Integrated proteotranscriptomics of breast cancer reveals globally increased protein-mRNA concordance associated with subtypes and survival
乳腺癌的綜合蛋白轉(zhuǎn)錄組學(xué)揭示了與亞型和生存相關(guān)的蛋白質(zhì)-mRNA的一致性
期刊：Genome Medicine；影響因子：10.675
發(fā)表單位：美國國立衛(wèi)生研究院等
導(dǎo) 讀
乳腺腫瘤的基因表達譜已經(jīng)帶來了疾病亞型的里程碑式發(fā)現(xiàn)，以及促進對治療反應(yīng)和疾病生存的新生物標(biāo)志物的研究舒岸。但是，僅根據(jù)基因表達來定義乳腺癌生物學(xué)仍然是一個挑戰(zhàn)塘幅。考慮到蛋白質(zhì)是生物學(xué)的關(guān)鍵功能驅(qū)動力和抗癌藥物的共同靶標(biāo)尿贫，2018年12月發(fā)表在《Genome Medicine》的一項研究假設(shè)蛋白轉(zhuǎn)錄組整合將揭示單一技術(shù)以外的新型疾病特征电媳，運用蛋白-轉(zhuǎn)錄聯(lián)合組學(xué)分析來深入觀測乳腺癌的不同亞型與病人生存期的關(guān)系。研究通過分析了65個乳腺腫瘤和53個相鄰非癌組織庆亡，發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)在腫瘤中比相應(yīng)的轉(zhuǎn)錄本更普遍上調(diào)匾乓，并描述了蛋白質(zhì)和轉(zhuǎn)錄水平之間以通路為中心增加的一致性，這與更具攻擊性的疾病和患者生存率下降有關(guān)又谋。此外拼缝，研究還將這些發(fā)現(xiàn)結(jié)合TCGA和CPTAC的公共轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)進一步證實娱局。
摘 要
? ??背景：乳腺癌的轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)了具有臨床意義的獨特疾病亞型。然而咧七，僅基于基因表達來定義疾病生物學(xué)仍然是一個挑戰(zhàn)衰齐，因為腫瘤生物學(xué)通常是蛋白質(zhì)功能的結(jié)果。本研究測量了人類乳腺腫瘤和鄰近非癌組織中的整體蛋白質(zhì)組和轉(zhuǎn)錄組表達继阻，并進行了整合的蛋白質(zhì)組分析耻涛。
? ??方法：應(yīng)用了基于定量液相色譜/質(zhì)譜的蛋白質(zhì)組學(xué)分析方法，分析了65個乳腺腫瘤和53個相鄰非癌組織的蛋白質(zhì)提取物瘟檩。來自Affymetrix基因芯片的59個腫瘤和38個非癌變組織的基因表達數(shù)據(jù)用于轉(zhuǎn)錄組補充抹缕。對蛋白質(zhì)組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)進行綜合分析，檢查它們之間的關(guān)系墨辛、疾病特征和患者生存率卓研。使用來自“癌癥基因組圖譜”和臨床蛋白質(zhì)組學(xué)腫瘤分析協(xié)會的蛋白質(zhì)組和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，驗證發(fā)現(xiàn)睹簇。
? ??結(jié)果：研究發(fā)現(xiàn)鉴分，蛋白質(zhì)組描述了癌變組織和非癌變組織之間的差異，而這些差異是轉(zhuǎn)錄組無法揭示的带膀。在基底樣和三陰性腫瘤中，蛋白質(zhì)組而不是轉(zhuǎn)錄組顯示了感染相關(guān)信號通路的激活橙垢。腫瘤中蛋白質(zhì)而非mRNA增加垛叨，這可能與腫瘤中mRNA的3'非翻譯區(qū)的縮短有關(guān)。兩種技術(shù)的綜合分析進一步揭示了腫瘤中蛋白質(zhì)-mRNA一致性的整體增加柜某，與腫瘤增殖之間的強正相關(guān)嗽元，高度相關(guān)的蛋白質(zhì)基因?qū)Ω患说鞍踪|(zhì)加工和疾病代謝途徑。轉(zhuǎn)錄物和蛋白質(zhì)水平之間一致性的提高還與侵襲性疾病有關(guān)喂击，包括基底樣/三聯(lián)陰性腫瘤剂癌，并降低了患者的生存率。研究還觀察到蛋白質(zhì)表達譜與Myc激活信號共同分離翰绊，并將乳腺腫瘤分為具有不同生存結(jié)果的兩個亞組佩谷。
