帕金森病的不確定性是多方面的惶室，既因?yàn)槿藗冞€并不完全了解其病理機(jī)制汁讼，也源于其風(fēng)險(xiǎn)因素的模糊。甚至在這一名稱之下是不是多個(gè)疾病的綜合行嗤，也正在被廣泛爭(zhēng)論已日。

帕金森病（Parkinson’s disease栅屏，PD）是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病飘千，其最初的癥狀往往是從單側(cè)手部開(kāi)始顫抖，慢慢發(fā)展到下肢以及其它部位栈雳，患者會(huì)行動(dòng)遲緩护奈、肌肉僵硬并難以保持平衡，并常常伴隨認(rèn)知能力的損害與心理問(wèn)題哥纫。

在神經(jīng)退行性疾病中霉旗，該病的流行程度僅次于阿爾茲海默病（AD）蛀骇，已成為一個(gè)全球性的健康問(wèn)題厌秒。中國(guó)的帕金森病患者超過(guò)300萬(wàn)人，位居世界第一松靡。

為了討論帕金森病治療的現(xiàn)狀與未來(lái)简僧，2024年1月18日，《柳葉刀》雜志發(fā)布帕金森病專題雕欺，包含《帕金森病的流行病學(xué)分析》（以下簡(jiǎn)稱“流行病學(xué)”）岛马，《帕金森病的發(fā)病機(jī)制》（以下簡(jiǎn)稱“發(fā)病機(jī)制”）棉姐，以及《帕金森病的藥物、手術(shù)及物理治療》（以下簡(jiǎn)稱“治療”）三篇綜述文章啦逆。

“距離詹姆斯·帕金森（James Parkinson）于1817年發(fā)表《論震顫麻痹癥》（An Essay on the Shaking Palsy）已有兩個(gè)多世紀(jì)伞矩，而關(guān)于現(xiàn)今以他的名字命名的這種進(jìn)行性（隨時(shí)間發(fā)展的）神經(jīng)系統(tǒng)疾病仍存在許多不確定性∠闹荆”《柳葉刀》編輯部在該系列的卷首語(yǔ)中寫道乃坤，“這是《柳葉刀》首次發(fā)布關(guān)于帕金森病的專題」得铮”

帕金森病的不確定性是多方面的湿诊，既因?yàn)槿藗冞€并不完全了解其病理機(jī)制，也源于其風(fēng)險(xiǎn)因素的模糊瘦材。甚至在這一名稱之下是不是多個(gè)疾病的綜合厅须，也正在被廣泛爭(zhēng)論。

人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)帕金森病與腦部黑質(zhì)病變以及α-突觸核蛋白異常積聚有關(guān)食棕，但是其具體過(guò)程尚不清楚朗和。在風(fēng)險(xiǎn)因素方面，專家一致認(rèn)為帕金森病是與年齡相關(guān)的疾病簿晓，中老年人群有更高的患病風(fēng)險(xiǎn)眶拉。但其它外部風(fēng)險(xiǎn)因素如飲食、化學(xué)物質(zhì)以及行為因素的影響還不明確憔儿。

這些不確定性為帕金森病的疾病分類以及防治帶來(lái)困難忆植。“研究需要致力于能夠改變疾病進(jìn)程的治療方法皿曲，但盡管研究資金不斷增加唱逢，重大突破仍然寥寥無(wú)幾吴侦。走向基于生物學(xué)的帕金森病分類標(biāo)準(zhǔn)的舉措也正在引起爭(zhēng)議屋休。”《柳葉刀》提到备韧。

《柳葉刀》還指出劫樟，全球大多數(shù)衛(wèi)生系統(tǒng)都沒(méi)有為處理帕金森病患者的不斷增長(zhǎng)的數(shù)量做好準(zhǔn)備。2017年的數(shù)據(jù)顯示织堂，左旋多巴和卡比多巴——帕金森病治療的支柱——在110個(gè)國(guó)家中的初級(jí)保健機(jī)構(gòu)中只有37個(gè)國(guó)家有供應(yīng)（在非洲只有三個(gè)國(guó)家叠艳，東南亞沒(méi)有）。醫(yī)護(hù)人員常常缺乏對(duì)該病的知識(shí)易阳，無(wú)法有效支持患者附较。此外，社會(huì)對(duì)帕金森患者的污名化廣泛存在潦俺，可能會(huì)增加患者抑郁拒课、合并癥與死亡率的增加徐勃。

