中樞神經(jīng)系統(tǒng)可塑性是長(zhǎng)時(shí)程行為改變的基礎(chǔ)鹉梨，精神活性物質(zhì)引發(fā)的信號(hào)（如多巴胺釋放）通過(guò)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因表達(dá)可以引起神經(jīng)可塑性的變化粘我，導(dǎo)致神經(jīng)元編碼信息的長(zhǎng)時(shí)程改變校翔，從而產(chǎn)生持久的成癮行為桩盲。

神經(jīng)可塑性是神經(jīng)元突觸對(duì)所接受的刺激作出的功能和結(jié)構(gòu)的適應(yīng)性應(yīng)答反應(yīng)眯勾，可分為結(jié)構(gòu)可塑性和功能可塑性吨拍。

結(jié)構(gòu)可塑性主要指神經(jīng)元結(jié)構(gòu)重塑褪猛，包括神經(jīng)元胞體大小的改變、樹(shù)突分支和樹(shù)突棘形態(tài)羹饰、數(shù)量的改變等伊滋；

功能可塑性主要體現(xiàn)在突觸傳遞功能的改變，表現(xiàn)形式主要有突觸傳遞的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（long-term potentiation队秩，LTP）和長(zhǎng)時(shí)程抑制（long-term depression笑旺，LTD），

谷氨酸及其受體是介導(dǎo)突觸功能可塑性最重要的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)馍资。

精神活性物質(zhì)誘導(dǎo)的突觸可塑性根據(jù)不同藥物筒主、不同給藥方式、不同腦區(qū)、同一腦區(qū)不同神經(jīng)元類(lèi)型乌妙、甚至同一細(xì)胞不同的樹(shù)突部位而異使兔，在特定的神經(jīng)回路有相應(yīng)的突觸重組模式。

另外藤韵，精神活性物質(zhì)誘導(dǎo)的神經(jīng)可塑性在停藥后還能維持?jǐn)?shù)個(gè)月乃至更久虐沥，從而導(dǎo)致異常的成癮行為和長(zhǎng)期戒斷后的復(fù)吸。

1.神經(jīng)元結(jié)構(gòu)可塑性

自1997年最早報(bào)道了成癮藥物誘導(dǎo)的樹(shù)突結(jié)構(gòu)可塑性之后泽艘，許多研究證實(shí)幾乎所有的精神活性物質(zhì)都能誘導(dǎo)腦內(nèi)獎(jiǎng)賞環(huán)路的結(jié)構(gòu)可塑性欲险，

但是不同類(lèi)別的精神活性物質(zhì)對(duì)神經(jīng)元形態(tài)的影響不同。

總體來(lái)說(shuō)匹涮，阿片類(lèi)物質(zhì)與精神興奮劑對(duì)結(jié)構(gòu)可塑性的影響是相反的天试。

阿片類(lèi)物質(zhì)降低NAc中等棘狀神經(jīng)元、mPFC和海馬錐體神經(jīng)元的樹(shù)突棘密度和復(fù)雜程度焕盟，使VTA多巴胺能神經(jīng)元胞體變小秋秤，但是增加OFC錐體神經(jīng)元的樹(shù)突棘密度；精神興奮劑則增加上述核團(tuán)神經(jīng)元的樹(shù)突棘密度和復(fù)雜程度脚翘。

阿片類(lèi)和精神興奮劑對(duì)神經(jīng)元形態(tài)的影響見(jiàn)表3-1和表3-2灼卢。

另外，可卡因誘導(dǎo)的結(jié)構(gòu)可塑性還具有細(xì)胞類(lèi)型特異性来农。

NAc的中等棘狀神經(jīng)元分為多巴胺D1受體陽(yáng)性和D2受體陽(yáng)性?xún)纱箢?lèi)鞋真，雖然慢性可卡因處理能誘導(dǎo)D1受體陽(yáng)性神經(jīng)元和D2受體陽(yáng)性神經(jīng)元的樹(shù)突棘密度都增加，但是D1受體陽(yáng)性的神經(jīng)元中長(zhǎng)期穩(wěn)定存在的新生樹(shù)突棘更多沃于，這可能與D1受體陽(yáng)性的神經(jīng)元中ΔFosB的長(zhǎng)期高表達(dá)有關(guān)涩咖。

