LRIG1 is a gatekeeper to exit from quiescence in adult neural stem cells

LRIG1是成人神經(jīng)干細胞從靜止?fàn)顟B(tài)中退出的看門人

• LRIG1，RTK 信號²⁹的負調(diào)節(jié)器，作為退出靜止?fàn)顟B(tài)的關(guān)鍵看門人而出現(xiàn)。LRIG1 能夠增加 EGFR 蛋白您旁，但會限制信號的激活钥屈。體內(nèi) NSC 中Lrig1 的遺傳消融導(dǎo)致增殖增加菩浙。這樣弥鹦，Lrig1- 表達靜止的 NSCs 開始準(zhǔn)備狠毯，并準(zhǔn)備好重新進入細胞周期并隨后轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ詈驮鲋车?NSCs橙凳。
• 增殖的小鼠神經(jīng)干細胞在培養(yǎng)中暴露于 BMP-4 會導(dǎo)致細胞迅速退出細胞周期拉背，下調(diào) NSC 標(biāo)志物（例如巢蛋白）并上調(diào)星形膠質(zhì)細胞標(biāo)志物锯玛，如 GFAP ²⁴踏烙，導(dǎo)致 BMP 觸發(fā)終末星形膠質(zhì)細胞分化的建議网棍。然而黔龟，體內(nèi) B 型靜止 NSC 也表達 GFAP ⁷并且巢蛋白²⁵可能較低或呈陰性。因此滥玷，BMP 誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細胞可能是休眠的神經(jīng)干細胞氏身，而不是最初認為的終末分化的星形膠質(zhì)細胞。事實上惑畴，BMP4 在體外和體內(nèi)觸發(fā)成人神經(jīng)干細胞的靜止^{26 , 27 , 28}蛋欣，但尚不清楚這是否需要其他途徑的共同刺激，如 FGF 信號傳導(dǎo)²⁸以及是否誘導(dǎo)了不同的靜止?fàn)顟B(tài)如贷。
• https://www.nature.com/articles/s41467-021-22813-w#ref-CR29

Id4 Downstream of Notch2 Maintains Neural Stem Cell Quiescence in the Adult Hippocampus

Notch2下游的Id4維持成年海馬的神經(jīng)干細胞靜止

• Notch2 維持 NSC 靜止陷虎，即使在老年小鼠的海馬中，Notch2 的功能喪失也會誘導(dǎo)增殖并增加神經(jīng)發(fā)生杠袱。我們發(fā)現(xiàn)Id4基因位于 Notch2 的下游尚猿，Id4 阻斷 NSC 激活，以體內(nèi)神經(jīng)發(fā)生為代價誘導(dǎo)膠質(zhì)細胞生成楣富。此外凿掂，即使 Notch2 信號被激活，Id4 表達的減少也能挽救 NSC 增殖纹蝴。相反庄萎，Id4消融導(dǎo)致 NSC 激活和細胞周期進入，而不誘導(dǎo)神經(jīng)發(fā)生骗灶、解偶聯(lián)增殖和分化
• https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124719309040?via%3Dihub

Constitutive Notch2 signaling in neural stem cells promotes tumorigenic features and astroglial lineage entry

神經(jīng)干細胞中的組成型 Notch2 信號促進致瘤特征和星形膠質(zhì)細胞譜系進入

• 在這里惨恭，我們報告了轉(zhuǎn)基因小鼠 NSC 中 Notch2 (N2ICD) 細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的組成型表達促進增殖并防止神經(jīng)元譜系進入。來自這些小鼠的神經(jīng)干細胞表現(xiàn)出增殖增加耙旦、細胞凋亡減少并優(yōu)先分化為星形膠質(zhì)細胞譜系脱羡。同樣，Notch2 信號的調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)人 GBM 細胞系的增殖和凋亡免都。因此锉罐，我們的數(shù)據(jù)支持異常 Notch2 信號有助于 NSC 轉(zhuǎn)化并可能有助于 GBM 的形成。
• 在 NSC 中組成性表達 Notch2 激活的細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的小鼠顯示出神經(jīng)源性生態(tài)位的增生和減少的神經(jīng)元譜系進入绕娘。來自這些小鼠的神經(jīng)球顯示出增加的增殖脓规、存活和對細胞凋亡的抵抗力。而且险领，它們優(yōu)先分化為星形膠質(zhì)細胞侨舆，星形膠質(zhì)細胞是星形細胞瘤的特征細胞群秒紧。同樣，我們表明 Notch2 信號會增加人 GBM 細胞系的增殖和對細胞凋亡的抵抗力挨下。GBM 患者腫瘤樣本的基因表達譜顯示 Notch2 轉(zhuǎn)錄本與控制抗凋亡過程熔恢、干細胞和星形膠質(zhì)細胞命運的基因轉(zhuǎn)錄本呈正相關(guān)，而與控制促凋亡過程和少突膠質(zhì)細胞命運的基因轉(zhuǎn)錄本呈負相關(guān)臭笆。
• https://www.nature.com/articles/cddis201265

