~8,000個(gè)VDR結(jié)合位點(diǎn)夏块，且與細(xì)胞類型有關(guān)疏咐。
-大量的VDR持續(xù)結(jié)合在染色質(zhì)中，獨(dú)立于1脐供，25(OH)2D3結(jié)合
-有報(bào)道表明浑塞，1，25(OH)2D3是如何通過靶基因遠(yuǎn)端區(qū)域的多個(gè)增強(qiáng)子調(diào)控轉(zhuǎn)錄的政己。
