氧氣約占地球大氣的五分之一。氧氣對動(dòng)物生命至關(guān)重要

：幾乎所有動(dòng)物細(xì)胞中的線粒體都會(huì)利用氧氣，將食物轉(zhuǎn)化為有用的能量获高。奧托·沃伯格（Otto Warburg）是1931年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的獲得者彭则，他揭示了這種轉(zhuǎn)換是一種酶促過程硕舆。

在進(jìn)化過程中，發(fā)展出了為確保組織和細(xì)胞有足夠的氧氣供應(yīng)的機(jī)制。頸動(dòng)脈體與頸兩側(cè)的大血管相鄰，它含有特殊的細(xì)胞來感知血液中的氧含量码党。1938年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予Corneille Heymans斥黑，以表彰其發(fā)現(xiàn)通過頸動(dòng)脈體的血氧感應(yīng)是如何通過與大腦直接交流來控制呼吸頻率的揖盘。

除了頸動(dòng)脈體控快速適應(yīng)低氧水平（缺氧）外，還有其他基本的生理適應(yīng)锌奴。缺氧的一個(gè)關(guān)鍵生理反應(yīng)是促紅細(xì)胞生成素（EPO）水平的升高兽狭，促紅細(xì)胞生成素會(huì)增加紅細(xì)胞的生成。激素控制紅細(xì)胞生成的重要性在20世紀(jì)初就已為人所知，但這一過程本身是如何被氧氣控制的仍是一個(gè)謎椭符。

過去拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)一直被譽(yù)為諾貝爾獎(jiǎng)的熱身荔燎。關(guān)于細(xì)胞感受氧氣的研究耻姥，屬于人類認(rèn)識(shí)自身生理現(xiàn)象的重要知識(shí)销钝，即使獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)生理學(xué)獎(jiǎng)也實(shí)至名歸。

上世紀(jì)90年代琐簇，William G. Kaelin Jr. 和Gregg L. Semenza革命性地發(fā)現(xiàn)讓人們理解了細(xì)胞在分子水平上感受氧氣的基本原理蒸健，他們主要是通過對低氧誘導(dǎo)因子hif水平調(diào)節(jié)機(jī)制的深入研究。在低氧條件下婉商，許多細(xì)胞內(nèi)hif水平增加似忧，Hif是低氧相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄因子，能促進(jìn)各種應(yīng)對低氧的基因表達(dá)丈秩，在腫瘤發(fā)生盯捌、血管增殖、無氧代謝等細(xì)胞基本代謝調(diào)節(jié)中的核心事件蘑秽。hif在細(xì)胞內(nèi)被泛素化后經(jīng)過蛋白酶水解饺著，hif泛素化的條件是需要脯氨酸羥化，脯氨酸羥化需要脯氨酸羥化酶肠牲，羥化本質(zhì)上是氧化幼衰，脯氨酸羥化酶需要氧氣作為底物，缺乏氧氣脯氨酸羥化酶就無法發(fā)揮作用缀雳，導(dǎo)致hif泛素化水解的失效渡嚣，結(jié)果是這種蛋白在細(xì)胞內(nèi)積聚。這些研究證明肥印，脯氨酸羥化酶就是細(xì)胞內(nèi)氧氣的感受器识椰。這種讓人們對生命現(xiàn)象，尤其是對生物感受氧的分子機(jī)制的知識(shí)深碱，絕對屬于世紀(jì)貢獻(xiàn)腹鹉，早晚可以獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)生理學(xué)獎(jiǎng)，讓我們拭目以待莹痢。

幾年前曾經(jīng)與哈佛大學(xué)Gregg Semenza的一個(gè)學(xué)生有過交流种蘸，談到氧氣感受器是羥化酶，他曾經(jīng)在一次內(nèi)部交流中提出竞膳，幾乎所有的蛋白質(zhì)修飾方式都存在可逆過程航瞭，例如磷酸化和去磷酸化，泛素化和去泛素化坦辟，乙蹩睿化去乙酰化锉走，硝基化和去硝基化滨彻，那么為什么羥基化沒有對應(yīng)的去羥基化藕届？我們談到氫氣的生物學(xué)效應(yīng)，甚至展望氫氣或許是去羥基化的分子亭饵。雖然我感覺似乎不是休偶，但是我一直覺得氫氣在生物體系內(nèi)屬于對抗氧氣，氧氣感受器或許能通過某種方式感受到氫氣這種氣體的存在辜羊，甚至氫氣能作為低氧的模擬分子踏兜。

2016年度的“拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”授予三位在人及大多數(shù)動(dòng)物細(xì)胞感知適應(yīng)氧分壓變化機(jī)制方面做出杰出貢獻(xiàn)的醫(yī)學(xué)研究者。他們分別是來自哈佛醫(yī)學(xué)院丹娜法伯癌癥研究所William G. Kaelin八秃、英國牛津大學(xué)和弗朗西斯·克里克研究所Peter J. Ratcliffe和約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Gregg Semenza碱妆。WilliamKaelin:我在巴黎參加一個(gè)會(huì)議，會(huì)議上Patrick Maxwell的論文海報(bào)吸引了我昔驱，這是Peter的一個(gè)學(xué)生疹尾，學(xué)生告訴我Peter剛發(fā)現(xiàn)HIF失控性改變和腎癌細(xì)胞VHL基因突變的作用，這些研究結(jié)果正準(zhǔn)備投稿骤肛，如果希望詳細(xì)了解這些研究纳本，克聯(lián)系他導(dǎo)師Peter Ratcliffe。于是我當(dāng)年開始與Peter通信萌衬。Peter饮醇，是不是這樣?