從多巴胺替代療法到疾病修正療法

該系列的三篇論文都認(rèn)為，神經(jīng)遺傳學(xué)的發(fā)展推動(dòng)了人們對(duì)帕金森病的理解早像，為未來(lái)的治療提供了方向僻肖，也是目前研究的重點(diǎn)。

帕金森病的主要病理變化發(fā)生在中腦黑質(zhì)腹側(cè)的致密部卢鹦。該區(qū)含有大量多巴胺神經(jīng)元臀脏，并傳訊給大腦基底核。本疾病的患者致密部神經(jīng)元大量死亡冀自，有的甚至喪失高達(dá)70%的神經(jīng)元揉稚，導(dǎo)致多巴胺的缺乏以及動(dòng)作、邊緣系統(tǒng)等神經(jīng)回路的故障熬粗。

多巴胺替代療法就是針對(duì)這一癥狀使用相關(guān)藥物補(bǔ)充患者的多巴胺窃植，從而改善神經(jīng)功能。1960年代人們發(fā)現(xiàn)多巴胺的前體化合物左旋多巴（levodopa）對(duì)帕金森病具有治療效果荐糜。這種化合物能夠穿越血腦屏障進(jìn)入神經(jīng)中樞巷怜，并在生物酶的作用下轉(zhuǎn)化成多巴胺。

直到今天暴氏，左旋多巴依然是治療帕金森病的主力藥物延塑。多巴胺和左旋多巴的發(fā)現(xiàn)者、瑞典化學(xué)家Arvid Carlsson答渔，以及發(fā)明左旋多巴催化生產(chǎn)方法的美國(guó)化學(xué)家William Knowle关带，分別獲得2000年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)和2001年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

使用多巴胺替代療法治療帕金森病雖然有顯著的臨床效果沼撕，但畢竟是一種“治標(biāo)不治本”的療法宋雏。藥物半衰期短、容易使患者產(chǎn)生行為波動(dòng)务豺，且有胃腸道等方面的副作用磨总。隨著神經(jīng)科學(xué)以及遺傳學(xué)的進(jìn)步，科學(xué)家們開(kāi)始探究更加深層的發(fā)病機(jī)制笼沥，以便能夠進(jìn)行干預(yù)蚪燕。這種思路下的治療被稱為“疾病修正療法”（Disease modifying therapy）。

目前主要認(rèn)為大腦黑質(zhì)的病變與α-突觸核蛋白有關(guān)奔浅。在帕金森患者腦中馆纳，這種原本是可溶性的蛋白質(zhì)異常積聚，形成纖維蛋白沉淀并最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡汹桦÷呈唬科學(xué)家們正在研究是什么導(dǎo)致患者腦中出現(xiàn)這種變化，以及α-突觸核蛋白異常積聚的病理又是如何在腦中傳播的舞骆。

研究者們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)钥弯，這種變化是由多個(gè)機(jī)制共同作用的結(jié)果壹罚。《致病機(jī)制》一文指出：“這種病理（α-突觸核蛋白積聚）伴隨著免疫激活寿羞、神經(jīng)炎癥猖凛、線粒體功能障礙以及溶酶體和內(nèi)體功能的改變。多線索的證據(jù)支持了帕金森病中這些不同的病理過(guò)程绪穆，以及它們之間的重疊和匯聚辨泳。”

這些病理過(guò)程與基因密切相關(guān)玖院。通過(guò)檢查相關(guān)的基因位點(diǎn)菠红，研究者們能夠從遺傳學(xué)層面上分析帕金森病與哪些機(jī)制有關(guān)。比如难菌，具有PRKN基因突變和主要線粒體功能障礙的患者表現(xiàn)出一種受限的細(xì)胞喪失模式试溯，主要局限在黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)中，沒(méi)有典型散發(fā)性帕金森病中所見(jiàn)的廣泛病理和非運(yùn)動(dòng)特征郊酒。相反遇绞，具有SNCA或GBA突變，且α-突觸核蛋白病理明顯的患者在早期表現(xiàn)出非運(yùn)動(dòng)特征燎窘，包括自主神經(jīng)功能障礙和癡呆摹闽，可能反映了全身和大腦中的廣泛病理。