然而，為何阿片類(lèi)與精神興奮劑引起的成癮行為類(lèi)似繁莹，但是對(duì)突觸可塑性的表型卻相反檩互，目前尚不清楚。

精神活性物質(zhì)誘導(dǎo)的突觸可塑性與其產(chǎn)生的成癮行為表型之間的因果關(guān)系咨演，目前的研究也存在相互矛盾之處闸昨。

另外，最近觀察到可卡因自身給藥大鼠在藥物相關(guān)線索誘發(fā)復(fù)吸時(shí)也能誘導(dǎo)NAc短暫的樹(shù)突棘形態(tài)及密度改變薄风，這種改變有何生物學(xué)意義尚不清楚饵较。

在分子機(jī)制方面，以NAc腦區(qū)研究的最多遭赂。ΔFosB循诉、NF-κB、CREB撇他、MEF2等轉(zhuǎn)錄因子在調(diào)節(jié)樹(shù)突棘形態(tài)方面發(fā)揮重要作用茄猫，它們通過(guò)介導(dǎo)與actin組裝相關(guān)的分子的轉(zhuǎn)錄而影響細(xì)胞骨架重排狈蚤，從而參與突觸結(jié)構(gòu)可塑性。

在調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的上游信號(hào)通路中划纽，BDNF及其受體介導(dǎo)的PI3K-Akt-PAK和ERK通路可能發(fā)揮關(guān)鍵作用炫惩。

另外，某些結(jié)構(gòu)重塑可能是由多巴胺D1受體介導(dǎo)的cAMP水平升高或N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate阿浓，NMDA）受體介導(dǎo)的鈣離子內(nèi)流啟動(dòng)的他嚷。

表3-1　阿片類(lèi)藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)元形態(tài)變化

神經(jīng)元 給藥方式 結(jié)構(gòu)變化

2.突觸功能可塑性

突觸功能可塑性的表現(xiàn)形式主要有LTP和LTD，這兩種形式幾乎能在大腦所有興奮性突觸表達(dá)芭毙，并隨著成癮等行為效應(yīng)而發(fā)生改變筋蓖。

VTA多巴胺能神經(jīng)元在成癮啟動(dòng)和形成中具有重要作用。

可卡因退敦、阿片類(lèi)粘咖、苯丙胺類(lèi)興奮劑、尼古丁和酒精都能誘導(dǎo)VTA多巴胺能神經(jīng)元突觸傳遞功能（通常以AMPA受體/NMDA受體興奮性突觸后電流比率來(lái)指示）增加侈百；

相反瓮下，非成癮性精神藥物氟西汀和卡馬西平則不能引起這種突觸效能改變。

然而钝域，VTA腦區(qū)的上述突觸效能改變比較短暫讽坏，即使反復(fù)給予可卡因也不會(huì)使其持續(xù)存在，提示成癮性物質(zhì)誘發(fā)的VTA腦區(qū)DA能神經(jīng)元LTP效應(yīng)可能與其介導(dǎo)成癮性物質(zhì)的獎(jiǎng)賞和成癮啟動(dòng)有關(guān)例证。

VTA興奮性突觸不僅可誘導(dǎo)出NMDA受體依賴(lài)的LTP路呜，還可誘導(dǎo)電壓門(mén)控鈣通道依賴(lài)的LTD。

可卡因能易化誘發(fā)VTA腦區(qū)LTP织咧，并引起行為敏化和條件性位置偏愛(ài)胀葱。

通過(guò)AMPA受體基因敲除小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，可卡因引起的VTA區(qū)多巴胺能神經(jīng)元的興奮性突觸傳遞可塑性笙蒙，雖不是行為敏化本身所必需的抵屿，但可能是促成藥物相關(guān)線索與藥物獎(jiǎng)賞效應(yīng)相關(guān)聯(lián)的重要神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。

成癮性物質(zhì)除了影響VTA腦區(qū)多巴胺能神經(jīng)元的興奮性突觸傳遞之外捅位，也影響抑制性突觸傳遞轧葛。

VTA的多巴胺能神經(jīng)元還存在抑制性突觸的LTP和LTD（LTPGABA、LTDGABA）绿渣。單次嗎啡處理使藥物處理2小時(shí)和24小時(shí)后的LTPGABA降低朝群，從而解除多巴胺能神經(jīng)元的抑制性調(diào)節(jié)燕耿，使其更容易響應(yīng)興奮性傳入而放電中符。