PeterRatcliffe: 太對了，Bill秕豫。當(dāng)時(shí)Patrick是腎內(nèi)科住院醫(yī)師朴艰，同期還有Chris Pugh等。他們參加我的實(shí)驗(yàn)室工作混移，做出了重要貢獻(xiàn)祠墅。但是研究取得了進(jìn)展，但是并沒有投稿歌径。

WilliamKaelin：Patrick和我認(rèn)為毁嗦，下一個(gè)問題應(yīng)該是VHL和HIF相互關(guān)系如何收到氧氣的調(diào)節(jié)，他說我應(yīng)該和Peter討論這個(gè)問題回铛。我想應(yīng)該是在2000年底才聯(lián)系上他狗准。交流和可能是2001年《科學(xué)》論文投稿階段。

PeterRatcliffe:是的茵肃，我們知道有共同興趣腔长，但是一直到投稿《科學(xué)》時(shí)才發(fā)現(xiàn)我們的興趣如此接近。一個(gè)受人尊敬的同行也拿出與自己實(shí)驗(yàn)室相同的結(jié)果是讓人安心的事验残。

JoaoMonteiro: Peter捞附，你是如何研究氧感受問題的？

PeterRatcliffe：這是一個(gè)漫長痛苦的過程。我從氧感受器角度切入鸟召，這對我來說從一開始就比較吃力胆绊。我是腎內(nèi)科醫(yī)生，希望了解休克為什么更容易造成腎臟損傷欧募。臨床上經(jīng)逞棺矗看到低血壓患者腎損傷，人們認(rèn)為這可能與腎臟不同尋常的逆流循環(huán)有關(guān)槽片，這種特殊循環(huán)導(dǎo)致腎中心組織氧張力非常低何缓，這種現(xiàn)象的機(jī)理至今仍然不清楚肢础。從這種研究中还栓，我對在低氧分壓而不是血流量降低導(dǎo)致腎臟促紅細(xì)胞生成素合成增加的現(xiàn)象產(chǎn)生了興趣。我猜想這種現(xiàn)象與循環(huán)有關(guān)系传轰，但是我們沒有找到答案剩盒。另外一個(gè)問題是直接研究氧感受過程本身。我們認(rèn)為腎臟在氧氣感受方面具有獨(dú)特性慨蛙。這就是我進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域的過程辽聊，顯然不是直接進(jìn)入。這個(gè)過程發(fā)生在1980年代期贫。

JoaoMonteiro:什么時(shí)候才意思到氧感受是通過HIF通路實(shí)現(xiàn)跟匆，而且發(fā)現(xiàn)這是氧感受的核心，并發(fā)現(xiàn)這種過程在多種系統(tǒng)多種細(xì)胞類型都存在通砍。

PeterRatcliffe：當(dāng)時(shí)大家認(rèn)為玛臂，氧感受是特殊組織細(xì)胞的特殊能力，我們開始選擇使用肝癌細(xì)胞封孙，因?yàn)檫@些細(xì)胞對氧分壓敏感迹冤，我希望建立一套氧感受過程的研究系統(tǒng)。

因?yàn)橛羞@強(qiáng)烈的偏見虎忌，認(rèn)為氧感受器并不普遍泡徙，所以我們后來選擇SV40 轉(zhuǎn)化的非洲綠猴腎細(xì)胞（Cos細(xì)胞），因?yàn)檫@種細(xì)胞不表達(dá)紅細(xì)胞生成素膜蠢，所以猜測這個(gè)細(xì)胞不能探測氧氣濃度堪藐。選擇這種細(xì)胞是因?yàn)檫@一個(gè)比較好的表達(dá)克隆細(xì)胞，這樣可以根據(jù)需要表達(dá)目標(biāo)報(bào)告基因挑围。讓我們奇怪的是礁竞，這種細(xì)胞也具有氧氣感受能力。剛開始對這個(gè)意外結(jié)果很生氣贪惹，因?yàn)檫@是一個(gè)系列研究計(jì)劃苏章，這樣的結(jié)果顯然無法繼續(xù)開展實(shí)驗(yàn)。不過經(jīng)過反復(fù)驗(yàn)證和思考，我們意識(shí)到這背后隱藏這深刻的道理枫绅。

WilliamKaelin：我想對這個(gè)補(bǔ)充兩點(diǎn)泉孩，我相信Peter會(huì)同意我的觀點(diǎn)。一是我試著鼓勵(lì)學(xué)生一定重視異常實(shí)驗(yàn)結(jié)果并淋。二是我曾聽到一位諾貝爾獎(jiǎng)獲得者說寓搬，相當(dāng)數(shù)量的偉大科學(xué)發(fā)現(xiàn)可能都被扔到廢紙簍里，因?yàn)檫@些發(fā)現(xiàn)不符合傳統(tǒng)的偏見县耽。發(fā)現(xiàn)不符合偏見的研究結(jié)果往往容易被忽略或丟棄句喷。回顧歷史你才意識(shí)到這種被丟棄的觀察是多么重要兔毙，所以我認(rèn)為Peter剛才所描述的這一段就是一個(gè)偉大的發(fā)現(xiàn)唾琼。

PeterRatcliffe：這確實(shí)是我經(jīng)歷過的，我很同意澎剥。我實(shí)驗(yàn)室的大多數(shù)重要結(jié)果開始都讓我惱火锡溯。