? ??結(jié)論：本研究為乳腺癌中蛋白質(zhì)與mRNA表達之間的關(guān)系提供了新的見解，并表明蛋白質(zhì)組和轉(zhuǎn)錄組的綜合分析具有揭示新疾病特征的潛力监嗜。
研究概要
1? ??乳腺腫瘤及鄰近非癌組織的蛋白質(zhì)組學(xué)分析
????作者對65個乳腺腫瘤和53個相鄰的非癌性組織進行了定量蛋白質(zhì)組學(xué)研究谐檀，共定量了7141種蛋白質(zhì)〔闷妫基于基因和蛋白質(zhì)標(biāo)志物的表達桐猬，腫瘤劃分為Luminal A（雌激素受體陽性）、HER2陽性和三陰性/基底樣分子亞型刽肠。與先前的乳腺癌蛋白組數(shù)據(jù)集相比覆蓋面更廣溃肪，且蛋白表達具有高度一致性免胃。蛋白豐度的主成分分析清晰區(qū)分了腫瘤組織以及健康組織的蛋白差異，并顯示了亞型相關(guān)的蛋白質(zhì)表達模式惫撰。
????與轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)相比羔沙，腫瘤組織中差異表達蛋白質(zhì)存在更頻繁的上調(diào)，這可能與癌細(xì)胞中3'UTR的縮短有關(guān)润绎，由于這些mRNA中抑制性結(jié)合位點的缺失撬碟，導(dǎo)致mRNA轉(zhuǎn)化為腫瘤蛋白的增加。腫瘤中顯著上調(diào)的蛋白質(zhì)富集了與蛋白質(zhì)合成莉撇、降解和疾病代謝相關(guān)的不同生物學(xué)過程呢蛤。當(dāng)比較上調(diào)蛋白質(zhì)與mRNA的關(guān)聯(lián)的生物學(xué)過程時，只有蛋白質(zhì)捕獲了核糖體合成棍郎，且與癌癥的代謝過程顯示出一致的關(guān)系其障。在基底樣腫瘤中，上調(diào)的蛋白也富集了與細(xì)菌和病毒感染有關(guān)的幾種KEGG途徑涂佃，表明該侵襲性亞型中與感染有關(guān)的信號途徑被激活励翼。作者還使用功能富集得分的重要性進行層次聚類分析，發(fā)現(xiàn)HER2陽性腫瘤在補體和凝血級聯(lián)反應(yīng)中具有明顯的蛋白下調(diào)辜荠，而三陰性和基底樣腫瘤共享與tRNA生物合成汽抚、剪接體、細(xì)胞周期以及免疫疾病和感染相關(guān)的上調(diào)蛋白的富集伯病，與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）受體相互作用相關(guān)的蛋白下調(diào)造烁。
2? ??蛋白質(zhì)和mRNA豐度之間的相關(guān)性增加是疾病相關(guān)的特征
????作者檢查了蛋白質(zhì)和mRNA豐度之間的關(guān)系及其與疾病特征的關(guān)系。腫瘤中的蛋白質(zhì)和轉(zhuǎn)錄水平之間的一致性總體上高于相鄰的非癌性組織恳守，表明蛋白質(zhì)和mRNA豐度水平之間增加的相關(guān)性是疾病相關(guān)的特征考婴。此外，蛋白質(zhì)和mRNA豐度的相關(guān)性還與疾病的侵襲性掛鉤催烘。蛋白-mRNA對之間的一致性在侵襲性三陰性和基底樣腫瘤中最高沥阱，在HER2陽性腫瘤中稍低，而在Luminal A腫瘤中最低伊群。隨著未分化疾病等級的增加考杉，蛋白質(zhì)-mRNA對一致性增加，且ER陰性腫瘤的蛋白質(zhì)-mRNA對的整體一致性顯著高于ER陽性腫瘤舰始。此外崇棠，作者還發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)-mRNA相關(guān)性與疾病等級之間的相關(guān)性與腫瘤ER狀態(tài)無關(guān)，而蛋白質(zhì)-mRNA相關(guān)性與ER狀態(tài)之間的關(guān)系部分取決于疾病等級丸卷。表達水平與疾病等級相關(guān)的蛋白質(zhì)在功能上與蛋白質(zhì)代謝枕稀、剪接體和核糖體功能、免疫應(yīng)答和感染以及細(xì)胞外基質(zhì)-受體相互作用相關(guān)谜嫉。
3? ??腫瘤中的蛋白質(zhì)-mRNA對之間的高度一致性與降低的乳腺癌生存率有關(guān)