因此LTPGABA受損可能是阿片類(lèi)增強(qiáng)VTA多巴胺能神經(jīng)元活性的另一種機(jī)制。

最近還發(fā)現(xiàn)誉帅，單次嗎啡處理也能抑制藥物處理24小時(shí)后多巴胺能神經(jīng)元的LTDGABA淀散，所以嗎啡對(duì)GABA能末梢的突觸可塑性可能具有雙向調(diào)節(jié)作用右莱。

慢性藥物處理對(duì)LTPGABA和LTDGABA的影響尚不明確。

精神活性物質(zhì)在不同腦區(qū)可以誘導(dǎo)不同的突觸功能可塑性档插，例如單次給藥即可誘導(dǎo)VTA的突觸功能可塑性變化慢蜓，而對(duì)NAc只在重復(fù)給藥后才產(chǎn)生此效應(yīng)。

動(dòng)物可卡因連續(xù)被動(dòng)給藥5天郭膛，在戒斷10～14天后晨抡，NAc腦區(qū)中的中等棘狀神經(jīng)元興奮性突觸的AMPA受體/NMDA受體電流比率降低。

這種突觸效能的降低亦可出現(xiàn)在經(jīng)可卡因處理的動(dòng)物的NAc腦區(qū)则剃，在電生理學(xué)研究中表現(xiàn)為L(zhǎng)TD幅度下降并伴有AMPA受體表達(dá)下調(diào)耘柱。

長(zhǎng)時(shí)間的可卡因戒斷可引起NAc腦區(qū)無(wú)GluR2的AMPA受體增加，NAc局部注射無(wú)GluR2的AMPA受體阻斷劑能阻斷自身給藥動(dòng)物線索誘導(dǎo)的復(fù)吸行為棍现。

另外调煎，藥物引起的行為敏化依賴(lài)于NAc的LTD，阻斷NAc的LTD發(fā)生能夠預(yù)防苯丙胺誘導(dǎo)的行為敏化己肮。

這些研究提示士袄，NAc的LTD是行為可塑性的重要適應(yīng)形式，成癮性物質(zhì)使其長(zhǎng)時(shí)程受損可能是導(dǎo)致成癮行為的原因谎僻。

除了VTA和NAc娄柳，精神活性物質(zhì)也影響海馬、PFC艘绍、杏仁核等其他腦區(qū)的突觸可塑性西土。

在海馬腦區(qū)存在著NMDA受體依賴(lài)LTP（主要在海馬CA3-CA1區(qū)的Schaffer側(cè)支通路）和NMDA受體非依賴(lài)性LTP（主要在海馬纖維-CA3突觸，其產(chǎn)生主要依靠電壓門(mén)控性通道開(kāi)放鞍盗，引起鈣離子濃度增加）需了。

總體來(lái)講，嗎啡反復(fù)給藥損害海馬LTP般甲，而戒斷則能易化LTP肋乍；可卡因反復(fù)給藥易化海馬LTP。但海馬腦區(qū)這種NMDA受體依賴(lài)性LTP是否參與成癮行為的學(xué)習(xí)記憶過(guò)程尚未被完全證實(shí)敷存。

另外墓造，具有強(qiáng)迫性用藥、覓藥行為和異常高的用藥動(dòng)機(jī)的可卡因成癮大鼠mPFC內(nèi)出現(xiàn)依賴(lài)于mGluR2/3的LTD受損現(xiàn)象锚烦，而非成癮大鼠則無(wú)此現(xiàn)象觅闽，

提示mGluR2/3介導(dǎo)的LTD受損可能是藥物使用轉(zhuǎn)變?yōu)樗幬锍砂a的關(guān)鍵。

在突觸功能可塑性相關(guān)的分子機(jī)制方面涮俄，成癮狀態(tài)下興奮性突觸傳遞可發(fā)生兩種適應(yīng)性改變：

一是促進(jìn)突觸前的谷氨酸釋放蛉拙；

二是突觸后對(duì)谷氨酸的反應(yīng)性發(fā)生改變。

突觸前谷氨酸釋放的增加彻亲，如前所述主要是由于突觸前mGluR2/3的抑制性降低孕锄，其機(jī)制是由于突觸間隙外谷氨酸基礎(chǔ)水平降低所致吮廉；

突觸后對(duì)谷氨酸反應(yīng)性的改變，主要與突觸后膜NMDA受體畸肆、AMPA受體水平有關(guān)宦芦。AMPA受體與NMDA受體介導(dǎo)的興奮性突觸后電流比率（AMPA/NMDA比率）是反映興奮性突觸傳遞強(qiáng)度的指標(biāo)。