WilliamKaelin：我的一種說法這可能過于簡化，我認(rèn)為工程師往往渴望預(yù)期結(jié)果哑姚，科學(xué)家則過于希望意外結(jié)果祭饭。

JoaoMonteiro:你們兩位是醫(yī)生科學(xué)家，你們認(rèn)為這種背景是不是對做科學(xué)有一定影響叙量。醫(yī)生的身份對提出問題的類型和解決問題的套路會(huì)有什么影響倡蝙。

PeterRatcliffe：這種身份讓我更強(qiáng)大。35歲我才開始這個(gè)研究項(xiàng)目绞佩。作為醫(yī)生寺鸥，你面對未知有更多自信。需要尋找?guī)椭鷷r(shí)征炼，我總不會(huì)羞于打電話尋求建議析既，直到獲得需要的建議。其中一些建議來自高氣壓臨床醫(yī)學(xué)谆奥。有一些問題臨床醫(yī)生必需現(xiàn)場解決眼坏，你必需做出決定。

但臨床和科研工作有一個(gè)重要區(qū)別酸些。臨床工作時(shí)宰译，如果你不知道怎么做，就什么都不能做魄懂。在實(shí)驗(yàn)室沿侈，如果你不知道該做什么，就做點(diǎn)什么市栗。（臨床不能隨便嘗試缀拭，實(shí)驗(yàn)室鼓勵(lì)各種嘗試）咳短。臨床上你只需要等待更多分析數(shù)據(jù)。實(shí)驗(yàn)室則不需要這樣蛛淋。

WilliamKaelin：我先回答如何從事氧感受研究的問題咙好，當(dāng)我很年輕時(shí)，我就計(jì)劃成為一個(gè)臨床醫(yī)生褐荷。約翰霍普金斯醫(yī)院的住院總醫(yī)生時(shí)勾效，住院總比較偏愛罕見的VHL綜合征，這能提高自己權(quán)威性叛甫，因?yàn)榭梢蕴釂枌?shí)習(xí)生關(guān)于這個(gè)疾病的有關(guān)問題层宫。臨床醫(yī)生也傾向于記住各種癥狀，以及造成這些癥狀的可能原因其监。Hippel-Lindau基因被克隆時(shí)萌腿，我知道某些腎癌與該基因有關(guān)，也知道那些腫瘤有非常豐富的血管棠赛。因此我希望研究VHL將能幫助我們理解這種腎癌哮奇。至少可幫助我們理解血管生成的一些道理。

VHL腫瘤的另一個(gè)鮮為人知的事實(shí)是睛约，患者體內(nèi)偶爾產(chǎn)生過多的紅細(xì)胞。血管生成和紅細(xì)胞生成的共同點(diǎn)都可由缺氧誘導(dǎo)哲身。在我看來辩涝，VHL病表現(xiàn)得好像讓身體不斷以為缺氧并發(fā)出求救信號(hào)，這種信號(hào)通常是真正缺氧的信號(hào)勘天。如果弄清楚這個(gè)道理怔揩，就可以幫助人們理解氧的感受方式。

JoaoMonteiro:你們認(rèn)為脯丝，氧感受領(lǐng)域的未來會(huì)如何發(fā)展商膊，現(xiàn)在有哪些問題讓你們?nèi)匀恢浴?/p>

WilliamKaelin：我們對通過調(diào)節(jié)低氧誘導(dǎo)因子通路的疾病治療藥物繼續(xù)有興趣。通過干預(yù)HIF治療貧血的藥物已經(jīng)進(jìn)入三期試驗(yàn)宠进。我認(rèn)為晕拆，調(diào)節(jié)HIF通路對心臟病和中風(fēng)等疾病的治療也具有價(jià)值。這種情況需要提高高低氧誘導(dǎo)因子的作用材蹬。相反实幕，對于癌癥則需要抑制低氧誘導(dǎo)因子的作用。這些方面都非常值得深入探索堤器。

從更基本層面上昆庇，也有不少值得研究的課題，例如尋找其他與羥化酶或HIF功能類似的氧氣敏感酶和蛋白分子闸溃，VHL除了調(diào)節(jié)低氧誘導(dǎo)因子外整吆，可能存在更多功能拱撵。

PeterRatcliffe：也有類似的想法，但有一些不同表蝙。我們現(xiàn)在與化學(xué)家Chris Schofield合作裕膀，他主要是設(shè)計(jì)抑制劑。我們的興趣是不同抑制劑可能具有不同的藥物作用勇哗，某些抑制劑可能具有商業(yè)投入價(jià)值昼扛。關(guān)于貧血的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果不錯(cuò)，看起來很有前途欲诺。我們希望這方面有更多藥物抄谐，更多醫(yī)學(xué)研究弄清楚作用機(jī)理。關(guān)于缺血和供血不足的治療藥物也會(huì)成為一個(gè)很有前景的方向扰法。

我們也對其他羥化酶和調(diào)節(jié)方式有興趣蛹含。關(guān)于HIF通路和癌癥的關(guān)系值得討論。我個(gè)人認(rèn)為HIF有促進(jìn)腫瘤塞颁，也有對抗腫瘤的效應(yīng)浦箱。

