免疫檢查點抑制劑的顯著成功證明了腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞在預(yù)防和治療癌癥方面的潛力。但是栗菜，僅有一小部分患者能夠被治愈风题。在這篇綜述中，作者回顧了限制CD8+T細(xì)胞免疫療法應(yīng)用的兩個因素：①難以識別MHC I類分子提呈的腫瘤特異性肽咨察；②腫瘤細(xì)胞在T細(xì)胞選擇下進(jìn)化時損害抗原提呈的能力论熙。
作者詳細(xì)描述了在有缺陷的核糖體產(chǎn)物的非規(guī)范翻譯如何產(chǎn)生肽方面的最新進(jìn)展，將其與作為致癌特征的翻譯失調(diào)相關(guān)聯(lián)摄狱，并提出將失調(diào)翻譯作為腫瘤特異性肽的重要新來源脓诡。另外无午，作者還討論了抗原加工和提呈途徑的成分（包括最近描述的免疫核糖體）的合成和功能如何被腫瘤操縱以進(jìn)行免疫逃逸，并指出可能增強(qiáng)免疫治療的常見藥物靶點祝谚。

文章名：A few good peptides: MHC class I-based cancer immunosurveillance and immunoevasion

雜志：Nat Rev Immunol.

影響因子：53.101

發(fā)表時間：2021年2月

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4(CTLA4)和程序化細(xì)胞死亡蛋白1(PD1)等限制T細(xì)胞激活和功能的免疫檢查點分子的發(fā)現(xiàn)引起了研究者對免疫檢查點抑制劑的廣泛關(guān)注宪迟。然而，大多數(shù)癌癥對免疫檢查點抑制劑及其他免疫療法存在耐藥性踊跟。因此踩验，需要更深入地了解癌癥特異性T細(xì)胞的潛在抗原靶點以及癌細(xì)胞利用免疫逃逸的機(jī)制。另外商玫，定義癌癥特異性抗原肽的準(zhǔn)確來源箕憾，將改進(jìn)基于肽的疫苗的預(yù)測算法，提供促進(jìn)癌癥肽產(chǎn)生的藥物拳昌。
腫瘤免疫監(jiān)視由腫瘤免疫原性和免疫逃逸袭异、免疫細(xì)胞浸潤、T細(xì)胞檢查點炬藤、T細(xì)胞啟動和腫瘤微環(huán)境組成御铃。這篇綜述重點關(guān)注肽加工和提呈領(lǐng)域的最新進(jìn)展，以及這些領(lǐng)域的研究如何應(yīng)用于“腫瘤細(xì)胞內(nèi)在”癌癥免疫沈矿。

MHC I類分子發(fā)生抗原加工和提呈機(jī)制概述①肽是由源蛋白質(zhì)降解產(chǎn)生的上真，可以歸類為“退休人員”（功能性蛋白質(zhì)的自然更新）或有缺陷的核糖體產(chǎn)物（DRiP；未整合到蛋白質(zhì)組中的快速降解的多肽）羹膳。②降解由蛋白酶體通過泛素依賴性和泛素非依賴性靶向以及非蛋白酶體蛋白酶介導(dǎo)睡互。③在細(xì)胞質(zhì)中逃脫破壞的肽可以通過與抗原加工相關(guān)的轉(zhuǎn)運蛋白(TAP)進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。肽N末端的修剪通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氨肽酶1(ERAP1)和ERAP2的活性發(fā)生陵像，并且肽加載復(fù)合物（包含ERp57和鈣網(wǎng)蛋白(CALR)）有助于加載和折疊MHC I類分子與肽和β2-微球蛋白（β2M）就珠。④與高親和力肽復(fù)合的折疊MHC I類與伴侶B細(xì)胞受體相關(guān)蛋白31(BCAP31)從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)運輸，作為額外的質(zhì)量控制步驟醒颖。⑤有證據(jù)表明MHC I類分子根據(jù)其結(jié)合的肽聚集起來妻怎，這可能是由于單個mRNA的局部肽生成引起的。⑥這種在高爾基復(fù)合體和細(xì)胞表面可檢測到的聚類增加了T細(xì)胞的敏感性泞歉。