????為了揭示腫瘤中蛋白質(zhì)-mRNA一致性增加與腫瘤生物學(xué)之間的功能相關(guān)性偶惠，作者通過計算11個細(xì)胞周期基因的表達得分評估每個腫瘤的增殖水平春寿，發(fā)現(xiàn)增殖得分與蛋白質(zhì)-mRNA一致性之間存在很強的正相關(guān)性，但這種關(guān)系在相鄰的非癌性組織中不存在忽孽“蟾模基因集富集分析（GSEA）表明，細(xì)胞周期途徑中的核糖體蛋白質(zhì)和基因最高度富集兄一。生存分析表明厘线，腫瘤中蛋白質(zhì)-mRNA對之間總體一致性的提高與存活率降低顯著相關(guān)，蛋白質(zhì)-mRNA對一致性得分更高的腫瘤的風(fēng)險顯著增加出革。這些觀察結(jié)果還在TCGA以及CPTAC乳腺癌蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)集中得到了驗證造壮。蛋白質(zhì)-mRNA對之間的一致性在最富侵襲性的分子亞型中最富集，如基底樣和富含HER2，最低的是Luminal A亞型耳璧。當(dāng)進行僅限于Luminal A腫瘤（最常見的乳腺癌亞型）的分析時成箫，這些腫瘤中蛋白質(zhì)-mRNA一致性的提高定義了疾病的侵襲性，并且還與患者生存期降低顯著相關(guān)旨枯。
4? ??腫瘤中蛋白質(zhì)-mRNA相關(guān)性增加的蛋白質(zhì)和mRNA的特征
????為了獲得對可能影響蛋白質(zhì)-mRNA一致性的特征的更多了解本冲，作者還計算了腫瘤或相鄰非癌性組織之間的蛋白質(zhì)-mRNA一致性，發(fā)現(xiàn)與腫瘤高度相關(guān)的蛋白-mRNA對在與蛋白加工和腫瘤代謝相關(guān)的途徑中顯著聚集劫扒。在腫瘤和鄰近的非癌組織之間具有不同豐度的蛋白質(zhì)比所有檢測到的蛋白質(zhì)池均具有更高的平均蛋白質(zhì)-mRNA系數(shù)檬洞，而在基底樣腫瘤與相鄰的非癌組織之間表達差異顯著的蛋白質(zhì)顯示出最高的相關(guān)性。為了發(fā)現(xiàn)增加腫瘤中蛋白質(zhì)-mRNA相關(guān)性的蛋白質(zhì)和mRNA的特征沟饥，作者通過預(yù)測兩者的穩(wěn)定性將蛋白質(zhì)-mRNA對分組添怔，發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)-mRNA對之間的整體相關(guān)系數(shù)分子的穩(wěn)定性的增加而增加∠涂酰總之广料，研究發(fā)現(xiàn)增加的蛋白質(zhì)-mRNA相關(guān)性是一種疾病標(biāo)志物，其以途徑為中心幼驶，并集中在代謝相關(guān)途徑中艾杏，并受預(yù)測的mRNA穩(wěn)定性的影響。
5? ??蛋白質(zhì)組亞型及其與Myc信號傳導(dǎo)的關(guān)系
????最后橘沥，作者檢查了蛋白質(zhì)豐度譜是否可以將乳腺腫瘤分為不同的亞組。根據(jù)表達變異性最高的1000種蛋白質(zhì)進行聚類舌缤，獲得2簇。第1組富含基底樣腫瘤驾锰，第2組富含Luminal A亞型。第1組中上調(diào)的蛋白質(zhì)通常由具有Myc結(jié)合基序的編碼基因走越，表明Myc信號對乳腺癌蛋白質(zhì)組有重大影響框都，具有Myc蛋白的功能作為核糖體生物合成的調(diào)節(jié)劑和增強劑蛋白質(zhì)合成一致。通過比較兩組腫瘤是否在生存結(jié)果方面表現(xiàn)出差異口蝠，第1組腫瘤患者的生存期明顯短于第2組患者韧拒。第1組腫瘤也與增殖指數(shù)和腫瘤等級增加相關(guān)，但是與蛋白質(zhì)組定義的亞型相反鄙才，在該數(shù)據(jù)集中叫编，增殖指數(shù)和腫瘤等級都不是生存時間的重要預(yù)測指標(biāo)雏搂。
討 論
????本研究提供了對乳腺癌的全面蛋白質(zhì)組學(xué)分析歌憨，包括對與腫瘤相鄰的非癌性組織對以及具有存活隨訪的患者的分析，并生成了一個蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)資源墩衙。數(shù)據(jù)表明务嫡，mRNA豐度無法完全預(yù)測乳腺癌中的蛋白質(zhì)豐度，而在相鄰的非癌性組織中甚至更少漆改。腫瘤蛋白質(zhì)組描述的疾病途徑和亞組僅被腫瘤轉(zhuǎn)錄組部分捕獲心铃，與CPTAC乳腺癌研究的結(jié)果一致。乳腺腫瘤中蛋白質(zhì)-mRNA的一致性提高挫剑，這是一種新穎的疾病特征和預(yù)后因素去扣，與分子亞型，侵襲性和較低的患者生存率相關(guān)樊破。這是首次將蛋白-mRNA關(guān)聯(lián)性作為腫瘤研究中潛在預(yù)后因子的研究愉棱，意味著蛋白-轉(zhuǎn)錄聯(lián)合組學(xué)分析可能幫助我們揭示更多隱秘的疾病信息與特征。