WilliamKaelin：有相當(dāng)多綜述論文論述低氧誘導(dǎo)因子促進(jìn)腫瘤的生長，我們應(yīng)該發(fā)展低氧誘導(dǎo)因子抑制劑用于癌癥治療祠锣，因?yàn)榈脱跽T導(dǎo)因子過度增加往往與預(yù)后不良相關(guān)酷窥，這可能是因?yàn)榍致孕阅[瘤生長速度超過血液供應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞缺氧誘導(dǎo)低氧誘導(dǎo)因子伴网。低氧誘導(dǎo)因子也激活參與腫瘤的生長基因蓬推。

癌癥和HIF的關(guān)系比較復(fù)雜，有的促進(jìn)澡腾，有的抑制沸伏，因此必需對具體癌癥的作用進(jìn)行具體研究。

2019 年 10 月 7 日动分，北京時(shí)間 17 時(shí) 30 分許毅糟，10月7日傍晚，瑞典卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院在斯德哥爾摩宣布澜公，將2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予Kaelin姆另， Ratcliffe， Semenza玛瘸，以表彰他們革命性地發(fā)現(xiàn)讓人們理解了細(xì)胞在分子水平上感受氧氣的基本原理蜕青，他們主要是通過對低氧誘導(dǎo)因子hif水平調(diào)節(jié)機(jī)制的深入研究

小威廉·G·凱林（William G。 Kaelin Jr糊渊。）

小威廉·喬治·凱林是美國癌癥學(xué)家右核、哈佛醫(yī)學(xué)院教授。他 1957 年出生于美國紐約渺绒，1979 年獲杜克大學(xué)化學(xué)學(xué)士學(xué)位贺喝，1982 獲得杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)博士學(xué)位菱鸥。1998 年，凱林成為霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員躏鱼。目前氮采，凱林是哈佛醫(yī)學(xué)院丹納-法伯研究所基礎(chǔ)科學(xué)部副主任、布萊根婦女醫(yī)院高級(jí)內(nèi)科醫(yī)師染苛。

凱林的工作為理解與癌癥發(fā)生有關(guān)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)做出了貢獻(xiàn)鹊漠。他的團(tuán)隊(duì)的研究對象包括視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、 希佩爾-林道綜合征（von Hippel-Lindau茶行，簡稱 VHL）躯概，抑癌基因 RB-1 以及 p53 等。希佩爾-林道綜合征是因位于3號(hào)染色體短臂（3P25-26）的VHL抑癌基因突變所致畔师。凱林發(fā)現(xiàn)娶靡， VHL 蛋白通過參與缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）的標(biāo)記而抑制它：如果氧氣不足，則 HIF 的羥基化程度降低看锉，因此無法正常被 VHL 蛋白標(biāo)記姿锭，從而啟動(dòng)血管的生長。

2010 年伯铣，凱林當(dāng)選美國國家科學(xué)院院士呻此，并獲蓋爾德納國際獎(jiǎng)；2016 年凱林獲拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)懂傀。

目前趾诗，凱林的研究興趣聚焦在于理解抑癌基因的突變對腫瘤發(fā)生的影響，即為什么影響腫瘤抑制基因的突變會(huì)導(dǎo)致癌癥蹬蚁。凱林希望自己的工作可以為基于特定腫瘤抑制蛋白的生化功能的新抗癌療法奠定基礎(chǔ)。

彼得·J·拉特克利夫爵士（Sir Peter J郑兴。 Ratcliffe）

彼得·J·拉特克利夫先后求學(xué)于劍橋大學(xué)和圣巴多羅買醫(yī)院（St Bartholomew‘s Hospital）犀斋，后來在牛津大學(xué)研究腎循環(huán)生理學(xué)。隨后他開始研究造血生長因子——促紅細(xì)胞生成素情连，這種物質(zhì)由腎臟產(chǎn)生叽粹，是對血氧水平下降的響應(yīng)機(jī)制。1990年却舀，作為惠康基金會(huì)高級(jí)研究員虫几，他在牛津大學(xué)韋瑟羅爾分子醫(yī)學(xué)研究所（Weatherall Institute of Molecular Medicine）成立了缺氧生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（Hypoxia Biology laboratory）。

這項(xiàng)研究工作開啟了對氧氣感知過程的發(fā)現(xiàn)挽拔，這一過程不僅決定了腎臟和肝臟如何調(diào)控促紅細(xì)胞生成素水平辆脸，更是存在于幾乎所有的動(dòng)物細(xì)胞中；無論細(xì)胞是否產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素螃诅，這一過程都在其中主導(dǎo)了眾多細(xì)胞和系統(tǒng)過程啡氢，對缺氧作出響應(yīng)状囱。

拉特克利夫于2002年入選英國皇家學(xué)會(huì)和英國醫(yī)學(xué)科學(xué)院。他也是歐洲分子生物學(xué)組織（EMBO）成員和美國藝術(shù)與科學(xué)學(xué)院（AAAS）外籍榮譽(yù)成員倘是。他對氧氣感知的研究工作已經(jīng)獲得多項(xiàng)大獎(jiǎng)亭枷，包括2016年拉斯克獎(jiǎng)。他于2016年5月起擔(dān)任弗朗西斯·克里克研究所臨床研究主任搀崭，同時(shí)他也是牛津大學(xué)路德維希癌癥研究院（Ludwig Institute of Cancer Research）成員和標(biāo)靶研發(fā)院（Target Discovery Institute）主任叨粘。