從基因?qū)用胬斫馀两鹕∵€帶來(lái)重新定義該疾病的可能褐健，并為該病的基因篩查提供基礎(chǔ)付鹿。《流行病學(xué)》一文提到蚜迅，國(guó)際帕金森病與運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)（International Parkinson and Movement Disorder Society舵匾，IPMDS）已經(jīng)在帕金森病的定義中提出一個(gè)單獨(dú)的臨床遺傳學(xué)類別，以便對(duì)帶有相關(guān)突變基因的個(gè)體進(jìn)行診斷谁不。

這些風(fēng)險(xiǎn)基因不一定與α-突觸核蛋白的病理直接相關(guān)坐梯。目前已經(jīng)確定七個(gè)基因作為單基因病因，其中四個(gè)導(dǎo)致晚發(fā)性拍谐、常染色體顯性遺傳疾仓虻蕖（即LRRK2馏段、CHCHD2轩拨、VPS35和SNCA），三個(gè)導(dǎo)致早發(fā)性院喜、常染色體隱性遺傳疾餐鋈亍（即PARKIN、DJ1和PINK1）喷舀。第八個(gè)基因GBA的變異是帕金森病的最常見(jiàn)遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素砍濒。

通過(guò)研究與基因相關(guān)的更加細(xì)化的病理過(guò)程淋肾，在未來(lái)人們就有可能開(kāi)發(fā)出針對(duì)專門靶點(diǎn)的藥物，來(lái)干預(yù)帕金森病的病程爸邢，做到減緩甚至扭轉(zhuǎn)樊卓。“盡管帕金森病的病因復(fù)雜杠河，爭(zhēng)議依然存在碌尔，但我們應(yīng)該從多巴胺替代時(shí)代進(jìn)入疾病修正時(shí)代∪校”《發(fā)病機(jī)制》一文最后提到唾戚。

非運(yùn)動(dòng)癥狀的挑戰(zhàn)

除了研究疾病機(jī)制以開(kāi)發(fā)更有效的藥物之外，疾病的預(yù)防和康復(fù)也至關(guān)重要待诅。目前世界上對(duì)于疾病的防治主要采取“三級(jí)預(yù)防”策略叹坦。其中，三級(jí)預(yù)防（teriary prevention）是在臨床上減少疾病對(duì)患者的影響卑雁；二級(jí)預(yù)防（secondary prevention）是指在出現(xiàn)明確癥狀之前募书，通過(guò)檢查手段發(fā)現(xiàn)患者的早期疾病，以盡早治療测蹲；一級(jí)預(yù)防（primary prevention）則是指通過(guò)政策等方式锐膜，對(duì)患病高風(fēng)險(xiǎn)人群采取疫苗接種等措施，防患于未然弛房，是醫(yī)療系統(tǒng)的終極目標(biāo)道盏。

盡管帕金森病最明顯的癥狀是運(yùn)動(dòng)障礙，但其非運(yùn)動(dòng)癥狀（non-motor syndrome）也給患者的生活帶來(lái)了巨大困難文捶，成為該病三級(jí)預(yù)防中的重要問(wèn)題荷逞。

“帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀有廣泛成功的醫(yī)學(xué)和手術(shù)治療選擇，但對(duì)于其非運(yùn)動(dòng)癥狀仍存在巨大的臨床需求粹排，需要有針對(duì)性和特定的治療方法种远。”《治療》一文指出顽耳，焦慮坠敷、認(rèn)知障礙和低血壓等癥狀往往在帕金森病患者身上同時(shí)出現(xiàn)，而抑郁射富、直立性低血壓膝迎、睡眠障礙和腸胃問(wèn)題可能會(huì)在患者身上有異于常人的表現(xiàn)。如何保證藥物效果和低副作用是一大挑戰(zhàn)胰耗。

目前限次，非藥物干預(yù)，如用于改善步態(tài)障礙的機(jī)器人技術(shù)和用于管理各種非運(yùn)動(dòng)癥狀的音樂(lè)和行為干預(yù)顯示出一定前景。然而作者指出卖漫，該病的整體治療仍需要更多針對(duì)非運(yùn)動(dòng)癥狀的研究费尽，并需要進(jìn)行長(zhǎng)期管理。