AMPA受體調(diào)節(jié)腦內(nèi)大部分興奮性突觸的傳遞轴脐，其在突觸后膜的快速遷入和遷出對(duì)LTP调卑、LTD起到很重要的觸發(fā)作用，AMPA受體的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)對(duì)正常突觸功能和病理生理情況下的突觸功能的改變都至關(guān)重要大咱。

AMPA受體GluR1亞基基因突變小鼠不能表達(dá)可卡因或應(yīng)激誘導(dǎo)的VTA腦區(qū)的LTP及條件性位置偏愛(ài)效應(yīng)令野，而反復(fù)暴露于可卡因、嗎啡徽级、酒精則可導(dǎo)致GluR1蛋白表達(dá)的增加气破。

GluR2缺失的AMPA受體可能介導(dǎo)了可卡因渴求及復(fù)吸行為。

另外餐抢，LTP的誘導(dǎo)還能增加GluR1亞基主要PKA位點(diǎn)的磷酸化现使。NMDA受體由基本亞基NR1和調(diào)節(jié)亞基NR2A-2D組成，選擇性敲除多巴胺神能經(jīng)元NR1亞基旷痕，可導(dǎo)致NMDA受體調(diào)節(jié)的興奮性突觸后電流及可卡因誘導(dǎo)的突觸可塑性不能形成碳锈。還有研究提示，NMDA受體的NR2A亞基可能是建立NMDA受體依賴(lài)性LTP所必需的欺抗，NR2B則可能主要參與LTD的建立售碳，因此，突觸后膜NR2A和NR2B的相對(duì)量可能影響可塑性的性質(zhì)绞呈；

另外贸人，NR2B亞基還能通過(guò)影響AMPA受體亞單位及其相關(guān)信號(hào)分子CaMKⅡα在突觸后膜的表達(dá)，從而參與LTP佃声。

阻斷NMDA受體艺智，可特異性地阻斷被測(cè)腦區(qū)的LTP和LTD，同時(shí)抑制嗎啡誘導(dǎo)的條件性位置偏愛(ài)效應(yīng)圾亏；拮抗NR2A或NR2B亞基的功能十拣，都可抑制可卡因單次注射24小時(shí)后誘導(dǎo)的VTA腦區(qū)神經(jīng)元AMPA/NMDA比率的增高。

此外志鹃，VTA夭问、PFC、海馬等腦區(qū)中還存在代謝型谷氨酸受體（metabolic glutamate receptors曹铃，mGluRs）依賴(lài)的LTP缰趋、LTD。mGluRs與G蛋白偶聯(lián)，通過(guò)細(xì)胞內(nèi)的多種信使系統(tǒng)介導(dǎo)慢突觸傳遞埠胖，在LTP、LTD的誘導(dǎo)和維持中起著重要的調(diào)節(jié)作用淳玩。

mGluRs可以降低LTP誘導(dǎo)的閾值直撤，增加其時(shí)間和幅度，甚至可以直接誘導(dǎo)出LTP蜕着；個(gè)別形式的LTD必須依賴(lài)于mGluRs的激活谋竖。研究發(fā)現(xiàn)，可卡因誘導(dǎo)的VTA突觸可塑性由mGluR1門(mén)控承匣，缺少mGluR1導(dǎo)致VTA區(qū)功能持續(xù)性增強(qiáng)以致NAc的突觸可塑性變化蓖乘，這可能也是可卡因長(zhǎng)期戒斷后產(chǎn)生覓藥行為的原因。

藥物成癮者mGluR1功能受損韧骗，為藥物成癮的突觸可塑性機(jī)制研究作了補(bǔ)充嘉抒。另外，PSD-95袍暴、Homer蛋白等突觸相關(guān)蛋白能夠通過(guò)幫助谷氨酸受體及與之關(guān)聯(lián)的信號(hào)蛋白在突觸處簇集而參與突觸可塑性些侍。

總之，突觸可塑性是精神活性物質(zhì)所致的細(xì)胞適應(yīng)的形式政模，精神活性物質(zhì)能夠引起獎(jiǎng)賞環(huán)路岗宣、記憶環(huán)路多個(gè)腦區(qū)的突觸結(jié)構(gòu)和功能改變，這些突觸可塑性改變究竟是產(chǎn)生成癮行為的機(jī)制淋样、還是使用藥物伴隨的變化耗式，是今后研究的重點(diǎn)。

