Jiang, Y. Z., Ma, D., Suo, C., Shi, J., Xue, M., Hu, X., ... & Shao, Z. M. (2019). Genomic and transcriptomic landscape of triple-negative breast cancers: subtypes and treatment strategies. Cancer cell, 35(3), 428-440.
Jiang, Y. Z., Liu, Y., Xiao, Y., Hu, X., Jiang, L., Zuo, W. J., ... & Shao, Z. M. (2021). Molecular subtyping and genomic profiling expand precision medicine in refractory metastatic triple-negative breast cancer: the FUTURE trial. Cell research, 31(2), 178-186.
2019年復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科主任邵志敏教授團(tuán)隊(duì)根據(jù)TNBC不同基因特征宪巨，在國際上首次提出“復(fù)旦分型”標(biāo)準(zhǔn)佳遣，將TNBC分為免疫調(diào)節(jié)型（IM）、腔面/雄激素受體型（LAR）晾腔、基底/免疫抑制型（BLIS）、間質(zhì)型（MES）。2021年邵志敏教授團(tuán)隊(duì)基于“復(fù)旦分型”采用不同方案治療多線耐藥的TNBC患者，發(fā)現(xiàn)IM型患者對免疫治療應(yīng)答良好华蜒。
首先讓我們回顧19年的研究，分析了 465 例原發(fā)性三陰性乳腺癌 (TNBC) 隊(duì)列的臨床豁遭、基因組和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)叭喜。PIK3CA突變和染色體 22q11 的拷貝數(shù)增加在我們的中國隊(duì)列中比在癌癥基因組圖譜中更頻繁。將 TNBC 分為四種基于轉(zhuǎn)錄組的亞型：免疫調(diào)節(jié)型（IM）蓖谢、腔面/雄激素受體型（LAR）捂蕴、基底/免疫抑制型（BLIS）譬涡、間質(zhì)型（MES）。在每個(gè)亞型中確定了推定的治療靶點(diǎn)或生物標(biāo)志物啥辨。
分型還是依靠差異基因和k-means方法涡匀，常規(guī)方法。
通過重新采樣（1,000 次迭代）腫瘤數(shù)據(jù)進(jìn)行共識聚類溉知。根據(jù)共識分布函數(shù)圖下面積相對變化的拐點(diǎn)陨瘩，選擇4作為亞型的數(shù)量。使用基于前 2000 個(gè)差異表達(dá)最大的編碼基因的無監(jiān)督 k 均值聚類將 360 個(gè)腫瘤分為 4 個(gè)不同的亞型级乍。這四種亞型包括：（1）以雄激素受體信號為特征的腔內(nèi)雄激素受體（LAR）亞型（23%）舌劳；(2) 具有高免疫細(xì)胞信號的免疫調(diào)節(jié) (IM) 亞型（占腫瘤的 24%）和細(xì)胞因子信號基因表達(dá)；（3）以細(xì)胞周期上調(diào)玫荣、DNA修復(fù)激活甚淡、免疫應(yīng)答基因下調(diào)為特征的基底樣免疫抑制（BLIS）（39%）亞型；(4) 一種富含乳腺干細(xì)胞通路的間質(zhì)型 (MES) 亞型 (15%)捅厂，在每個(gè)亞型中確定了幾個(gè)候選基因靶標(biāo)（表1）贯卦，表明未來亞型特異性精準(zhǔn)治療的潛在應(yīng)用，之后就是對每個(gè)亞型的詳細(xì)討論恒傻。
LAR亞型富含ERBB2突變脸侥，推測ERBB2激活和對曲妥珠單抗和拉帕替尼的潛在耐藥性。 含有這些突變的腫瘤細(xì)胞可以被奈拉替尼(一種不可逆的酪氨酸激酶抑制劑)抑制盈厘。 此外，大約70%的LAR腫瘤在磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信號通路中出現(xiàn)體細(xì)胞突變官边，這表明PI3K和AKT抑制劑有潛在的益處沸手。 LAR腫瘤也保留了RB1，并顯示頻繁的CDKN2A改變注簿。 由于RB1和CDKN2A與CDK4/6抑制劑的反應(yīng)相關(guān)契吉，診斷為LAR腫瘤的患者可能是CDK4/6抑制劑或其他細(xì)胞周期抑制劑治療的潛在候選者。