The interface between glial progenitors and gliomas

膠質(zhì)祖細胞與膠質(zhì)瘤的界面

• 在這篇綜述中叙淌，我們討論了填充成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)膠質(zhì)祖細胞是神經(jīng)膠質(zhì)瘤來源之一的可能性。事實上愁铺，神經(jīng)膠質(zhì)瘤中細胞的標(biāo)記表型鹰霍、形態(tài)和遷移特性在許多方面與神經(jīng)膠質(zhì)祖細胞非常相似。我們簡要回顧了正常神經(jīng)膠質(zhì)發(fā)育的一些顯著特征茵乱，然后分析了正常祖細胞和膠質(zhì)瘤細胞之間的異同茂洒，關(guān)注神經(jīng)膠質(zhì)祖細胞的表型可塑性以及生長因子對促進正常和神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞增殖的反應(yīng)，并在這些可能如何影響祖細胞增殖和遷移行為的背景下討論神經(jīng)膠質(zhì)瘤中已知的突變變化瓶竭。最后获黔，我們將根據(jù)膠質(zhì)祖細胞產(chǎn)生膠質(zhì)瘤的可能性來討論“癌癥干細胞”假說。
• https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00401-008-0432-9

Release of stem cells from quiescence reveals gliogenic domains in the adult mouse brain

• 約 95% 的 GFAP+的V-SVZ 細胞表達 PDGFRβ在验。隨著qNSC被激活玷氏，它們會上調(diào)表皮生長因子受體 EGFR。PDGFRβ 在約 50% 的aNSC（GFAP ⁺ EGFR ⁺）中表達腋舌，以及約 2.5% 的 GFAP ⁺ 盏触，并且表達低水平的 EGFRV-SVZ 細胞中表達。但PDGFRβ不在late-aNSC（EGFR高表達）块饺、轉(zhuǎn)運放大細胞TAC（GFAP ^-, EGFR ⁺）或Neuroblast（DCX ⁺）中表達赞辩。PDGFRβ 在整個大腦的CD13 ⁺周細胞中和一些實質(zhì)星形膠質(zhì)細胞中表達。我們沒有在 V-SVZ 附近的Olig2 ⁺的少突膠質(zhì)細胞或 NeuN ⁺的神經(jīng)元中檢測到 PDGFRβ授艰。因此辨嗽，在 V-SVZ 譜系中，PDGFRβ 主要在成人 V-SVZ 的qNSC中表達淮腾。

qNSC激活中的marker變化

• https://science.sciencemag.org/content/372/6547/1205

Aging and Rejuvenation of Neural Stem Cells and Their Niches

• NSC 譜系的頭部由靜止的 NSC (qNSC) 組成糟需，它們通常處于休眠狀態(tài)，但可以被激活以生成增殖的 NSC谷朝≈扪海活化的神經(jīng)干細胞 (aNSCs) 反過來會產(chǎn)生神經(jīng)祖細胞 (NPCs)，它有可能主要分化為新的神經(jīng)元圆凰，并以較小的比例分化為星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞（Bond 等杈帐，2015 年））

神經(jīng)發(fā)育

• 成年哺乳動物大腦包含兩個主要的再生神經(jīng)干細胞庫（稱為“神經(jīng)源性生態(tài)位”）：側(cè)腦室的腦室下區(qū) (SVZ) 和海馬的齒狀回 (DG)。SVZ 和DG在其整體細胞組成和神經(jīng)源性潛力方面具有相似性。

• SVZ 神經(jīng)發(fā)生對嚙齒動物的各種嗅覺功能很重要挑童，例如氣味辨別和嗅覺學(xué)習(xí)和記憶累铅。（Bragado Alonso 等人，2019 年站叼；Gheusi 等人争群，2000 年）; 坂本等人，2011 年）大年。有趣的是，SVZ NSCs 也可以在受傷（例如中風(fēng)）時被激活以產(chǎn)生新生神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞玉雾，這些神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞可以幫助修復(fù)小鼠腦損傷（Benner 等翔试，2013；Faiz 等复旬，2015垦缅；Li 等， 2010a )驹碍。