（四）精神依賴(lài)的轉(zhuǎn)錄因子及表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)機(jī)制

精神活性物質(zhì)引起的成癮行為學(xué)改變是由神經(jīng)核團(tuán)和神經(jīng)通路調(diào)控的趁猴，而神經(jīng)核團(tuán)和神經(jīng)通路的結(jié)構(gòu)和功能又是以神經(jīng)可塑性為基礎(chǔ)的刊咳；神經(jīng)可塑性的改變則是由蛋白表達(dá)的時(shí)間、空間和量的改變決定的儡司。

因此芦缰，轉(zhuǎn)錄因子和表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)機(jī)制是藥物成癮神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制的基礎(chǔ)和最重要的組成部分。

1.與藥物成癮相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子

藥物成癮神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制研究的重點(diǎn)之一是闡明精神活性物質(zhì)是如何引起成癮的枫慷。為實(shí)現(xiàn)此研究目的让蕾，人們常把研究精神活性物質(zhì)急性作用如何轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂谐砂a特征的慢性作用作為研究的切入點(diǎn)。

大量的研究表明或听，轉(zhuǎn)錄因子（transcription factors）在其中可能起到非常重要的作用探孝。

CREB是受cAMP和Ca2+調(diào)節(jié)的一種轉(zhuǎn)錄因子，也是學(xué)習(xí)記憶中研究最多的轉(zhuǎn)錄因子之一誉裆。

可卡因顿颅、苯丙胺類(lèi)興奮劑和阿片類(lèi)藥物反復(fù)使用均可使NAc、dStr足丢、PFC粱腻、杏仁核等核團(tuán)CREB表達(dá)上調(diào)庇配、活性增強(qiáng)，并能持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間绍些。

在NAc腦區(qū)內(nèi)捞慌，CREB活性升高對(duì)精神依賴(lài)來(lái)說(shuō)是一種負(fù)反饋機(jī)制，與獎(jiǎng)賞耐受和戒斷期的負(fù)性情緒狀態(tài)表達(dá)相關(guān)柬批。

這些因素促進(jìn)了自身給藥行為的形成和維持啸澡，與復(fù)吸關(guān)系密切。

多巴胺能提高CREB活性氮帐。中樞興奮劑（可卡因和甲基苯丙胺等）和阿片類(lèi)藥物通過(guò)上調(diào)細(xì)胞外多巴胺濃度而長(zhǎng)期激活D1受體嗅虏，上調(diào)靶神經(jīng)元內(nèi)cAMP濃度、激活PKA上沐，使CREB磷酸化而增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄活性皮服。

但是并非所有的成癮性物質(zhì)都能誘導(dǎo)NAc內(nèi)CREB活化。酒精参咙、尼古丁常降低NAc內(nèi)CREB的活性冰更。CREB介導(dǎo)的獎(jiǎng)賞耐受與其誘導(dǎo)NAc內(nèi)強(qiáng)腓肽過(guò)度表達(dá)有關(guān)。

高表達(dá)的強(qiáng)腓肽通過(guò)激活VTA多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞膜上的κ阿片受體而抑制VTA至NAc的多巴胺能神經(jīng)傳遞昂勒，減弱獎(jiǎng)賞效應(yīng)蜀细。

另外，CREB活性與NAc中等棘狀神經(jīng)元功能活動(dòng)直接相關(guān)戈盈，過(guò)表達(dá)CREB增加中等棘狀神經(jīng)元的興奮性奠衔。

因此，CREB可能通過(guò)上調(diào)中等棘狀神經(jīng)元的興奮性而對(duì)可卡因誘導(dǎo)的行為敏化起“剎車(chē)”的作用塘娶。

CREB的下游靶分子還包括一些離子通道和谷氨酸受體亞基归斤，通過(guò)這些靶分子調(diào)節(jié)NAc神經(jīng)元興奮性和突觸可塑性。

中樞興奮劑和阿片類(lèi)也能激活PFC刁岸、dStr脏里、杏仁核等腦區(qū)的CREB，但是這些腦區(qū)CREB的下游靶基因及其產(chǎn)生的行為反應(yīng)還不十分清楚虹曙。