腫瘤抗原作為免疫監(jiān)視和靶向細(xì)胞免疫治療靶點的潛在來源腫瘤特異性T細(xì)胞識別僅由腫瘤細(xì)胞呈遞的肽（腫瘤特異性抗原(TSA)）或由腫瘤細(xì)胞和少數(shù)逃避耐受機(jī)制的正常細(xì)胞類型（腫瘤相關(guān)抗原(TAA)）表達(dá)的肽逼侦。這些肽在致癌過程中來自不同的來源和不同的機(jī)制。隨著細(xì)胞老化腰耙，它們會發(fā)生體細(xì)胞突變或染色體畸變偿洁，導(dǎo)致信號、基因表達(dá)和表觀遺傳學(xué)發(fā)生變化沟优，并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡（通過細(xì)胞凋亡或免疫監(jiān)視）或轉(zhuǎn)化（免疫逃逸）涕滋。所有這些過程都會產(chǎn)生TSA和/或TAA。下圖a：單獨的體細(xì)胞突變可以導(dǎo)致編碼蛋白質(zhì)發(fā)生顯著變化挠阁，從而被免疫細(xì)胞呈現(xiàn)并識別為新抗原宾肺。下圖b：異常轉(zhuǎn)錄因子(TF)信號傳導(dǎo)和表達(dá)的變化可導(dǎo)致與配子發(fā)生溯饵、胚胎發(fā)生和胎兒組織發(fā)育相關(guān)的基因激活，這些基因通常受到嚴(yán)格抑制锨用，可作為癌胎TAA丰刊。類似地，通常在免疫特權(quán)器官或組織中表達(dá)的基因可以被免疫監(jiān)視激活和靶向（例如癌癥/睪丸TAA）增拥。下圖c：染色體畸變（易位啄巧、缺失和插入）可導(dǎo)致基因組與正常無活性部分（例如，各種人類內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒(HERV)序列（SINE掌栅、LINE秩仆、其他HERV和轉(zhuǎn)座元件））的基因融合，并產(chǎn)生新的翻譯產(chǎn)品猾封。下圖d：隨著核糖體分析數(shù)據(jù)的出現(xiàn)澄耍，替代和異常的翻譯產(chǎn)品（例如有缺陷的核糖體(DRiPs)）被認(rèn)為是TSA和TAA的重要來源。核糖體蛋白晌缘、翻譯因子和相關(guān)信號通路的變化都會影響翻譯起始齐莲、延伸和終止的基本過程，導(dǎo)致蛋白質(zhì)組范圍的變化磷箕。隨著RNA加工（如剪接）的變化选酗，新的翻譯產(chǎn)物（從5'或3'非翻譯區(qū)(UTR)、內(nèi)含子和基因間區(qū)域的翻譯岳枷、替代起始密碼子的起始芒填、移碼和終止密碼子通讀）成為主要的對TSA和TAA池的貢獻(xiàn)。

癌細(xì)胞免疫逃逸機(jī)制由于正常細(xì)胞在轉(zhuǎn)化過程中會積累體細(xì)胞突變和染色體畸變嫩舟，因此它們會受到免疫監(jiān)視氢烘。來自免疫系統(tǒng)的壓力和選擇壓力可以推動癌細(xì)胞的進(jìn)化和逃避怀偷。免疫逃逸是腫瘤細(xì)胞必須經(jīng)歷的一個重要步驟家厌，以避免免疫介導(dǎo)的死亡。這通常是通過調(diào)節(jié)抗原加工和呈遞(APP)途徑來實現(xiàn)的椎工。下圖a：體細(xì)胞突變和染色體畸變——即基因組不穩(wěn)定性本身——通常是癌細(xì)胞中APP減少或完全消除的主要原因饭于。體細(xì)胞突變（錯義或無義突變）、雜合性喪失维蒙、移碼和其他類型的遺傳改變是常見的掰吕，尤其是在6號染色體上的MHC基因座內(nèi)和周圍。下圖b：表觀遺傳控制的腫瘤細(xì)胞失調(diào)也會極大地影響APP機(jī)制颅痊。這可以通過直接修飾DNA介導(dǎo)殖熟，例如通過改變DNA甲基化。此外斑响，通過改變組蛋白甲基化(Me)和乙趿馐簦化(Ac)狀態(tài)钳榨，可以在染色體組織水平上調(diào)節(jié)參與APP的基因。下圖c：免疫逃逸不需要直接影響APP基因纽门，因為上游監(jiān)管和信號通路往往容易遭到破壞薛耻。體細(xì)胞突變和其他遺傳事件通常會影響信號通路中的關(guān)鍵基因，這些基因通常會促進(jìn)APP赏陵；例如饼齿，干擾素-γ（IFNγ）-Janus激酶（JAK）-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）信號軸。參與調(diào)控APP機(jī)制表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子(TF)的DNA調(diào)控元件或組蛋白也經(jīng)常被異常甲基化靶向蝙搔，導(dǎo)致APP的全面下調(diào)缕溉。下圖d：轉(zhuǎn)錄后調(diào)控是一種常見的免疫逃逸策略。miRNA介導(dǎo)的沉默或促進(jìn)特定mRNA降解的RNA結(jié)合蛋白(RBP)可以在mRNA穩(wěn)定性水平上影響APP杂瘸。核糖體蛋白和翻譯因子的體細(xì)胞突變常見于許多類型的惡性腫瘤中倒淫。這些變化對翻譯的重要性尚未完全得知。然而败玉，即使是復(fù)雜翻譯機(jī)制的微小變化也會對蛋白質(zhì)組產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響敌土，更重要的是，它會對細(xì)胞的免疫肽組產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響运翼，例如通過產(chǎn)生有缺陷的核糖體產(chǎn)物(DRiPs)返干、肽多樣性和肽通道。

小結(jié)：抗原提呈的腫瘤發(fā)生相關(guān)變化可能會影響特定肽血淌，而不會整體改變MHC I類水平或相關(guān)提呈MHC I類同種異形體的水平矩欠。因此，目前對免疫逃逸的理解可能僅限于最極端的免疫編輯案例悠夯，而在腫瘤特異性肽的生成過程中則存在更加微妙的變化癌淮。本綜述不僅拓展了對癌癥免疫療法的理解，更適用于MHC I類免疫監(jiān)視沦补，包括感染乳蓄、自身免疫和組織移植以及蛋白質(zhì)合成、降解和轉(zhuǎn)運等問題夕膀。