格雷格·賽門扎（Gregg L Semenza）

1956年7月1日出生，美國醫(yī)學(xué)家瘤睹。研究方向?yàn)樯到y(tǒng)的氧氣代謝調(diào)控升敲。他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)HIF-1（缺氧誘導(dǎo)因子-1）所調(diào)控的基因能夠作用于線粒體呼吸。它能夠指導(dǎo)細(xì)胞對缺氧狀況的特殊反應(yīng)和心血管系統(tǒng)的變化默蚌。在一些癌癥疾病中冻晤，能觀察到HIF的過度表達(dá)。

賽門扎1974年進(jìn)入哈佛大學(xué)學(xué)習(xí)遺傳學(xué)绸吸，隨后在賓夕法尼亞大學(xué)獲得博士學(xué)位鼻弧。1986年赴約翰·霍普金斯大學(xué)做博士后研究，后成為該校教授锦茁。賽門扎2008年成為美國國家科學(xué)院院士攘轩。2010年獲蓋爾德納國際獎(jiǎng)，2016年獲拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)码俩。

以下為諾貝爾官方對他們貢獻(xiàn)獲獎(jiǎng)的解讀：

動(dòng)物需要利用氧氣把食物轉(zhuǎn)化為能量度帮。幾個(gè)世紀(jì)以來，人們已經(jīng)了解了氧的重要性稿存，但對于細(xì)胞如何適應(yīng)氧氣濃度變化仍然未知笨篷。

凱林、拉特克利夫以及和塞門扎三位教授發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞如何感知和適應(yīng)供氧變化瓣履。他們發(fā)現(xiàn)了調(diào)節(jié)基因活動(dòng)以應(yīng)對不同供氧水平的分子機(jī)制率翅。

今年諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)得主的重大發(fā)現(xiàn)揭示了生命中最重要適應(yīng)性過程之一的內(nèi)在機(jī)制，為我們理解供氧水平如何影響細(xì)胞代謝和生理功能奠定了基礎(chǔ)袖迎。他們的發(fā)現(xiàn)也為對抗貧血冕臭、癌癥和許多其他疾病的新策略鋪平了道路。

處于核心地位的氧

氧氣占地球大氣的五分之一燕锥。氧是動(dòng)物生命所必需的:所有動(dòng)物細(xì)胞中的線粒體都會(huì)利用氧氣辜贵，以便將食物轉(zhuǎn)化為有用的能量。1931年諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)得主奧托?瓦爾伯格(Otto Warburg)指出归形，這種轉(zhuǎn)化是酶促反應(yīng)過程托慨。

在進(jìn)化過程中，動(dòng)物形成了確保向組織和細(xì)胞進(jìn)行充足供氧的身體機(jī)制连霉。頸動(dòng)脈體與頸兩側(cè)的大血管相鄰榴芳，含有特殊細(xì)胞來感知血液中的氧含量嗡靡。1938年的諾貝爾生理學(xué)學(xué)獎(jiǎng)被授予比利時(shí)醫(yī)學(xué)家柯奈爾?海門斯（Corneille Heymans），以表彰其發(fā)現(xiàn)動(dòng)物通過頸動(dòng)脈體感知血氧水平并與大腦直接交流來控制呼吸頻率窟感。

缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）的發(fā)現(xiàn)

除了頸動(dòng)脈體調(diào)節(jié)呼吸的作用之外讨彼，動(dòng)物對于供氧還有其他基本的生理適應(yīng)機(jī)制。缺氧的一個(gè)關(guān)鍵生理反應(yīng)是促紅細(xì)胞生成素(EPO)水平的升高柿祈，從而刺激骨髓生成更多的紅細(xì)胞哈误。激素控制紅細(xì)胞生成的重要性在20世紀(jì)初就已為人所知，但這一過程本身是如何受氧氣水平控制仍是一個(gè)謎躏嚎。

塞門扎研究了EPO基因以及如何受不同氧氣水平的調(diào)控蜜自。通過對轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，塞門扎發(fā)現(xiàn)位于EPO基因旁的特定DNA片段傳導(dǎo)了細(xì)胞對缺氧的反應(yīng)卢佣。拉特克利夫也研究了EPO基因的在不同氧氣水平下的調(diào)節(jié)機(jī)制重荠。兩個(gè)研究小組都發(fā)現(xiàn)，幾乎所有組織中都存在氧氣感知機(jī)制虚茶，并不僅限于通常產(chǎn)生EPO的腎臟細(xì)胞中戈鲁。這些重要的發(fā)現(xiàn)表明，這種氧氣感知機(jī)制在不同種類細(xì)胞中是普遍存在的嘹叫。

塞門扎希望找出介導(dǎo)這種反應(yīng)的細(xì)胞成分婆殿。在培養(yǎng)的肝細(xì)胞中，他發(fā)現(xiàn)了一種與特定DNA片段結(jié)合的蛋白質(zhì)復(fù)合物罩扇，并會(huì)隨著氧濃度的改變發(fā)生相應(yīng)的改變婆芦。他稱這種復(fù)合物為缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)。1995年喂饥，塞門扎開始了對HIF進(jìn)行廣泛研究消约，并完成了對編碼HIF的基因進(jìn)行鑒定等一系列關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)。其發(fā)現(xiàn)HIF由兩種不同的蛋白質(zhì)組成员帮，為轉(zhuǎn)錄因子HIF-1α 和 ARNT【Ｂ剑現(xiàn)在，研究人員可以開始深入了解哪些額外的因素涉及其中集侯，以及整個(gè)機(jī)制是如何起作用的。