免疫細(xì)胞信號傳導(dǎo)和TIL升高是 IM 亞型的標(biāo)志诡渴。觀察到免疫檢查點(diǎn)抑制劑基因如 PD1捐晶、PDL1、CTLA4 和 IDO1 的高mRNA 表達(dá)水平妄辩。免疫相關(guān)特征的高表達(dá)表明患有這些類型腫瘤的患者可能會從免疫檢查點(diǎn)抑制劑中受益惑灵。
BLIS 亞型的特征是基因組高度不穩(wěn)定性，這表明這些腫瘤可能對PARP 抑制劑和其他 DNA 損傷劑敏感眼耀。BLIS 亞型可能根據(jù)HRD分為兩個(gè)亞組分?jǐn)?shù)英支，這可能會影響臨床實(shí)踐。具有高 HRD 評分的 TNBC 患者往往預(yù)后良好哮伟，并且可能受益于 DNA 損傷化療或 DNA 修復(fù)抑制劑干花。相反妄帘，低 HRD 患者的預(yù)后較差，這些患者的最佳治療需要在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行治療池凄。根據(jù)低或高 HRD 狀態(tài)更好地定義 BLIS TNBC 的分類可能有助于提高當(dāng)前對該疾病的理解抡驼、檢測和隨訪，并導(dǎo)致知情和有針對性的治療選擇肿仑。
盡管缺乏獨(dú)特的基因組改變婶恼，但 MES 亞型的腫瘤表現(xiàn)出干細(xì)胞相關(guān)基因的過度表達(dá)。STAT3信號通路在該亞型中富集柏副，顯示出高水平的 pSTAT3 通路特征評分勾邦。這些數(shù)據(jù)表明，靶向 STAT3 通路可能是 MES 亞型的一種選擇割择。
總之眷篇，對于這四種類型的不同通路和特征，預(yù)測了其可能受益于哪些治療荔泳。這就是這篇文章我認(rèn)為最有收獲的地方：分型蕉饼，并且不是以影響的基因，而是以影響的通路來預(yù)測治療
21年的文章就是針對四種分型的治療研究玛歌，該臨床試驗(yàn)的主要目的是證明結(jié)合 TNBC 亞型和基因組測序可以幫助篩選出這些靶向治療最有效的患者昧港。次要目的是指出一種新的臨床試驗(yàn)方法，參考之前的傘式試驗(yàn)支子，我們現(xiàn)在介紹一項(xiàng) Ib/II 期復(fù)旦大學(xué)上海癌癥中心 TNBC 傘式 (FUTURE) 試驗(yàn)创肥。之前的臨床試驗(yàn)已經(jīng)研究了 TNBC 的幾種靶向療法，但這些試驗(yàn)大多是單臂或雙臂值朋，并且它們沒有針對特定靶標(biāo)對 TNBC 進(jìn)行亞型叹侄。
之前的研究將 TNBC 分為四種亞型，并具有推定的治療靶點(diǎn)昨登。在這里趾代，我們進(jìn)行了 FUTURE 試驗(yàn)，以評估分類和推定靶點(diǎn)的功效丰辣。 TNBC 患者按 TNBC 亞型和基因組生物標(biāo)志物進(jìn)行分層撒强，并被分配到以下七個(gè)組之一，并使用不同策略治療：
總結(jié)
這兩篇研究可以作為一個(gè)研究的范例：
首先第一篇研究表明三陰性乳腺癌不是傳統(tǒng)認(rèn)識中的單一類型笙什，其不同亞型之間可能存在生存差異飘哨，對基因序列進(jìn)行研究或?qū)⑵平馊幮匀榘盁o靶點(diǎn)”的難題。研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)不同基因特征得湘，首次提出“復(fù)旦分型”標(biāo)準(zhǔn)杖玲，通過4個(gè)臨床常用免疫組化標(biāo)志物（雄激素受體、CD8淘正、FOXC1摆马、DCLK1）臼闻，將三陰性乳腺癌分為4個(gè)不同的亞型：免疫調(diào)節(jié)型（IM）、腔面雄激素受體型(LAR)囤采、基底樣免疫抑制型(BLIS)述呐、間質(zhì)型(MES)，這是國際上首次基于多組學(xué)分析系統(tǒng)提出的三陰性乳腺癌分類蕉毯，為尋找到三陰性乳腺癌的治療靶點(diǎn)指明了新的方向乓搬。
通過對三陰性乳腺癌的不同亞型進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)了不同亞型獨(dú)特的基因位點(diǎn)代虾，并且不同亞型的癌細(xì)胞表現(xiàn)出的特性有較大差異进肯，以IM型三陰性乳腺癌為例，相較于其他亞型棉磨，此類乳腺癌細(xì)胞周圍有大量淋巴細(xì)胞江掩，意味著此類亞型可能對免疫治療敏感；而在LAR型乳腺癌細(xì)胞則有明顯的HER-2基因突變乘瓤，則可能適用針對性的靶向治療环形。因此通過精準(zhǔn)的醫(yī)學(xué)基因檢測，可以為每一位患者進(jìn)行精確的分型并鑒定藥物靶點(diǎn)衙傀，有助于在臨床中實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療抬吟。產(chǎn)生第二篇文章。