ΔFosB是FosB基因的短截產(chǎn)物迫横。急性給予精神活性物質(zhì)能快速而短暫地升高NAc和dStr內(nèi)c-Fos及Fos家族其他成員的表達(dá)水平，8～12小時(shí)內(nèi)恢復(fù)至正常酝碳，推測(cè)這些Fos蛋白被短時(shí)矾踱、迅速的誘導(dǎo)表達(dá)，可能與急性藥物暴露對(duì)突觸功能的改變有關(guān)疏哗。

而長(zhǎng)期使用成癮性物質(zhì)則引起NAc和dStr內(nèi)ΔFosB表達(dá)的持續(xù)升高呛讲，并且停藥數(shù)周仍能維持這種高表達(dá)。

幾乎所有的成癮性物質(zhì)（如可卡因、苯丙胺類(lèi)興奮劑贝搁、阿片類(lèi)物質(zhì)吗氏、酒精和尼古丁）均能引起NAc內(nèi)ΔFosB的持續(xù)高表達(dá)雷逆，并且選擇性表達(dá)于D1受體陽(yáng)性的中等棘狀神經(jīng)元中弦讽；而且在成癮患者腦內(nèi)也觀察到這種現(xiàn)象。

大量證據(jù)顯示关面，D1受體陽(yáng)性神經(jīng)元中ΔFosB的誘導(dǎo)表達(dá)增加了這些神經(jīng)元對(duì)可卡因和嗎啡獎(jiǎng)賞效應(yīng)及運(yùn)動(dòng)活動(dòng)的敏化坦袍，也增加了可卡因自身給藥行為及用藥動(dòng)機(jī)十厢，提示ΔFosB與藥物的敏化效應(yīng)密切相關(guān)等太。

由于ΔFosB較為穩(wěn)定，在停藥數(shù)周甚至數(shù)個(gè)月后都可驅(qū)動(dòng)這種行為改變蛮放，被認(rèn)為可能是啟動(dòng)與維持成癮狀態(tài)的分子開(kāi)關(guān)缩抡。

目前，ΔFosB的多種下游靶分子已被鑒定出來(lái)包颁，其中強(qiáng)啡肽也是ΔFosB的下游靶分子之一瞻想，CREB誘導(dǎo)強(qiáng)啡肽表達(dá)升高，而ΔFosB則抑制強(qiáng)啡肽的表達(dá)娩嚼。

另外蘑险，ΔFosB的靶分子還包括一些與突觸可塑性密切相關(guān)的分子，如突觸結(jié)合蛋白岳悟、微管相關(guān)蛋白佃迄、激活調(diào)節(jié)的細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白、actin相關(guān)蛋白贵少、細(xì)胞周期素依賴(lài)性激酶5呵俏、驅(qū)動(dòng)蛋白等，因此滔灶，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為ΔFosB可能參與調(diào)控NAc內(nèi)的中等棘狀神經(jīng)元的樹(shù)突棘形態(tài)改變普碎。

此外，表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)機(jī)制中的重要分子組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶G9a等也是ΔFosB的重要下游靶基因录平。通過(guò)此調(diào)控機(jī)制麻车，ΔFosB能引起更為持久的染色質(zhì)重塑。

CREB和ΔFosB對(duì)藥物成癮的調(diào)節(jié)作用顯示不同的時(shí)間特征斗这。

以前有研究顯示绪氛，給予可卡因5天后NAc內(nèi)差異表達(dá)的基因中有19種受CREB的調(diào)控、8種受ΔFosB的調(diào)控涝影，而給藥4周后差異表達(dá)的基因中只有5種受CREB的調(diào)控枣察、22種受ΔFosB的調(diào)控，提示在較短時(shí)間的藥物處理中CREB扮演重要角色，而較長(zhǎng)時(shí)間的藥物處理后ΔFosB逐漸占主導(dǎo)地位序目。

另外臂痕，停藥數(shù)天后CREB的激活狀態(tài)消退，而ΔFosB的高表達(dá)能持續(xù)數(shù)周猿涨，這可能是戒斷不同階段表現(xiàn)不同行為效應(yīng)的分子基礎(chǔ)握童，例如戒斷早期以負(fù)性情感癥狀和藥物敏感性降低為主，而戒斷較長(zhǎng)時(shí)間后以藥物獎(jiǎng)賞和動(dòng)機(jī)敏化效應(yīng)為主叛赚。

近年來(lái)還發(fā)現(xiàn)其他轉(zhuǎn)錄因子在藥物成癮中可能也發(fā)揮著重要作用澡绩。

NF-κB是一種被多種刺激快速激活的轉(zhuǎn)錄因子，以前研究主要集中在免疫應(yīng)答和炎癥方面俺附，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)它也與突觸可塑性和學(xué)習(xí)記憶相關(guān)肥卡。