意想不到的VHL

當(dāng)氧含量很高時(shí),細(xì)胞中的HIF-1α很少帜消。然而當(dāng)氧含量很低,細(xì)胞中HIF-1α的含量增加,從而調(diào)節(jié)EPO基因以及其他含有HIF結(jié)合DNA片段的基因棠枉。一些研究小組均表明， HIF-1α在正常情況下會(huì)迅速降解泡挺，但在缺氧條件下會(huì)防止降解辈讶。在正常的氧含量條件下,蛋白酶體（proteasome）會(huì)降解HIF-1α, 以色列科學(xué)家阿龍·切哈諾沃（Aaron Ciechanover）、阿夫拉姆·赫什科（Avram Hershko）和美國科學(xué)家歐文·羅斯（Irwin Rose）也因發(fā)現(xiàn)這一機(jī)制而被授予2004年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)娄猫。在這種情況下贱除，一種稱之為泛素的多肽被添加到HIF-1α蛋白質(zhì)中生闲，因此泛素是蛋白酶體降解蛋白質(zhì)的標(biāo)記。泛素如何根據(jù)氧含量高低與HIF-1α相結(jié)合仍然是一個(gè)核心問題月幌。

答案來自一個(gè)意想不到的方向碍讯。大約在塞門扎和拉特克利夫研究EPO基因調(diào)節(jié)機(jī)制的同時(shí)，癌癥研究者凱林正在研究遺傳性腫瘤綜合征 (VHL病)扯躺。這種遺傳性疾病導(dǎo)致VHL基因出現(xiàn)突變的家族成員罹患某些癌癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加捉兴。凱林證明VHL基因編碼了一種可以預(yù)防癌癥的蛋白質(zhì)。凱林還證實(shí)录语，缺乏VHL基因功能的癌細(xì)胞通常表現(xiàn)出異常高水平的缺氧調(diào)節(jié)基因倍啥；但當(dāng)VHL基因被重新引入癌細(xì)胞時(shí)，其又恢復(fù)了正常水平澎埠。這是一條重要的線索虽缕，表明VHL基因在某種程度上參與了對缺氧反應(yīng)的控制。來自幾個(gè)研究小組的其他線索表明蒲稳，VHL是用泛素標(biāo)記蛋白質(zhì)的復(fù)合體一部分氮趋，從而將蛋白質(zhì)標(biāo)記為可被蛋白酶體降解。而拉特克利夫和他的研究小組發(fā)現(xiàn)了其中關(guān)鍵:證明在正常氧含量條件下弟塞，VHL可以與HIF-1α相互作用并是后者降解所必需的凭峡，從而作出HIF-1α和VHL之間存在聯(lián)系的結(jié)論。

“氧氣感知通路决记，其實(shí)說的就是我們?nèi)梭w的每個(gè)細(xì)胞摧冀，能夠感知它生活的環(huán)境中有多少氧氣。細(xì)胞感知氧氣濃度對各種正常的生理活動(dòng)系宫，比如胚胎發(fā)育索昂、鍛煉身體都有非常密切的關(guān)系。如果沒有這個(gè)氧氣感知通路扩借，細(xì)胞就不能對很多行為椒惨，包括外界和內(nèi)部的環(huán)境有明確的感知，從而做出調(diào)整潮罪，它對我們的生活非常的重要康谆。”

比如在一些癌細(xì)胞或者在胚胎發(fā)育過程中嫉到，這些細(xì)胞因?yàn)樯L比較迅速沃暗，會(huì)出現(xiàn)缺氧狀態(tài)，從而激活感知信號(hào)通路：

“通路就會(huì)做出調(diào)整措施何恶，包括讓細(xì)胞分泌一些因子來促使新血管的生成孽锥，獲得氧氣；另外也會(huì)促使細(xì)胞能夠堅(jiān)持活下來。如果沒有這個(gè)信號(hào)通路惜辑，一旦缺氧唬涧，細(xì)胞就有可能死亡，或者進(jìn)入一種完全不生長的不健康的狀態(tài)盛撑。不管是正常生理還是疾病碎节，這種信號(hào)通路對于細(xì)胞是非常重要的∧斐梗”

抗癌通路钓株？

當(dāng)氧氣水平很高時(shí)，細(xì)胞中幾乎不含HIF-1α陌僵。但是轴合，當(dāng)氧含量低時(shí)，HIF-1α的量增加碗短，因此它可以結(jié)合并調(diào)節(jié)EPO基因以及其他具有HIF結(jié)合DNA片段的基因受葛。幾個(gè)研究小組表明，通常迅速降解的HIF-1α在缺氧條件下可以防止降解偎谁。

在正常的氧氣水平下总滩，一種被稱為蛋白酶體的細(xì)胞機(jī)器降解了HIF-1α。在這種條件下巡雨，一種小肽泛素闰渔，被添加到HIF-1α蛋白。泛素用作在蛋白酶體中降解的蛋白質(zhì)的標(biāo)簽铐望。泛素如何以氧依賴性方式結(jié)合HIF-1α仍然是一個(gè)關(guān)鍵問題冈涧。

答案來自一個(gè)意想不到的方向。大約在Semenza和Ratcliffe探索EPO基因的調(diào)控的同時(shí)正蛙，癌癥研究員William Kaelin督弓，Jr.正在研究一種遺傳綜合征，即von Hippel-Lindau财寡椤（VHL灿匏怼）。這種遺傳疾病會(huì)導(dǎo)致遺傳性VHL突變的家庭罹患某些癌癥的風(fēng)險(xiǎn)急劇增加锻全。