而在帕金森病的二級(jí)預(yù)防階段羊始，如何進(jìn)行有效的診斷和篩查是關(guān)鍵旱幼。診斷的依據(jù)通常是癥狀、生物標(biāo)志物以及基因突委。

由于癥狀復(fù)雜速警，尤其是因?yàn)閷?duì)非運(yùn)動(dòng)癥狀了解不足，帕金森病患者經(jīng)常會(huì)被誤診漏診鸯两。其中闷旧，誤診（假陽(yáng)性），可能是由于將其他神經(jīng)退行性病理钧唐、繼發(fā)性帕金森病和非進(jìn)行性帕金森樣癥狀忙灼，如肌張性和本質(zhì)性震顫，錯(cuò)誤地分類為帕金森病钝侠。而在漏診（假陰性）中该园，如果患有帕金森病的人將他們的癥狀視為所謂的正常衰老的一部分，就可能不去就醫(yī)帅韧。同時(shí)里初，骨關(guān)節(jié)炎、衰弱和抑郁等并發(fā)癥可能會(huì)掩蓋帕金森病的診斷忽舟。

目前針對(duì)帕金森病的生物標(biāo)志物檢測(cè)双妨，主要是針對(duì)其運(yùn)動(dòng)癥狀及其大腦表現(xiàn)——黑質(zhì)致密部神經(jīng)退行與α-突觸核蛋白沉積——所制定的。這種病理檢測(cè)只有在病人死后才能確診叮阅，且無(wú)法診斷不具備運(yùn)動(dòng)癥狀的非典型患者刁品。最近的一項(xiàng)α-突觸核蛋白種子擴(kuò)增實(shí)驗(yàn)似乎表明，可以通過(guò)穿刺活檢所取得的腦脊液中的α-突觸核蛋白來(lái)準(zhǔn)確區(qū)分帕金森病患者和健康人浩姥。

“由于這些發(fā)現(xiàn)挑随，目前正在制定基于生物學(xué)的帕金森病新的生物標(biāo)志物定義，以診斷臨床前的帕金森病勒叠《蛋ぃ”《流行病學(xué)》一文提到，“然而眯分，生物標(biāo)志物檢測(cè)對(duì)于區(qū)分帕金森病和非典型的帕金森病綜合征的診斷價(jià)值仍需要進(jìn)一步研究拌汇∩Ｏ眩”

“將帕金森病的科學(xué)團(tuán)結(jié)起來(lái)”

要對(duì)帕金森病進(jìn)行一級(jí)預(yù)防蚜印，就需要明確什么樣的風(fēng)險(xiǎn)因素會(huì)提升患病的可能，從而進(jìn)行控制岳遥《猓《流行病學(xué)》一文指出傅联，根據(jù)現(xiàn)有研究，除了年齡（年齡越大越易患簿尾臁）和性別（男女病患比例為4:1）與帕金森病關(guān)系比較密切之外蒸走，社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位（低社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位的人似乎有更高患病風(fēng)險(xiǎn)）、地區(qū)（中低收入地區(qū)人群似乎有更高患病風(fēng)險(xiǎn)）貌嫡、化學(xué)品與食物（百草枯等農(nóng)藥可能提升風(fēng)險(xiǎn)比驻；吸煙、喝咖啡和尿酸高的人反而不易患驳撼）等因素似乎都對(duì)患病風(fēng)險(xiǎn)有所影響别惦，但是確切的關(guān)系尚不明確。

由于高質(zhì)量數(shù)據(jù)的缺乏夫椭，目前還沒(méi)找到帕金森病的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素掸掸。因此除了提倡運(yùn)動(dòng)和基因篩查以外，目前還沒(méi)有特別有效的一級(jí)預(yù)防策略蹭秋。

《流行病學(xué)》一文作者認(rèn)為扰付，相關(guān)原因之一是帕金森病的研究還處于各自為政的階段：“即便在高收入國(guó)家，基礎(chǔ)仁讨、臨床和流行病學(xué)研究人員之間仍存在太多的隔閡羽莺，他們常常視彼此為爭(zhēng)奪有限資金的競(jìng)爭(zhēng)者。我們歡迎一些倡議洞豁，比如‘將帕金森病的科學(xué)團(tuán)結(jié)起來(lái)’盐固，該倡議旨在促進(jìn)協(xié)作，鼓勵(lì)數(shù)據(jù)共享丈挟∪虻玻”