慢性給予可卡因能誘導(dǎo)NAc內(nèi)的中等棘狀神經(jīng)元NF-κB表達(dá)水平升高，同時(shí)伴隨該神經(jīng)元的樹(shù)突棘密度增加和對(duì)可卡因獎(jiǎng)賞效應(yīng)的敏化事镣。

可卡因誘導(dǎo)的NF-κB的表達(dá)由ΔFosB介導(dǎo)步鉴，體現(xiàn)了藥物作用導(dǎo)致的復(fù)雜的轉(zhuǎn)錄因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)。最近在應(yīng)激和抑郁癥的模型上也發(fā)現(xiàn)NAc內(nèi)中等棘狀神經(jīng)元NF-κB表達(dá)上調(diào)璃哟，誘導(dǎo)中等棘狀神經(jīng)元樹(shù)突棘密度增加氛琢。

這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于理解抑郁癥與藥物成癮共病的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制可能有重要的提示。

NAc內(nèi)的中等棘狀神經(jīng)元也表達(dá)多種形式的肌細(xì)胞特異性增強(qiáng)子因子2（myocyte-specific enhancer factor 2随闪，MEF2）蛋白阳似，它們形成同源或異源二聚體，通過(guò)與其他因子結(jié)合而激活或抑制基因轉(zhuǎn)錄铐伴。

MEF2調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的方式取決于其結(jié)合的是共激活因子（如p300蛋白）還是共抑制因子（如Ⅱ型組蛋白去乙醮樽啵化酶）。

研究發(fā)現(xiàn)盛杰，慢性可卡因處理通過(guò)抑制NAc內(nèi)MEF2活性而增加了中等棘狀神經(jīng)元的樹(shù)突棘密度挽荡，可卡因抑制MEF2活性是通過(guò)D1受體-cAMP依賴(lài)的神經(jīng)鈣蛋白和細(xì)胞周期素依賴(lài)性激酶5（ΔFosB的下游靶基因）實(shí)現(xiàn)的；

而MEF2活性降低則抑制了可卡因的行為敏化效應(yīng)即供。

究提示MEF2可能是可卡因誘導(dǎo)的突觸結(jié)構(gòu)可塑性和行為可塑性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子定拟，MEF2活性的降低及中等棘狀神經(jīng)元樹(shù)突棘密度的增加可能作為一種代償性機(jī)制抑制可卡因成癮。

但是逗嫡，前述研究有提示ΔFosB及NF-κB介導(dǎo)的中等棘狀神經(jīng)元樹(shù)突棘密度增加可能是可卡因誘導(dǎo)敏化的基礎(chǔ)青自。

我們認(rèn)為，NAc中等棘狀神經(jīng)元樹(shù)突棘密度增加究竟是促進(jìn)成癮還是降低成癮驱证，可能取決于藥物處理的時(shí)間延窜、觀察的是何種行為反應(yīng)、密度增加的樹(shù)突棘是何種形態(tài)以及形成的是何種類(lèi)型的突觸連接等因素抹锄。如何理解這些看似矛盾的現(xiàn)象逆瑞，仍需要大量的研究荠藤。

雖然發(fā)現(xiàn)了多種與藥物成癮相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，但是沒(méi)有一種分子的改變能像成癮行為那樣持久获高，因此腦內(nèi)一定存在著更為穩(wěn)定的受轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控的持久性改變哈肖。

推測(cè)一種可能性是轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)的改變雖然持續(xù)時(shí)間不夠長(zhǎng)，但由其引起的神經(jīng)元可塑性改變可能更穩(wěn)定念秧、更持久淤井；另一種可能是轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)的改變啟動(dòng)了可長(zhǎng)期存在的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)重塑，引起基因表達(dá)和突觸結(jié)構(gòu)發(fā)生更持久的改變摊趾。

2.表觀遺傳調(diào)節(jié)

表觀遺傳是在不改變DNA序列的前提下币狠，通過(guò)其他生化過(guò)程使機(jī)體內(nèi)某些基因表達(dá)發(fā)生可遺傳的改變，表觀遺傳調(diào)節(jié)機(jī)制主要包括組蛋白修飾砾层、DNA甲基化漩绵、非編碼RNA調(diào)控等，導(dǎo)致染色質(zhì)重塑梢为。