Kaelin表明狂塘，VHL基因編碼一種可預(yù)防癌癥發(fā)作的蛋白質(zhì)。還顯示缺乏功能性VHL基因的癌細(xì)胞會(huì)異常高水平表達(dá)低氧調(diào)節(jié)基因鳄厌。但是當(dāng)VHL基因重新引入癌細(xì)胞后睹耐，恢復(fù)了正常水平。這是一個(gè)重要的線索部翘，表明VHL以某種方式參與了對缺氧反應(yīng)的控制。Ratcliffe和他的研究小組做出了一個(gè)關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：證明VHL可以與HIF-1α物理相互作用响委，并且是正常氧水平下降解所必需的新思。

在實(shí)際人類生活中氧氣的合理應(yīng)用和實(shí)用意義：

氧氣的作用在于全身細(xì)胞窖梁，人體的所有細(xì)胞都需要氧氣這個(gè)養(yǎng)分，細(xì)胞在長期營養(yǎng)不足（氧氣不足）的情況下夹囚，便會(huì)產(chǎn)生病癥纵刘。因此長期補(bǔ)充氧氣，概念類似補(bǔ)充維他命荸哟，可以讓我們的細(xì)胞養(yǎng)份（氧氣）充足假哎，幫助預(yù)防及提供保養(yǎng)的方法。

1鞍历、消除疲勞舵抹，提高智力和工作效率

氧氣對增強(qiáng)免疫系統(tǒng)起著決定性作用。癌癥因缺氧引起中風(fēng)劣砍、動(dòng)脈硬化惧蛹、肝病、子宮肌瘤等最大病因是供氧不足刑枝。（德國諾貝爾獎(jiǎng)獲得者奧特博士）

癌癥產(chǎn)生的原因?yàn)檠鯕獠蛔闼孪闵ぃ┘?xì)胞在缺氧細(xì)胞中繁殖。（德國諾貝爾獎(jiǎng)獲得者瓦魯特博士）

人體耗氧占全身20%装畅，且對缺氧特別敏感靠娱，供氧不足則體力不支，頭暈失眠掠兄、記憶力下降及食欲不振等疲勞綜合癥狀像云。

2、提高身體免疫力徽千，祛病防病

吸氧可增強(qiáng)人體細(xì)胞苫费，組織和器官的物質(zhì)代謝，增強(qiáng)各器官的功能双抽，提高機(jī)體免疫力百框。對腦供血不足、腦梗塞牍汹、冠心病铐维、哮喘、神經(jīng)衰弱慎菲、心臟病等常見疾病有很好的防治作用嫁蛇，據(jù)德國醫(yī)學(xué)專家研究，吸氧對防治腫瘤有絕對的醫(yī)療作用露该。

3睬棚、孕婦吸氧有益于胎兒的生長發(fā)育

胎兒需要的氧氣是通過胎盤從母親的血液中獲取，因此孕婦吸氧可以保證胎兒獲得足夠的氧氣，使胎兒更好地發(fā)育抑党，預(yù)防早產(chǎn)或癡呆的發(fā)生包警，大人小孩都受益。孕婦每天吸氧3次底靠，增加血氧濃度害晦，通過胎盤血帶給嬰兒，有益母親健康胎兒發(fā)育更好暑中、更聰明壹瘟。

4、對于中老年人退休一族的好處

抗病延衰益壽鳄逾。步入中老年稻轨，生理功能退化，各組織（尤以腦部和心佳铣摹）供血供氧不足澄者。中老年人每天吸氧3次，可積極預(yù)防三大潛藏危險(xiǎn)：中風(fēng)请琳、哮喘粱挡、高血壓，同時(shí)也可對常見病起到很好的防治作用俄精，提高生命的質(zhì)量询筏。

5、對于學(xué)生竖慧、腦力勞動(dòng)者的好處

消除疲勞嫌套、提高記憶。大腦耗氧占全身的20%-30%圾旨。吸氧對消除腦疲勞踱讨，煥發(fā)精神，提高記憶具有良好的效果砍的。如學(xué)生備考期間每天吸氧30分鐘痹筛，可緩解考前的緊張情緒，保護(hù)大腦廓鞠，成績明顯提高帚稠。

專家指出，中高考期間科學(xué)用腦床佳，首先要減輕心理負(fù)擔(dān)滋早，減少不必要的損耗；第二要?jiǎng)谝萁Y(jié)合砌们，注意休息杆麸，同時(shí)搁进，考生在時(shí)間緊迫的這一特殊時(shí)期，最行之有效的方法是吸氧角溃，調(diào)節(jié)機(jī)體供養(yǎng)能力拷获，即提高血液對氧的攜帶能力，提高腦細(xì)胞對氧的利用减细。

6、對于公務(wù)員及上班族的好處

公司開會(huì)的壓力赢笨、工作業(yè)績的壓力未蝌、須上臺(tái)報(bào)告的壓力、苦思不得其法的困境茧妒、要寫報(bào)告然而想睡覺萧吠，有和主管及部署溝通壓力，面對新任務(wù)的壓力桐筏、新工作面試壓力纸型、防止過勞現(xiàn)象、需要想新點(diǎn)子的壓力梅忌、可提升研究動(dòng)力可使因長時(shí)間工作來調(diào)試心情狰腌、可提升專注力減少失誤的發(fā)生、可當(dāng)作舒解壓力只用牧氮、可做天災(zāi)和火災(zāi)逃難之用琼腔、可和客戶談判或談業(yè)務(wù)之用、可做任何事情隨時(shí)準(zhǔn)備之用踱葛。