• 在海馬齒狀回 (DG)生態(tài)位中壁涎，神經(jīng)干細胞位于 DG 內(nèi)顆粒細胞層的邊界處，它們產(chǎn)生神經(jīng)母細胞志秃，沿著顆粒下區(qū)遷移產(chǎn)生顆粒神經(jīng)元（Gage, 2002 ; Ming and Song, 2011 ; Sun et al ., 2015 年）怔球。海馬神經(jīng)發(fā)生有助于學(xué)習(xí)和記憶的形成（Corsini et al., 2009 ; Dupret et al., 2008 ; Gao et al., 2018 ; Guo et al., 2018）和小鼠的壓力恢復(fù)能力（Anacker et al., 2018 ; Levone 等人，2014 年）浮还。在人類中竟坛，海馬神經(jīng)發(fā)生的水平和持續(xù)時間一直存在爭議，但具有再生潛力的神經(jīng)源性區(qū)域可能存在于人類成年期（Boldrini 等人钧舌，2018 年担汤；Moreno-Jiménez 等人，2019 年洼冻；Sorrells 等人崭歧。 ，2018 年撞牢；托賓等人率碾，2019 年）。

• 在衰老過程中屋彪，靜止細胞（星形膠質(zhì)細胞和 qNSCs）比增殖細胞（aNSCs 和 NPCs）經(jīng)歷更多的轉(zhuǎn)錄變化播掷，包括蛋白穩(wěn)態(tài)途徑（溶酶體和蛋白酶體）的變化（Leeman等，2018）撼班。一致地歧匈，從年輕和年老小鼠的 SVZ 培養(yǎng)的 aNSCs 顯示出很少的轉(zhuǎn)錄組學(xué)差異（Lupo 等人，2018 年））砰嘁。因為 aNSCs 來自 qNSCs件炉，所以這些結(jié)果提出了有趣的可能性勘究。瞬態(tài) aNSC 群體的快速增殖和分化可能會阻止轉(zhuǎn)錄變化的積累≌迕幔或者口糕，激活過程本身可以在功能上重置 qNSCs 的老化標(biāo)志，導(dǎo)致更“年輕”的轉(zhuǎn)錄景觀磕蛇。

• 揭示衰老如何影響復(fù)雜組織（例如神經(jīng)源性生態(tài)位）的一項挑戰(zhàn)是細胞異質(zhì)性景描。單細胞RNA-SEQ技術(shù)的迅速擴大有助于探針的細胞類型和轉(zhuǎn)錄譜在SVZ和海馬老少神經(jīng)源性龕的異質(zhì)性（Artegiani等人，2017秀撇。 ; Basak等人超棺，2018。 ; Dulken等人呵燕，2017棠绘。 ，2019 ; 再扭。Hochgerner等人氧苍，2018 ; 。Kalamakis等人泛范，2019 ; LLORENS-博瓦迪利亞等人让虐，2015。 ; Luo等人罢荡，2015澄干。 ; Mizrak等人，2019柠傍。 ; Shi等麸俘，2018 ; Shin 等人，2015 年惧笛；Zywitza 等人从媚，2018 年）。通過沿連續(xù)分化譜系捕獲單個細胞的轉(zhuǎn)錄組患整，這些分析確定了激活和神經(jīng)元分化過程中的中間細胞狀態(tài)（Dulken 等人拜效，2017 年；Llorens-Bobadilla 等人各谚，2015 年紧憾；Shin 等人，2015 年）和在 NSC 分化過程中發(fā)生變化的關(guān)鍵基因（Shin 等昌渤，2015）赴穗。

• NSCs 的高增殖能力增加了它們發(fā)生突變的風(fēng)險，并使 NSCs 更容易成為某些腦癌的前體，例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤和膠質(zhì)母細胞瘤般眉。事實上了赵，膠質(zhì)母細胞瘤起始細胞與非病理性神經(jīng)干細胞非常相似（在其他評論中進行了全面介紹，例如Goffart 等甸赃，2013）柿汛。例如，醪憾裕基輔酶A結(jié)合蛋白（ACBP）是一種僅在星形膠質(zhì)細胞络断、NSCs和NPCs中表達的增殖因子，在膠質(zhì)母細胞瘤細胞中高度表達并驅(qū)動腫瘤發(fā)生（Duman et al., 2019）项玛。此外貌笨，人類膠質(zhì)母細胞瘤樣本的深度測序表明，SVZ 中的 NSCs 包含與相應(yīng)原發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤的突變景觀相匹配的低水平驅(qū)動突變稍计，這表明 NSCs 可能是人類膠質(zhì)母細胞瘤的起源細胞（Lee et al., 2018）。因此裕循，了解 NSC 激活和增殖的潛在過程有助于揭示腫瘤發(fā)生的分子觸發(fā)因素臣嚣，并為腦癌提供新的治療方法。此外剥哑，它將通過防止?jié)撛诘哪z質(zhì)母細胞瘤形成硅则，幫助確保轉(zhuǎn)化 NSC 療法（如移植和內(nèi)源性激活）的安全性。

• https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1934590920303404