表觀遺傳修飾極其穩(wěn)定渐行，可能是成癮行為長(zhǎng)期存在的分子基礎(chǔ)之一

以DNA甲基化轰坊、組蛋白修飾铸董、microRNA調(diào)控為代表的表觀遺傳機(jī)制是精神活性物質(zhì)誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性和成癮行為的重要調(diào)節(jié)方式，但是對(duì)其調(diào)節(jié)機(jī)制的認(rèn)識(shí)還很少肴沫。

　總結(jié)

通過(guò)幾十年來(lái)藥物成癮機(jī)制的研究粟害，目前對(duì)藥物成癮神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制的認(rèn)識(shí)可以總結(jié)如下。

1.藥物成癮的根本原因是在機(jī)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在固有的趨利避害辨別系統(tǒng)颤芬，精神活性物質(zhì)模擬了有利于機(jī)體個(gè)體生存和種族延續(xù)的刺激悲幅，引起機(jī)體成癮。

2.藥物成癮的本質(zhì)是代償性適應(yīng)站蝠。此代償性適應(yīng)涉及不同腦區(qū)汰具、核團(tuán)、神經(jīng)環(huán)路菱魔、神經(jīng)遞質(zhì)留荔、細(xì)胞、分子澜倦。

3.藥物成癮的形成經(jīng)歷了從偶然用藥到規(guī)律性用藥聚蝶、最后發(fā)展為強(qiáng)迫性用藥的過(guò)程，強(qiáng)迫性藻治、不可控制用藥和強(qiáng)迫性覓藥是藥物成癮的核心特征碘勉。

各種精神活性物質(zhì)雖然初始作用靶點(diǎn)不同，但都能夠?qū)е翹Ac細(xì)胞外多巴胺水平的升高桩卵、激活VTA-NAc獎(jiǎng)賞環(huán)路验靡，這是成癮啟動(dòng)的共同通路倍宾。

隨著用藥劑量增大和時(shí)間延長(zhǎng)，藥物的作用逐漸擴(kuò)展到學(xué)習(xí)記憶環(huán)路胜嗓、PFC等其他系統(tǒng)凿宾，在獎(jiǎng)賞耐受的同時(shí)，產(chǎn)生動(dòng)機(jī)敏化兼蕊、對(duì)藥物相關(guān)刺激的異常學(xué)習(xí)記憶以及腦高級(jí)認(rèn)知功能障礙等初厚，最終導(dǎo)致典型的成癮行為。

4.在成癮過(guò)程中孙技，多巴胺系統(tǒng)在成癮的啟動(dòng)中發(fā)揮重要作用产禾，

而谷氨酸系統(tǒng)由于其介導(dǎo)長(zhǎng)時(shí)程記憶可能在成癮的維持和復(fù)吸中占主導(dǎo)地位，

內(nèi)源性阿片肽牵啦、GABA亚情、5-羥色胺、內(nèi)源性大麻素等神經(jīng)遞質(zhì)也具有重要的調(diào)節(jié)作用哈雏。各種神經(jīng)遞質(zhì)參與藥物成癮的作用如彩圖3-5所示楞件。

? 3-5　藥物成癮的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)

此外，戒斷并非用藥的逆轉(zhuǎn)裳瘪，可能產(chǎn)生新的變化土浸，但是我們對(duì)此了解甚少。在精神活性物質(zhì)的急性作用如何轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂谐砂a特征的慢性作用中彭羹，轉(zhuǎn)錄因子黄伊、表觀遺傳調(diào)節(jié)以及神經(jīng)可塑性可能是其中的橋梁。

5.經(jīng)過(guò)幾十年的努力派殷，我們對(duì)規(guī)律性用藥的機(jī)制有了比較深入的認(rèn)識(shí)还最，但是對(duì)強(qiáng)迫性用藥的機(jī)制還不清楚；

已有研究提示強(qiáng)迫性用藥與規(guī)律性用藥的機(jī)制不完全相同毡惜，因此對(duì)于成癮不同階段的干預(yù)可能也應(yīng)采取不同的手段拓轻。

研究規(guī)律性用藥是如何轉(zhuǎn)換為強(qiáng)迫性用藥，以及在這兩種不同用藥經(jīng)歷下戒斷及復(fù)吸的機(jī)制有何異同经伙，將能夠更準(zhǔn)確地理解藥物成癮的機(jī)制扶叉，也是研究有效的干預(yù)措施的基礎(chǔ)。