7丹莲、對于突發(fā)性疾病颜矿，搶救等緊急情況下

在急救方面堡僻，因?yàn)殡S身氧提供攜帶便利的特性，發(fā)生任何緊急狀況時(shí)谢床，隨時(shí)隨地都可第一時(shí)間提供救助性含，可為事后的處理動(dòng)作爭取更多的時(shí)間洲赵，可將傷害減至最低。

總體而言胶滋，氧氣的作用在于全身細(xì)胞板鬓，人體的所有細(xì)胞都需要氧氣這個(gè)養(yǎng)分，細(xì)胞在長期營養(yǎng)不足（氧氣不足）的情況 下究恤，便會(huì)產(chǎn)生病癥俭令，顯現(xiàn)于哪個(gè)部位的癥狀便是最弱或最嚴(yán)重的部位。因此長期補(bǔ)充氧氣部宿，概念類似補(bǔ)充維他命抄腔，可以讓我們的細(xì)胞養(yǎng)分（氧氣）充足瓢湃，幫助預(yù)防及保養(yǎng)。

8赫蛇、女性吸氧有助于美容绵患、養(yǎng)顏、恢復(fù)青春活力

現(xiàn)代城市污染嚴(yán)重悟耘，女性容顏落蝙，健康不同程度受到威脅。吸氧有助于增強(qiáng)人體細(xì)胞的有氧代謝暂幼。加強(qiáng)皮膚營養(yǎng)筏勒，使松弛的皮膚增強(qiáng)彈性，減少皺紋旺嬉。使皮膚的新陳代謝功能增強(qiáng)管行，可減少黑色素沉著，使瘀斑減退邪媳，美化肌膚捐顷。每晚吸氧20分鐘，加快毒素外排雨效，而且可以保健迅涮，改善睡眠。

吸氧還有助于改善毛囊營養(yǎng)设易，促進(jìn)毛發(fā)生長逗柴，預(yù)防脫發(fā)，國外有人舉辦專門的“青春診所”顿肺，可使人容光煥發(fā)戏溺，青春常駐。

9屠尊、對于運(yùn)動(dòng)健身場所的好處

劇烈的運(yùn)動(dòng)和比賽后旷祸，進(jìn)行吸氧對疲勞的消除作用明顯。運(yùn)動(dòng)員在長跑讼昆、超長距離比賽后吸氧具有特殊效果托享。吸氧可以迅速改善機(jī)體缺氧狀況，消除疲勞浸赫、恢復(fù)體力闰围，提高工作效率。氧保健是一種高級(jí)強(qiáng)身方法既峡，并能提高和改善男子性功能保持旺盛精力羡榴，改善生活質(zhì)量，益處多多运敢。

10校仑、吸氧具有排毒作用

吸氧能加快新陳代謝忠售，是體內(nèi)毒素快速排出。有吸煙習(xí)慣的女性迄沫，因吸煙造成的血液換氧能力降低稻扬，久而久之，皮膚便會(huì)失去彈性和光澤羊瘩。因此泰佳，為了健康美麗，最好能戒煙尘吗，加上平時(shí)多吸氧保養(yǎng)乐纸，增加血液換氧能力，促進(jìn)新陳代謝摇予，使皮膚恢復(fù)光澤，并充滿青春活力吗跋。

11侧戴、吸氧讓您睡出好肌膚精神煥發(fā)

國際影星章子怡曾透露她的美容秘訣就是睡好覺，每天充足的睡眠加上良好的睡眠品質(zhì)就是最佳的皮膚保養(yǎng)方法跌宛。然而現(xiàn)代女性因生活工作壓力大酗宋，造成睡眠不足，習(xí)慣性失眠和睡眠品質(zhì)差疆拘，往往使人疲倦蜕猫、臉色暗沉、黑眼圈老化問題哎迄，如果能在睡覺前吸氧回右，可有效改善睡眠品質(zhì)，睡的好自然有好膚質(zhì)漱挚。

12翔烁、對于各行各業(yè)，綜合族的需求

各種綜合類型的設(shè)計(jì)師旨涝、公車司機(jī)蹬屹、計(jì)程車、大貨車白华、連續(xù)上臺(tái)主持活動(dòng)慨默、上臺(tái)表演節(jié)目壓力、長途客運(yùn)司機(jī)弧腥、自己體力不濟(jì)厦取、有自殺傾向、愛鉆牛角尖鸟赫、胡思亂想蒜胖、經(jīng)常在地下室工作的人員消别、酒吧賓館、交警（一氧化碳污染台谢、汽車尾氣）等寻狂。

總體而言，氧氣的作用在于全身細(xì)胞朋沮，人體的所有細(xì)胞都需要氧氣這個(gè)養(yǎng)分蛇券，細(xì)胞在長期營養(yǎng)不足（氧氣不足）的情況 下，便會(huì)產(chǎn)生病癥樊拓，顯現(xiàn)于哪個(gè)部位的癥狀便是最弱或最嚴(yán)重的部位纠亚。因此長期補(bǔ)充氧氣，概念類似補(bǔ)充維他命筋夏，可以讓我們的細(xì)胞養(yǎng)分（氧氣）充足蒂胞，幫助預(yù)防及保養(yǎng)。